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Selecting and Isolating Colonies of Human Induced Pluripotent Stem Cells Reprogrammed from Adult Fibroblasts

Herein we present a protocol of reprogramming human adult fibroblasts into human induced pluripotent stem cells (hiPSC) using retroviral vectors encoding ...

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; (HDIs) &#x306F;&#x4E3B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Cdk/&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; p21WAF1 &#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x8EE2;&#x5199;&#x518D;&#x73FE;&#x8C61;&#x3053;&#x306E; HDI &#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; HDIs &#x3082;&#x7D14;&#x7C8B;&#x306B;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066; p21WAF1 &#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061; mRNA &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;HDI &#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x611F;&#x8B1D;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5148;&#x5165;&#x89B3;&#x306B;&#x6311;&#x6226;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; HepG2 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E; p21WAF1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; &#xFF08;&#x652F;&#x52A9;&#xFF09; &#x8BA4;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x5728;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3001; &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E00;&#x7EA7;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x70C8;&#x6027; cdk &#x6D3B;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242; p21WAF1 &#x611F;&#x5E94;&#x662F;&#x6B64;&#x4EBA;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7279;&#x70B9;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55; re-programming &#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x652F;&#x52A9;&#x4E5F;&#x80FD;&#x591F;&#x8BF1;&#x5BFC; p21WAF1 &#x901A;&#x8FC7;&#x7EAF;&#x7CB9;&#x662F;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5373;&#x589E;&#x52A0; mRNA &#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7A81;&#x51FA;&#x6211;&#x4EEC;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8D5E;&#x8D4F;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x53D1;&#x5C55;&#x6307;&#x6570;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x6311;&#x6218;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x7684;&#x6297; neoplastics &#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x6210;&#x89C1;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5728; HepG2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4E00;&#x7EA7; p21WAF1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Histone deacetylase inhibitors (HDIs) are thought to act primarily at the level of transcription inducing cell cycle arrest, differentiation and/or apoptosis in many cancer cell types. Induction of the potent cdk/cyclin inhibitor p21WAF1 is a key feature of this HDI mediated transcriptional re-programming phenomenon. However, in the current study we report that HDIs are also capable of inducing p21WAF1 through purely post-transcriptional events, namely increased mRNA stability. These studies highlight our growing appreciation for the complexities of HDI mediated effects and challenge our preconceptions regarding the action of these promising anti-neoplastics.

Histone deacetylase inhibitors regulate p21WAF1 gene expression at the post-transcriptional level in HepG2 cells.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase (IDH) sont cens&eacute;s agir principalement au niveau de la transcription, provoquant l&#39;arr&ecirc;t du cycle cellulaire, diff&eacute;renciation et/ou l&#39;apoptose dans plusieurs types de cellules canc&eacute;reuses. Induction de la p21WAF1 inhibiteur puissant cdk/cycline est un &eacute;l&eacute;ment cl&eacute; de cette initiative m&eacute;di&eacute;e par ph&eacute;nom&egrave;ne de reprogrammer transcriptionnelle. Cependant, dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, que nous rapportons qu&#39;IDH est aussi capables d&#39;induire p21WAF1 &agrave; travers des &eacute;v&eacute;nements purement post-transcriptionnelle, nomm&eacute;ment augmente stabilit&eacute; de l&#39;ARNm. Ces &eacute;tudes soulignent notre prise de conscience de la complexit&eacute; du HDI m&eacute;di&eacute;e par des effets et d&eacute;fiez nos id&eacute;es pr&eacute;con&ccedil;ues au sujet de l&#39;action de ces prometteuses anti-neoplastics.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase r&eacute;gulent l&#39;expression g&eacute;nique p21WAF1 au niveau post-transcriptionnel dans les cellules HepG2.

Histondeacetylaseinhibitoren regulieren p21WAF1 Genexpression auf post-transkriptioneller Ebene in HepG2-Zellen.

Inibitori di deacetylase dell&#39;istone (Clive) pensa che agiscono principalmente a livello della trascrizione che induce arresto del ciclo cellulare, differenziazione e/o apoptosi in molti tipi di cellule di cancro. Induzione del p21WAF1 inibitore potente cdk/ciclina &egrave; che una caratteristica fondamentale di questo HDI mediata transcriptional fenomeno re-programming. Tuttavia, in questo studio che riportiamo che Clive sono anche in grado di indurre p21WAF1 attraverso eventi puramente espresione, vale a dire maggiore stabilit&agrave; mRNA. Questi studi evidenziano il crescente apprezzamento per le complessit&agrave; di HDI mediata effetti e sfidano i nostri preconcetti per quanto riguarda l&#39;azione di questi promettenti anti-neoplastics.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase regolano l&#39;espressione genica p21WAF1 a livello posttrascrizionale in cellule HepG2.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C; (HDIs) &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; cdk/&#xF06C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; p21waf1&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xC774; HDI&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD604;&#xC0C1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; HDIs &#xC21C;&#xC804;&#xD788; post-transcriptional &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; p21waf1&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC989; mRNA &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; HDI&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xC0AC;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xB9DD; &#xC548;&#xD2F0; neoplastics &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xD3B8;&#xACAC;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC804;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; HepG2 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; post-transcriptional &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; p21WAF1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;.

Inhibidores de histona deacetilasa (IDH) se cree que act&uacute;an principalmente a nivel de transcripci&oacute;n induciendo la detenci&oacute;n del ciclo celular, diferenciaci&oacute;n y apoptosis en muchos tipos de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer. Inducci&oacute;n de la cdk/ciclina potente inhibidor p21WAF1 es una caracter&iacute;stica clave de este IDH mediada por fen&oacute;meno reprogramar transcripcional. Sin embargo, en el presente estudio que se reporta que el IDH tambi&eacute;n es capaces de inducir p21WAF1 a trav&eacute;s de eventos puramente postranscripcional, es decir aumento estabilidad del mRNA. Estos estudios destacan nuestro reconocimiento creciente para efectos de la mediaci&oacute;n de las complejidades del IDH y desaf&iacute;an nuestras ideas preconcebidas sobre la acci&oacute;n de estos prometedores anti-neoplastics.

Inhibidores de histona deacetilasa regulan la expresi&oacute;n del gen de p21WAF1 nivel post-transcripcional en c&eacute;lulas HepG2.

&#x5730;&#x662F;&#x5C55;&#x54C1;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6297;&#x70C8;&#x6027;&#x5316;&#x5242;&#x4EE3;&#x7406;&#x3002;&#x5730;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x5316;&#x9176; &#xFF08;HDACs&#xFF09; &#x548C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E0E;&#x540E;&#x7EED;&#x7248;&#x672C;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x8D70;&#x94A2;&#x4E1D;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5730;&#x4E5F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x533A;&#x57DF;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x90E8;&#x5206; unmethylated &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5730;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x67D0;&#x4E9B; AML &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A; unmethylated &#x7684; p21WAF1 &#x4F46; p21WAF1 &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x51FA;&#x73B0;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x4E5F;&#x6CA1;&#x6709;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7814;&#x7A76;&#x548C;&#x5BF9; p21WAF1 &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x5730;&#x5F71;&#x54CD;&#x672A;&#x6709;&#x62A5;&#x6848;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; p21WAF1 mRNA &#x662F; 24 AML &#x60A3;&#x8005;&#x6837;&#x672C;&#x7684; 6 &#x548C; 4 5 AML &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x4E2D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684; p21WAF1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5730;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x516C;&#x65A4; 1 p21WAF1 &#x548C;&#x516C;&#x65A4;-1a &#x91CA;&#x653E;&#x7684; HDAC1 &#x548C;&#x7EC4;&#x589E;&#x52A0;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x7684;&#x86CB;&#x767D; H3 unmethylated &#x7684; p21WAF1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x3002;P21WAF1 &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x548C;&#x611F;&#x5E94;&#x5730;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E86;&#x901A;&#x8FC7; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x66F2;&#x53E4; A &#x548C;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x5730;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7EBE;&#x7F13; p21WAF1 &#x9547;&#x538B;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x800C;&#x65E0;&#x9700;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x7532;&#x57FA;&#x6D89;&#x53CA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684; HDAC1&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x8054;&#x5408;&#x5730;&#x4E0E; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x53EF;&#x4EE5;&#x589E;&#x5F3A;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x548C; unmethylated &#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x8FD9;&#x6700;&#x540E;&#x4E00;&#x9879;&#x53D1;&#x73B0;&#x662F;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4EE3;&#x7406;&#x5728;&#x53CD;&#x6D17;&#x94B1;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6B63;&#x5982;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; p21WAF1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x662F; unmethylated &#x4F53;&#x5185;&#x3002;

5-&#x6C2E;&#x6742;-2&#39;-&#x8131;&#x6C27;&#x80DE;&#x82F7; &#xFF08;&#x5730;&#xFF09; &#x53EF;&#x4EE5;&#x65E0;&#x9700; p21WAF1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x7532;&#x57FA;&#x7EBE;&#x7F13; p21WAF1 &#x9547;&#x538B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6025;&#x6027;&#x9AD3;&#x7CFB;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x6D89;&#x53CA;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176; 1 (HDAC1)&#x3002;

Decitabine is a potent demethylating agent that exhibits clinical activity against myeloid malignancies. Numerous genes silenced by hypermethylation are reactivated by decitabine through a mechanism involving promoter demethylation with subsequent release of histone deacetylases (HDACs) and accumulation of acetylated histones. Recent studies indicating that decitabine also induces regional chromatin remodeling of some unmethylated genes suggest additional mechanisms of action. Decitabine reactivates unmethylated p21WAF1 in some AML cell lines but the possible occurrence of p21WAF1 methylation in AML in vivo has not been studied in detail and decitabine effects on p21WAF1 chromatin remodeling have not been reported. We found that p21WAF1 mRNA was undetectable in 6 of 24 AML patient samples and 4 of 5 AML cell lines but there was no evidence of p21WAF1 promoter methylation. However, decitabine induced p21WAF1 in AML cell lines KG-1 and KG-1a in association with release of HDAC1 and increased acetylated histone H3 at the unmethylated p21WAF1 promoter. Decitabine effects on p21WAF1 histone acetylation and induction were enhanced by the HDAC inhibitor trichostatin A and were independent of wild type p53. Our findings indicate that decitabine can relieve p21WAF1 repression in AML by a mechanism that involves release of HDAC1 without requiring promoter demethylation. Furthermore, our study provides evidence that combined decitabine and HDAC inhibitor treatment can enhance chromatin remodeling and reactivation of an unmethylated tumor suppressor gene. This latter finding is of relevance to the clinical use of these agents in AML as we found the p21WAF1 promoter to be unmethylated in vivo.

5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) can relieve p21WAF1 repression in human acute myeloid leukemia by a mechanism involving release of histone deacetylase 1 (HDAC1) without requiring p21WAF1 promoter demethylation.

La decitabina es un potente agente desmetilantes que exhibe actividad cl&iacute;nica contra malignidades mieloides. Numerosos genes silenciados por hipermetilaci&oacute;n reactivan por decitabina a trav&eacute;s de un mecanismo que implica la desmetilaci&oacute;n del promotor con la posterior liberaci&oacute;n de Histona Desacetilasas (HDAC) y acumulaci&oacute;n de histonas acetiladas. Recientes estudios que indican que la decitabina induce tambi&eacute;n cromatina regional remodelaci&oacute;n de algunos genes unmethylated sugieren mecanismos adicionales de acci&oacute;n. La decitabina reactiva p21WAF1 unmethylated en algunas l&iacute;neas de c&eacute;lulas de la AML pero la posible ocurrencia de p21WAF1 metilaci&oacute;n en AML en vivo no se ha estudiado en detalle y no se han reportado efectos decitabina en remodelaci&oacute;n de cromatina p21WAF1. Se encontr&oacute; que el mRNA p21WAF1 era imperceptible en 6 de 24 muestras de pacientes de AML y 4 de 5 l&iacute;neas de c&eacute;lulas de la AML pero no hab&iacute;a evidencia de la metilaci&oacute;n del promotor de p21WAF1. Sin embargo, la decitabina hab&iacute;a inducida p21WAF1 en l&iacute;neas celulares AML KG-1 y KG-1a en asociaci&oacute;n con el lanzamiento de HDAC1 y mayor acetilado histona H3 en el promotor de p21WAF1 unmethylated. Decitabina efectos en la acetilaci&oacute;n de histonas p21WAF1 e inducci&oacute;n fueron realzadas por el inhibidor HDAC tricostatina A y eran independientes de p53 de tipo salvaje. Nuestros resultados indican que la decitabina puede aliviar p21WAF1 represi&oacute;n en AML por un mecanismo que implica la liberaci&oacute;n de HDAC1 sin necesidad de desmetilaci&oacute;n del promotor. Adem&aacute;s, nuestro estudio proporciona evidencia que combinaba la decitabina y el tratamiento del inhibidor HDAC puede mejorar la remodelaci&oacute;n de la cromatina y la reactivaci&oacute;n de un gen supresor de tumor unmethylated. Este &uacute;ltimo hallazgo reviste importancia para el uso cl&iacute;nico de estos agentes en AML como vimos el promotor p21WAF1 ser unmethylated in vivo.

5-Aza-2&#39;-desoxicitidina (Decitabina) puede aliviar p21WAF1 represi&oacute;n en leucemia mieloide aguda humana por una versi&oacute;n con mecanismo de histona deacetilasa 1 (HDAC1) sin necesidad de desmetilaci&oacute;n del promotor p21WAF1.

D&eacute;citabine est un puissant agent demethylating qui pr&eacute;sente une activit&eacute; clinique contre my&eacute;lo&iuml;de. Nombreux g&egrave;nes au silence par l&#39;hyperm&eacute;thylation sont r&eacute;activ&eacute;es par D&eacute;citabine gr&acirc;ce &agrave; un m&eacute;canisme impliquant la d&eacute;m&eacute;thylation du promoteur avec lib&eacute;ration subs&eacute;quente des histones d&eacute;sac&eacute;tylases (HDAC) et l&#39;accumulation des histones ac&eacute;tyl&eacute;es. Des &eacute;tudes r&eacute;centes indiquant que D&eacute;citabine induit &eacute;galement de remodelage de la chromatine r&eacute;gionale de certains g&egrave;nes non m&eacute;thyl&eacute;s sugg&egrave;rent des m&eacute;canismes d&#39;action suppl&eacute;mentaires. D&eacute;citabine r&eacute;active p21WAF1 non m&eacute;thyl&eacute; dans certaines lign&eacute;es cellulaires AML mais l&#39;apparition &eacute;ventuelle de m&eacute;thylation p21WAF1 dans AML in vivo n&#39;a pas &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e en d&eacute;tail et D&eacute;citabine effets sur le remodelage de la chromatine p21WAF1 n&#39;ont pas &eacute;t&eacute; signal&eacute;s. Nous avons trouv&eacute; que p21WAF1 mRNA est ind&eacute;tectable dans 6 des 24 &eacute;chantillons de patients AML et 4 des 5 lignes de cellules AML mais il n&#39;y n&#39;avait aucune preuve de la m&eacute;thylation du promoteur p21WAF1. Cependant, D&eacute;citabine induit p21WAF1 dans des lign&eacute;es cellulaires AML-1 KG et KG-1 a, en liaison avec la sortie de HDAC1 et accrue ac&eacute;tyl&eacute; histone H3 au promoteur p21WAF1 non m&eacute;thyl&eacute;. D&eacute;citabine effets p21WAF1 l&#39;ac&eacute;tylation des histones et induction ont &eacute;t&eacute; am&eacute;lior&eacute;es par l&#39;HDAC inhibiteur trichostatine A et sont ind&eacute;pendantes de la p53 de type sauvage. Nos r&eacute;sultats indiquent que D&eacute;citabine peut soulager la r&eacute;pression p21WAF1 dans AML par un m&eacute;canisme qui implique la lib&eacute;ration de HDAC1 sans n&eacute;cessiter de d&eacute;m&eacute;thylation de promoteur. Par ailleurs, notre &eacute;tude fournit des preuves qui combinait D&eacute;citabine et traitement inhibiteur HDAC peuvent am&eacute;liorer le remodelage de la chromatine et la r&eacute;activation d&#39;un g&egrave;ne suppresseur de tumeur non m&eacute;thyl&eacute;. Cette derni&egrave;re constatation est pertinent pour l&#39;usage clinique de ces agents chez AML que nous avons trouv&eacute; le promoteur p21WAF1 &ecirc;tre non m&eacute;thyl&eacute; in vivo.

5-Aza-2&#39;-d&eacute;soxycytidine (D&eacute;citabine) peut soulager la r&eacute;pression p21WAF1 dans la leuc&eacute;mie my&eacute;lo&iuml;de aigu&euml; humaine par un communiqu&eacute; de m&eacute;canisme impliquant de l&#39;histone deacetylase 1 (HDAC1) sans n&eacute;cessiter de d&eacute;m&eacute;thylation promoteur p21WAF1.

5-Aza-2&#x26;#39;-Desoxycytidin (Decitabin) kann p21WAF1 Repression in der menschlichen akuten myeloischen Leuk&#xE4;mie durch einen Mechanismus, Freisetzung von Histon-Deacetylase 1 (HDAC1), ohne dass p21WAF1 Promoter Demethylierung zu entlasten.

Decitabine &egrave; un potente agente demethylating che esibisce attivit&agrave; clinica contro neoplasie mieloidi. Numerosi geni silenziati da ipermetilazione vengono riattivati da decitabine attraverso un meccanismo che coinvolge la demetilazione del promotore con conseguente rilascio dei deacetylases dell&#39;istone (HDACs) e l&#39;accumulo di istoni acetilati. Recenti studi che indicano che decitabine induce anche il rimodellamento della cromatina regionale di alcuni geni unmethylated suggeriscono ulteriori meccanismi di azione. Decitabine riattiva unmethylated p21WAF1 in alcune linee cellulari di leucemia mieloide acuta, ma l&#39;eventuale presenza di p21WAF1 metilazione in AML in vivo non &egrave; stata studiata in dettaglio e decitabine effetti sul rimodellamento della cromatina p21WAF1 non sono stati segnalati. Abbiamo trovato che p21WAF1 mRNA era inosservabile in 6 di 24 campioni di pazienti di leucemia mieloide acuta e 4 di 5 linee di cellule di leucemia mieloide acuta, ma non non c&#39;era nessuna evidenza di metilazione del promotore p21WAF1. Tuttavia, decitabine indotta p21WAF1 in linee cellulari di leucemia mieloide acuta KG 1 e KG-1a in associazione con rilascio di HDAC1 e maggiore acetilato istone H3 presso il promotore di p21WAF1 unmethylated. Effetti Decitabine p21WAF1 acetilazione dell&#39;istone e induzione sono stati rafforzati dalle HDAC inibitori trichostatin A ed erano indipendenti di p53 wild type. I nostri risultati indicano che decitabine pu&ograve; alleviare p21WAF1 repressione in AML da un meccanismo che comporta il rilascio di HDAC1 senza richiedere la demetilazione del promotore. Inoltre, il nostro studio fornisce prove che combinava decitabine e trattamento inibitore HDAC possono migliorare il rimodellamento della cromatina e riattivazione di un gene soppressore tumorale non metilato. Questa scoperta quest&#39;ultima &egrave; rilevante per l&#39;uso clinico di questi agenti in AML come abbiamo trovato il promotore di p21WAF1 a essere non metilato in vivo.

5-Aza-2&#39;-deoxycytidine (decitabine) pu&ograve; alleviare p21WAF1 repressione nella leucemia mieloide acuta umana da un meccanismo che coinvolge il rilascio di deacetylase dell&#39;istone 1 (HDAC1) senza richiedere demetilazione promotore p21WAF1.

Decitabine &#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A; demethylating &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C88;&#x9ED9; decitabine &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x3092; &#xFF08;HDACs&#xFF09; &#x3068;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x518D;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; decitabine &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x975E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x975E; p21WAF1 &#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Decitabine &#x518D;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x304C;&#x767A;&#x751F; AML in vivo &#x3067;&#x306E; p21WAF1 &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x8A73;&#x7D30;&#x306B;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3068; decitabine p21WAF1 &#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;p21WAF1 mRNA &#x304C; 24 AML &#x60A3;&#x8005;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E; 6 &#x3068; 4 5 &#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;p21WAF1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;decitabine p21WAF1 &#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; KG 1 KG-1 a &#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066; HDAC1 &#x3068;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; H3 &#x975E; p21WAF1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;Decitabine p21WAF1 &#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3001;HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3; A &#x5F37;&#x5316;&#x3084;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; p53 &#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E; decitabine &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x306B; HDAC1 &#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p21WAF1 &#x6291;&#x5727;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; decitabine &#x3068; HDAC &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x8A3C;&#x62E0;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x306F;&#x975E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3059;&#x308B; p21WAF1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3053;&#x306E;&#x5F8C;&#x8005;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

5 &#x5B57; 2&#39;-&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3; (decitabine) p21WAF1 &#x5F3E;&#x5727;&#x30D2;&#x30C8;&#x6025;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p21WAF1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20; 1 (HDAC1) &#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x548C;&#x3089;&#x3052;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Decitabine&#xB294; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; demethylating &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;. Hypermethylation&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylases (HDACs)&#xC640; acetylated &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; demethylation &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; decitabine&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; decitabine &#xB610;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED; chromatin &#xC77C;&#xBD80; unmethylated &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xC720;&#xB3C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xCD94;&#xAC00; &#xD558;&#xC2DC;&#xAE30; &#xBC14;&#xB78D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Decitabine unmethylated p21WAF1 &#xC77C;&#xBD80; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; AML &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; p21WAF1 &#xBA54; &#xD2F8;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC790;&#xC138;&#xD788; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; decitabine &#xD6A8;&#xACFC; p21WAF1 chromatin &#xAC1C;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; p21WAF1 Mrna&#xB294; 24 AML &#xD658;&#xC790; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC758; 6 &#xBC0F; 4 5 &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xAC10;&#xC9C0; &#xCC3E;&#xC558;&#xC9C0;&#xB9CC; p21WAF1 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xBA54; &#xD2F8;&#xC758; &#xD754;&#xC801;&#xC774; &#xC5C6;&#xACE0;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, decitabine &#xC720;&#xB3C4; AML &#xC140; &#xB77C;&#xC778; k G-1&#xC5D0;&#xC11C; p21WAF1 &#xBC0F; HDAC1 &#xBC0F; unmethylated p21WAF1 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; acetylated &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; h 3&#xC758; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0;&#xC11C; KG-1a. P21WAF1 histone acetylation &#xC720;&#xB3C4; &#xB300; &#xD55C; Decitabine &#xD6A8;&#xACFC; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; trichostatin A&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; p53&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; decitabine p21WAF1 &#xC5B5;&#xC555; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; demethylation &#xC5C6;&#xC774; hdac1&#xC758; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC744; &#xC644;&#xD654; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC8C;&#xB2E4;&#xAC00;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; decitabine&#xC640; HDAC &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; chromatin &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; unmethylated &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xAC15;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xC81C;&#xACF5; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6C4;&#xC790;&#xC758; &#xCC3E;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; methylated &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; p21WAF1 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC744; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xAD00;&#xB828;&#xC131; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC758; &#xC774;&#xB2E4;.

5-&#xC544; &#xC790;-2&#39;-deoxycytidine (decitabine) p21WAF1 &#xBAA8;&#xD130; demethylation &#xD544;&#xC694; &#xC5C6;&#xC774; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase 1 (HDAC1)&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xAD00;&#xB828; &#xC790;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; p21WAF1 &#xC5B5;&#xC555;&#xC744; &#xC644;&#xD654; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; &#xFF08;&#x652F;&#x52A9;&#xFF09; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x3001; &#x5206;&#x5316;&#x548C;/&#x6216;&#x591A;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x6709;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x6240;&#x793A;&#x7684;&#x8BFA;&#x8A00;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4EE3;&#x7406;&#x7684;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5C0F;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x7ED9;&#x4E88;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x5F71;&#x54CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x652F;&#x52A9;&#x4E01;&#x9178;&#x548C;&#x66F2;&#x53E4;&#x6291;&#x83CC;&#x7D20; A (TSA) &#x76F4;&#x63A5;&#x538B;&#x5236;&#x5728;&#x5F88;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x7684; c Src &#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;/&#x6216; c Src &#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x7ECF;&#x5E38;&#x770B;&#x5230;&#x4E86;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x7ED3;&#x80A0;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x89C2;&#x5BDF;&#x662F;&#x7279;&#x522B;&#x6709;&#x8DA3;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4E01;&#x9178;&#x662F;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x81EA;&#x7136;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#x9884;&#x9632;&#x5242;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;c Src &#x4E0D;&#x662F;&#x552F;&#x4E00;&#x7684; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x6FC0;&#x9176; (&#x4E2D;&#x836F;&#x9AD3;&#x590D;&#x5EB7;) &#x6210;&#x5458;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x5192;&#x53F7;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5DF2;&#x77E5; SFKs &#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7ED3;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9762;&#x677F;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5947;&#x602A;&#x591A;&#x6837;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x8868;&#x793A;&#x81F3;&#x5C11; 2 SFKs &#x6C34;&#x5E73;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x9AD8;&#x3002;&#x4E01;&#x9178;&#x548C; TSA &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4EE3;&#x8868;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6240;&#x6709; SFKs &#x88AB;&#x538B;&#x6291;&#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x662F;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x8354;&#x679D;&#xFF0C;&#x8003;&#x8BD5;&#x548C; Lyn &#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x538B;&#x5236;&#x4E86;&#x5BF9;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x65B0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E0E; c Src &#x83B7;&#x5F97;&#x6211;&#x4EEC;&#x65E9;&#x4E9B;&#x65F6;&#x5019;&#x6570;&#x636E;&#x8FDB;&#x884C;&#x955C;&#x50CF;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE; SFKs &#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x652F;&#x52A9;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5360;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x65B0;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x6548;&#x679C;&#x3002;

Src &#x6FC0;&#x9176;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6210;&#x5458;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7ED3;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

Histone deacetylase inhibitors (HDIs) induce cell cycle arrest, differentiation and/or apoptosis in numerous cancer cell types and have shown promise in clinical trials. These agents are particularly novel, given their ability to selectively influence gene expression. Previously, we demonstrated that the HDIs butyrate and trichostatin A (TSA) directly repress c-Src proto-oncogene expression in many cancer cell lines. Activation and/or overexpression of c-Src have been frequently observed in numerous malignancies, especially of the colon. Therefore, our observation was particularly interesting since butyrate is a naturally abundant component of the large intestine and has been suggested to be a cancer-preventive agent. However, c-Src is not the only Src family kinase (SFK) member to be implicated in the development of human cancers, including those of the colon. Therefore, the relative expression levels of known SFKs were examined in a panel of human colon cancer cell lines. We found a surprisingly diverse expression pattern but noted that most cell lines expressed relatively high levels of at least 2 SFKs. When the effects of butyrate and TSA were examined in representative cell lines, the expression of all SFKs was repressed in a dose- and time-dependent manner. Further, detailed examination of Lck, Yes and Lyn demonstrated that this repression had a direct effect on transcription and was independent of new protein synthesis. These results mirror our earlier data obtained with c-Src and suggest that SFKs are a major target of HDIs and likely account in part for the anticancer effects of these promising new drugs.

Src family kinase members have a common response to histone deacetylase inhibitors in human colon cancer cells.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase (IDH) provoquent l&#39;arr&ecirc;t du cycle cellulaire, diff&eacute;renciation et/ou l&#39;apoptose dans nombreux types de cellules du cancer et ont montr&eacute; prometteur dans les essais cliniques. Ces agents sont particuli&egrave;rement roman, &eacute;tant donn&eacute; leur capacit&eacute; &agrave; influencer s&eacute;lectivement l&#39;expression des g&egrave;nes. Auparavant, nous avons d&eacute;montr&eacute; que l&#39;IDH butyrate et la trichostatine A (TSA) directement r&eacute;priment expression proto-oncog&egrave;ne c-Src dans nombreuses lign&eacute;es de cellules canc&eacute;reuses. L&#39;activation et/ou la surexpression de c-Src ont &eacute;t&eacute; fr&eacute;quemment observ&eacute;e dans nombreuses tumeurs malignes, en particulier du c&ocirc;lon. Par cons&eacute;quent, notre observation a &eacute;t&eacute; particuli&egrave;rement int&eacute;ressante puisque le butyrate est un composant naturellement abondant du gros intestin et a sugg&eacute;r&eacute; d&#39;&ecirc;tre un agent pr&eacute;ventif du cancer. Toutefois, le c-Src n&#39;est pas le seul membre de famille kinase (SFK) Src &agrave; &ecirc;tre impliqu&eacute;e dans le d&eacute;veloppement de cancers humains, y compris ceux du c&ocirc;lon. Par cons&eacute;quent, les niveaux d&#39;expression relative de SFK connus ont &eacute;t&eacute; examin&eacute;s dans un panneau de lign&eacute;es de cellules de cancer du c&ocirc;lon humain. Nous avons trouv&eacute; un mod&egrave;le d&#39;expression &eacute;tonnamment diversifi&eacute;e mais a rappel&eacute; que la plupart des lign&eacute;es de cellules &eacute;taient &agrave; des niveaux relativement &eacute;lev&eacute;s d&#39;au moins 2 SFK. Lorsque les effets du butyrate et TSA ont &eacute;t&eacute; examin&eacute;s dans les lign&eacute;es cellulaires repr&eacute;sentatif, l&#39;expression de tous les SFK est r&eacute;prim&eacute;e de mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante et temps. En outre, examen approfondi des Lck, oui et Lyn a d&eacute;montr&eacute; que cette r&eacute;pression a eu un effet direct sur la transcription et &eacute;tait ind&eacute;pendante de la nouvelle synth&egrave;se prot&eacute;ique. Ces r&eacute;sultats refl&egrave;tent nos donn&eacute;es ant&eacute;rieures obtenues avec c-Src et sugg&egrave;rent que SFK est une cible majeure de l&#39;IDH et compte probablement en partie les effets anticanc&eacute;reux de ces nouveaux m&eacute;dicaments prometteurs.

Membres de famille kinase SRC ont une r&eacute;ponse commune aux inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase dans les cellules humaines de cancer du c&ocirc;lon.

Src-Familie-Kinase-Mitglieder haben eine gemeinsame Antwort auf Histondeacetylaseinhibitoren in humanen Kolon-Krebszellen.

Inibitori di deacetylase dell&#39;istone (Clive) inducono l&#39;arresto del ciclo cellulare, differenziazione e/o apoptosi in numerosi tipi di cellule di cancro e hanno mostrato la promessa nelle prove cliniche. Questi agenti sono particolarmente romanzo, data la loro capacit&agrave; di influenzare selettivamente l&#39;espressione di gene. In precedenza, abbiamo dimostrato che il Bioparc butirrato e trichostatin A (TSA) reprimere direttamente espressione proto-oncogene c-Src in molte linee di cellule di cancro. Attivazione e/o sovraespressione di c-Src &egrave; stati frequentemente osservati in numerose neoplasie, soprattutto del colon. Pertanto, la nostra osservazione &egrave; stata particolarmente interessante poich&eacute; butirrato &egrave; un componente naturale abbondante del grosso intestino ed &egrave; stato suggerito di essere un agente cancro-preventiva. Tuttavia, c-Src non &egrave; l&#39;unico membro della famiglia chinasi (SFK) Src essere implicati nello sviluppo dei tumori umani, inclusi quelli del colon. Pertanto, i livelli di espressione relativa della SFKs noti sono stati esaminati in un pannello di umana linee di cellule del cancro del colon. Abbiamo trovato un modello di espressione sorprendentemente diversificata ma ha notato che la maggior parte delle linee cellulari espresso livelli relativamente alti di almeno 2 SFKs. Quando gli effetti del butirrato e TSA sono stati esaminati in linee cellulari rappresentative, l&#39;espressione di tutti i SFKs fu repressa in maniera dose - e tempo-dipendente. Ulteriormente, dettagliato esame di Lck, s&igrave; e Lyn ha dimostrato che la repressione ha avuto un effetto diretto sulla trascrizione e fu indipendente di nuova sintesi proteica. Questi risultati rispecchiano i nostri dati precedenti ottenuti con c-Src e suggeriscono che la SFKs sono il principale obiettivo della Bioparc e conto probabilmente in parte per gli effetti antitumorali di questi nuovi farmaci promettenti.

Membri chinasi della famiglia src hanno una risposta comune a inibitori deacetylase dell&#39;istone in cellule umane di cancro del colon.

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; (HDIs) &#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x7D04;&#x675F;&#x304C;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;HDIs &#x916A;&#x9178;&#x3068;&#x30C8;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3; A &#xFF08;TSA&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; c Src &#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F; c Src &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x3067;&#x591A;&#x6570;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x306B;&#x5927;&#x8178;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x916A;&#x9178;&#x304C;&#x5927;&#x8178;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x8C4A;&#x304B;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x4E88;&#x9632;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x7279;&#x306B;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;c Src &#x30B3;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3081;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x552F;&#x4E00;&#x306E; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (SFK) &#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E; SFKs &#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3072;&#x3068;&#x5927;&#x8178;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x3067;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x304C;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082; 2 SFKs &#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x6CE8;&#x610F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x8868;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x916A;&#x9178;&#x3068; TSA &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; SFKs &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x6295;&#x4E0E;&#x91CF;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x93AE;&#x5727;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x5BE9;&#x67FB; Lck &#x306E;&#x306F;&#x3044; Lyn &#x5B9F;&#x8A3C;&#x3053;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x8005;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;c-Src &#x3092;&#x5F97;&#x6211;&#x3005; &#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x3001;SFKs HDIs &#x3068;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x30A2;&#x30AB;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x4E00;&#x90E8;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x65B0;&#x85AC;&#x306E;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Src &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x5171;&#x901A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D50;&#x8178;&#x764C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C; (HDIs) &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBC0F; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57D;&#xC18D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB294; &#xD2B9;&#xD788; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC900; &#xC18C;&#xC124;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; HDIs &#xC0B0; &#xBC0F; trichostatin A (TSA) &#xC9C1;&#xC811;&#xC5D0; &#xB9CE;&#xC740; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; c-Src proto-oncogene &#xC2DD; &#xCC38;&#xB2E4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788; &#xCF5C;&#xB860;&#xC758; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; overexpression c-Src&#xC758; &#xC790;&#xC8FC; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAD00;&#xCC30; &#xC774;&#xD6C4; &#xC0B0; &#xB300;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xBA70; &#xC554; &#xC608;&#xBC29; &#xC694;&#xC6D0;&#xC774; &#xB420; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD2B9;&#xD788; &#xC7AC;&#xBBF8; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, c-Src &#xCF5C;&#xB860; &#xD3EC;&#xD568; &#xC778;&#xAC04; &#xC554;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xB97C; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; Src &#xAC00;&#xC871; &#xD0A4; (SFK) &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC740; &#xC544;&#xB2D9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xD328;&#xB110;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; SFKs &#xC0C1;&#xB300; &#xC2DD; &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B8; &#xC815;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; 2 Sfks&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC9C0;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC0B0; &#xBC0F; TSA&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300;&#xD45C;&#xC801;&#xC778; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;, &#xBAA8;&#xB4E0; SFKs &#xC2DD; &#xD22C;&#xC5EC; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC555; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB124; Lck, &#xC2DC;&#xD5D8; &#xC0C1;&#xC138;&#xC640; &#xB9B0;&#xC774;&#xC774; &#xC5B5;&#xC555; &#xC804;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCCE4;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xB370;&#xC774;&#xD130; c Src&#xB85C; &#xC5BB;&#xC740; &#xAC70;&#xC6B8; &#xBC0F; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xD56D; &#xC554; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; SFKs HDIs &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Src &#xAC00;&#xC871; &#xB2C8; &#xD68C;&#xC6D0; &#xC778;&#xAC04; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; histone deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xB2F5;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;.

Inhibidores de histona deacetilasa (IDH) inducen la detenci&oacute;n del ciclo celular, diferenciaci&oacute;n y apoptosis en numerosos tipos de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer y han demostrado promesa en ensayos cl&iacute;nicos. Estos agentes son particularmente la novela, debida a su capacidad para influir selectivamente la expresi&oacute;n g&eacute;nica. Previamente, hemos demostrado que el butirato de IDH y la tricostatina A (TSA) directamente reprimen la expresi&oacute;n de proto-oncog&eacute;nicas c-Src en muchas l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer. Activaci&oacute;n o sobreexpresi&oacute;n de c-Src se han observado con frecuencia en numerosas neoplasias, especialmente del colon. Por lo tanto, nuestra observaci&oacute;n fue especialmente interesante ya que el butirato es un componente natural abundante del intestino y se ha sugerido para ser un agente de prevenci&oacute;n de c&aacute;ncer. Sin embargo, c-Src no es el &uacute;nico miembro de familia quinasa (SFK) de fuente a estar implicado en el desarrollo de los c&aacute;nceres humanos, los de los dos puntos incluidos. Por lo tanto, los niveles de la expresi&oacute;n relativa de SFKs conocidos fueron examinados en un panel de l&iacute;neas de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de colon humano. Encontramos un patr&oacute;n de expresi&oacute;n sorprendentemente diversa pero se&ntilde;al&oacute; que la mayor&iacute;a de las l&iacute;neas celulares expresaron niveles relativamente altos de al menos 2 SFKs. Cuando se examinaron los efectos de butirato y TSA en l&iacute;neas celulares representativas, la expresi&oacute;n de los SFKs fue reprimida de forma dependiente de dosis y tiempo. Adem&aacute;s, examen detallado de Lck, s&iacute; y Lyn demostr&oacute; que esta represi&oacute;n tuvo un efecto directo sobre la transcripci&oacute;n y era independiente de nueva s&iacute;ntesis de la prote&iacute;na. Estos resultados reflejan nuestros datos anteriores obtenidos con c-Src y sugieren que los SFKs son un blanco importante de IDH y cuenta probablemente en parte para efectos de estos prometedores nuevos f&aacute;rmacos contra el c&aacute;ncer.

Miembros de familia de quinasas src tienen una respuesta com&uacute;n a los inhibidores de histona deacetilasa en c&eacute;lulas humanas de c&aacute;ncer de colon.

La SAGA complexe pr&eacute;voit un paradigme sous-unit&eacute;s histone modification complexes. Bien que d&#39;abord caract&eacute;ris&eacute; comme une ac&eacute;tyltransf&eacute;rase d&#39;histone, &agrave; cause de la sous-unit&eacute; Gcn5, SAGA sait maintenant contiennent une deuxi&egrave;me activit&eacute;, un deubiquitinase d&#39;histone, ainsi que des sous-unit&eacute;s importantes concernant les interactions avec les activateurs de la transcriptionnelles et la machinerie de transcription g&eacute;n&eacute;rales. Les fonctions de SAGA dans l&#39;activation de la transcription sont bien &eacute;tablies dans Saccharomyces cerevisiae. Des &eacute;tudes r&eacute;centes de S. pombe et Drosophila syst&egrave;mes mammaliens r&eacute;v&egrave;lent que la SAGA a &eacute;galement un r&ocirc;le important dans l&#39;allongement de la transcription, la r&eacute;gulation de la stabilit&eacute; des prot&eacute;ines et l&#39;entretien des t&eacute;lom&egrave;res. Ces fonctions sont essentielles pour le d&eacute;veloppement de l&#39;embryon normal chez les mouches et souris et des mutations ou alt&eacute;ration de l&#39;expression de corr&eacute;lat de sous-unit&eacute;s SAGA avec les maladies neurologiques et des cancers agressifs chez les humains.

Multiples visages de l&#39;ensemble de la SAGA.

Die SAGA Komplex bietet ein Paradigma f&uuml;r exprimierten Histon komplexe &auml;ndern. Obwohl zun&auml;chst als ein Histon-Acetyltransferase, wegen der Untereinheit mutma&szlig;liches Gcn5 charakterisiert ist SAGA jetzt bekannt, dass eine zweite Aktivit&auml;t sowie eine Histon-Deubiquitinase und Untereinheiten wichtig f&uuml;r Interaktionen mit transcriptional Aktivatoren und die allgemeine Transkription-Maschinen enthalten. Die Funktionen der SAGA transkriptionelle Aktivierung sind etablierte in Saccharomyces Cerevisiae. Neuere Studien in S. Pombe, Drosophila und S&auml;ugetier-Systeme zeigen, dass die SAGA hat auch wichtige Rollen in Abschrift Dehnung, die Regulierung der Protein-Stabilit&auml;t und Telomer-Wartung. Diese Funktionen sind f&uuml;r normale Embryonalentwicklung in fliegen und M&auml;use und Mutationen oder Ausdruck der SAGA Untereinheiten korrelieren mit neurologischen Erkrankungen und aggressiven Krebsarten beim Menschen ver&auml;ndert.

Mehrere Gesichter von der SAGA-Komplex.

La SAGA complessa fornisce un paradigma per questa malattia dell&#39;istone modifica complessi. Anche se in primo luogo caratterizzato come un istone acetiltransferasi, a causa della subunit&agrave; Gcn5, SAGA &egrave; ormai noto per contenere una seconda attivit&agrave;, un deubiquitinase dell&#39;istone, cos&igrave; come importanti per le interazioni con le macchine di trascrizione generale e Attivatori trascrizionali subunit&agrave;. Le funzioni della SAGA in attivazione trascrizionale sono consolidate in Saccharomyces cerevisiae. Recenti studi in S. pombe, Drosophila e sistemi di mammiferi rivelano che SAGA ha anche importanti ruoli in allungamento della trascrizione, la regolazione della stabilit&agrave; proteica e mantenimento dei telomeri. Queste funzioni sono essenziali per lo sviluppo normale dell&#39;embrione in mosche e topi e mutazioni o alterata espressione di correlazione subunit&agrave; SAGA con malattie neurologiche e aggressivi tumori negli esseri umani.

Pi&ugrave; facce del complesso SAGA.

&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x4F50;&#x8CC0; multisubunit &#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3057;&#x3066; Gcn5 &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x304C;&#x4F50;&#x8CC0;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E00;&#x822C;&#x8EE2;&#x5199;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3068;&#x306E;&#x5BFE;&#x8A71;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; 2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F50;&#x8CC0;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x306F;&#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x8001;&#x8217;&#x3067;&#x3059;&#x3002;S. &#x9175;&#x6BCD;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4F50;&#x8CC0;&#x306B;&#x8EE2;&#x5199;&#x4F38;&#x9577;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x7DAD;&#x6301;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3082;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x80DA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x30CF;&#x30A8;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F50;&#x8CC0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x764C;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x5909;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F50;&#x8CC0;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x9762;&#x3002;

&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x4F20;&#x5947;&#x4E3A;&#x4FEE;&#x6539;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x94FE;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x8303;&#x4F8B;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x9996;&#x6B21;&#x5B9A;&#x6027;&#x4E3A;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x3001; Gcn5 &#x4E9A;&#x57FA;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4F20;&#x5947;&#x73B0;&#x5728;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#xFF0C;&#x5305;&#x542B;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3001; &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; deubiquitinase&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4E00;&#x822C;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x4E9A;&#x57FA;&#x3002;&#x4F20;&#x5947;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#x662F;&#x5728;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E2D;&#x884C;&#x4E4B;&#x6709;&#x6548;&#x3002;S.&#x6B96;&#x9175;&#x6BCD;&#x3001; &#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x4F20;&#x5947;&#x4E5F;&#x6709;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#x65AD;&#x88C2;&#x4F38;&#x957F;&#x7387;&#x3001; &#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x4E0E;&#x7AEF;&#x7C92;&#x7EF4;&#x6301;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x82CD;&#x8747;&#x548C;&#x8001;&#x9F20;&#xFF0C;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x6216;&#x6539;&#x53D8;&#x795E;&#x7ECF;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x764C;&#x75C7;&#x4F20;&#x5947;&#x4E9A;&#x57FA;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;

&#x4F50;&#x8D3A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x9762;&#x3002;

The SAGA complex provides a paradigm for multisubunit histone modifying complexes. Although first characterized as a histone acetyltransferase, because of the Gcn5 subunit, SAGA is now known to contain a second activity, a histone deubiquitinase, as well as subunits important for interactions with transcriptional activators and the general transcription machinery. The functions of SAGA in transcriptional activation are well-established in Saccharomyces cerevisiae. Recent studies in S. pombe, Drosophila, and mammalian systems reveal that SAGA also has important roles in transcript elongation, the regulation of protein stability, and telomere maintenance. These functions are essential for normal embryo development in flies and mice, and mutations or altered expression of SAGA subunits correlate with neurological disease and aggressive cancers in humans.

Multiple faces of the SAGA complex.

&#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0AC;&#xAC00; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC218;&#xC815; multisubunit &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4;&#xC758; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA3C;&#xC800; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; acetyltransferase &#xD2B9;&#xC9D5; Gcn5 &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBE44;&#xB85D; &#xC0AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC81C; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deubiquitinase subunits transcriptional &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xBC0F; &#xC77C;&#xBC18; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xAE30;&#xACC4;&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD3EC;&#xD568; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xAC00;&#xC758; &#xD568;&#xC218;&#xB294; Saccharomyces cerevisiae&#xC5D0; &#xC124;&#xB9BD;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; S. pombe, &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;, &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC0AC;&#xAC00; &#xB610;&#xD55C; &#xB300; &#xBCF8; &#xC5F0;&#xC2E0; &#xC728;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xBC0F; telomere &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xB098; &#xD30C;&#xB9AC;&#xC640; &#xC950;, &#xBCC0;&#xC774; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBC30;&#xC544; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;&#xC778; &#xC554; &#xC0AC;&#xAC00; subunits &#xC0C1;&#xAD00;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xBCC0;&#xACBD;.

&#xC0AC;&#xAC00; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC5BC;&#xAD74;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La SAGA compleja proporciona un paradigma para m&uacute;ltiples subunidades histona modificar complejos. Aunque primero se caracteriza como una histona acetiltransferasa, debido a la subunidad Gcn5, SAGA ahora se sabe que contienen una segunda actividad, una deubiquitinase de las histonas, as&iacute; como subunidades importantes para las interacciones con activadores transcripcionales y los mecanismos generales de la transcripci&oacute;n. Las funciones de la SAGA en la activaci&oacute;n transcripcional est&aacute;n bien establecidas en Saccharomyces cerevisiae. Estudios recientes en S. pombe, Drosophila y sistemas de mam&iacute;feros revelan que la SAGA tiene tambi&eacute;n funciones importantes en la elongaci&oacute;n de la transcripci&oacute;n, la regulaci&oacute;n de la estabilidad de la prote&iacute;na y mantenimiento de los tel&oacute;meros. Estas funciones son esenciales para el desarrollo del embri&oacute;n normal en ratones y moscas y mutaciones o alteraci&oacute;n la expresi&oacute;n de correlato de subunidades SAGA con enfermedad neurol&oacute;gica y c&aacute;nceres agresivos en los seres humanos.

M&uacute;ltiples caras de la SAGA complejo.

Inhibidores de histona deacetilasa (HDACIs) son prometedores agentes antitumorales que inducen selectivamente la detenci&oacute;n del ciclo celular, diferenciaci&oacute;n y apoptosis de las c&eacute;lulas tumorales. Fundamentalmente, HDACIs se proponen que funciona mediante la activaci&oacute;n de la transcripci&oacute;n de genes, incluyendo el p21(WAF1) de inhibidor quinasa dependiente de ciclina potente. Sin embargo, HDACIs principalmente aumentar p21(WAF1) expresi&oacute;n a nivel post-transcripcional en c&eacute;lulas HepG2, lo que implica que estos agentes antitumorales regulan genes en m&uacute;ltiples niveles. Aqu&iacute;, dos nuevos elementos de cis-actuar en la regi&oacute;n 3&#39; no traducida (UTR) de p21(WAF1) se identifican que controlan la capacidad de inducir la estabilizaci&oacute;n del ARNm de p21(WAF1) de HDACIs. Colectivamente, estos estudios ponen de relieve la complejidad de la HDACIs en la regulaci&oacute;n g&eacute;nica.

Inhibidores de histona deacetilasa median regulaci&oacute;n postranscripcional de p21WAF1 a trav&eacute;s de nuevos elementos cis-actuando en la regi&oacute;n 3&#39; no traducida.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACIs) sind viel versprechende Anti-Tumor-Agents, die selektiv Zellzyklus Verhaftung, Differenzierung und/oder Apoptosis der Tumorzellen induzieren. Grunds&auml;tzlich werden HDACIs vorgeschlagen, durch die Aktivierung der Transkription von Genen, darunter die potente cyclin-abh&auml;ngige Kinase Inhibitor p21(WAF1) funktionieren. Jedoch erh&ouml;hen HDACIs in erster Linie p21(WAF1) Ausdruck Posttranskriptionale Ebene in HepG2-Zellen, was bedeutet, dass diese Anti-Tumor-Wirkstoffe Gene auf mehreren Ebenen regulieren. Hier werden zwei neuartige Cis wirkende Elemente in der 3&#39; un&uuml;bersetzte Region (UTR) p21(WAF1) identifiziert, die die F&auml;higkeit von HDACIs zu p21(WAF1) mRNA Stabilisierung zu steuern. Gemeinsam markieren diese Studien die Komplexit&auml;t von HDACIs in Genregulation.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren vermitteln Posttranskriptionale Regelung des p21WAF1 durch neuartige Cis wirkende Elemente in der 3&#39; un&uuml;bersetzte Region.

Inibitori di deacetylase dell&#39;istone (HDACIs) sono promettenti agenti anti-tumorale che inducono selettivamente arresto del ciclo cellulare, differenziazione e/o apoptosi delle cellule tumorali. Fondamentalmente, HDACIs sono proposti a funzionare attivando la trascrizione dei geni, tra cui il potente cyclin chinasi dipendente inibitore p21(WAF1). Tuttavia, HDACIs principalmente aumentare p21(WAF1) espressione a livello posttrascrizionale in cellule HepG2, implicando che questi agenti antitumorali regolano geni a pi&ugrave; livelli. Qui, due elementi cis-acting romanzo della regione 3&#39; non tradotte (UTR) della p21(WAF1) sono identificati che controllano la capacit&agrave; di indurre stabilizzazione mRNA p21(WAF1) HDACIs. Collettivamente, questi studi evidenziano la complessit&agrave; della HDACIs nella regolazione genica.

Gli inibitori dell&#39;istone deacetylase mediano regolamento espresione di p21WAF1 attraverso nuovi elementi cis-acting nella regione 3&#39; non tradotte.

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; (HDACIs) &#x306F;&#x6709;&#x671B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x5264;&#x3002;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; p21(WAF1) &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B; HDACIs &#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;.&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;HDACIs &#x4E3B;&#x306B; p21(WAF1) &#x5F0F; HepG2 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4EA2;&#x816B;&#x760D;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x8907;&#x6570;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x610F;&#x5473;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30B7;&#x30B9;&#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x8981;&#x7D20;&#x3001;3&#39; &#x975E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x9818;&#x57DF; (UTR) &#x306E; p21(WAF1) &#x3067;&#x306F; HDACIs p21(WAF1) mRNA &#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x8A98;&#x5C0E;&#x80FD;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x304C;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;HDACIs &#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; p21WAF1 3&#39; &#x975E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30B7;&#x30B9;&#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; &#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC800; &#xD574;&#xC81C; (HDACIs)&#xB294; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, &#xBD84;&#xD654; &#xBC0F; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;. &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, HDACIs &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; cyclin &#xC758;&#xC874; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; p21(waf1)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, Hdacis&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808; &#xC554;&#xC2DC; HepG2 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; post-transcriptional &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; p21(WAF1) &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xB450; &#xC18C;&#xC124; cis &#xC5F0;&#xAE30; &#xC694;&#xC18C; 3&#39; &#xB9DE;&#xC774; &#xC9C0;&#xC5ED; (UTR) p21(waf1)&#xC758; p21(WAF1) mRNA &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; Hdacis&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0;&#xC11C; Hdacis&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; 3&#39; &#xB9DE;&#xC774; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC124; cis &#xD589;&#xB3D9; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; p21waf1&#xC758; post-transcriptional &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;.

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (HDACIs) &#x662F;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3001; &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x836F;&#x7269;&#x3002;&#x4ECE;&#x6839;&#x672C;&#x4E0A;&#x8BF4;&#xFF0C;HDACIs &#x62DF;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x70C8;&#x6027;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; p21(WAF1) &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;HDACIs &#x4E3B;&#x8981;&#x589E;&#x52A0;&#x5728; HepG2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4E00;&#x7EA7; p21(WAF1) &#x8868;&#x8FBE;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x836F;&#x7269;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A;&#x7EA7;&#x522B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x72EC;&#x8054;&#x4F53;&#x4EE3;&#x7406;&#x8981;&#x7D20;&#xFF0C;3&#39; &#x975E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x533A; &#xFF08;&#x7F16;&#x7801;&#xFF09; &#x7684; p21(WAF1) &#x4E2D;&#x8FD8;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E9B;&#x63A7;&#x5236; HDACIs &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F; p21(WAF1) mRNA &#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x7684; HDACIs &#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x89E3; p21WAF1 &#x901A;&#x8FC7;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x987A;&#x5F0F;&#x4F5C;&#x7528;&#x5143;&#x4EF6;&#x5728; 3&#39; &#x975E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x533A;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;

Histone deacetylase inhibitors (HDACIs) are promising anti-tumor agents that selectively induce cell cycle arrest, differentiation and/or apoptosis of tumor cells. Fundamentally, HDACIs are proposed to function by activating the transcription of genes, including the potent cyclin dependent kinase inhibitor p21(WAF1). However, HDACIs primarily increase p21(WAF1) expression at the post-transcriptional level in HepG2 cells, implying that these anti-tumor agents regulate genes at multiple levels. Here, two novel cis-acting elements in the 3' untranslated region (UTR) of p21(WAF1) are identified that control the ability of HDACIs to induce p21(WAF1) mRNA stabilization. Collectively, these studies highlight the complexity of HDACIs in gene regulation.

Histone deacetylase inhibitors mediate post-transcriptional regulation of p21WAF1 through novel cis-acting elements in the 3' untranslated region.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase (HDACIs) sont prometteurs des agents anti-tumoraux qui induisent s&eacute;lectivement arr&ecirc;t du cycle cellulaire, la diff&eacute;renciation et l&#39;apoptose des cellules tumorales. Fondamentalement, les HDACIs sont propos&eacute;es fonctionnent en activant la transcription de g&egrave;nes, y compris le puissant cycline d&eacute;pendante kinase inhibiteur p21(WAF1). Cependant, HDACIs augmenter principalement p21(WAF1) expression au niveau post-transcriptionnel dans les cellules HepG2, ce qui implique que ces agents anti-tumoraux r&eacute;glementent les g&egrave;nes &agrave; plusieurs niveaux. Ici, deux nouveaux &eacute;l&eacute;ments d&#39;intramol&eacute;culaires dans la r&eacute;gion 3&#39; non traduite (UTR) de p21(WAF1) sont identifi&eacute;s qui contr&ocirc;lent la capacit&eacute; de HDACIs d&#39;induire de stabilisation ARNm p21(WAF1). Collectivement, ces &eacute;tudes mettent en &eacute;vidence la complexit&eacute; des HDACIs dans la r&eacute;gulation des g&egrave;nes.

Inhibiteurs d&#39;histone d&eacute;ac&eacute;tylase m&eacute;dient r&eacute;gulation post-transcriptionnelle des p21WAF1 par le biais de nouveaux &eacute;l&eacute;ments intramol&eacute;culaires dans la r&eacute;gion 3&#39; non traduite.

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x4FEE;&#x6539;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD; &#xFF08;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF09; 2 MDa &#x4F20;&#x5947; (Spt-Ada-Gcn5) &#x590D;&#x6742;&#x3001; &#x8D28;&#x91CF;&#x629B;&#x5C04;&#x7269;&#x591A;&#x80BD;&#x94FE;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#xFF0C;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x901A;&#x8FC7; Gcn5 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x548C; deubiquitination Ubp8 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A; SAGA &#x590D;&#x6742;&#x4E5F; deubiquitinates nonhistone &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Snf1&#xFF0C;AMP &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x4ECB;&#x5BFC; Ubp8 deubiquitination Snf1 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x7684; Snf1&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5F71;&#x54CD; Snf1 &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8FD8;&#x6709;&#x62A5;&#x544A;&#x8BF4; Gal83 &#x7531; Snf1&#xFF0C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5220;&#x9664; UBP8 &#x539F;&#x56E0;&#x51CF;&#x5C11;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; Gal83&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x7B26;&#x5408;&#x5BF9; Snf1 &#x6FC0;&#x9176;&#x529F;&#x80FD; Ubp8 &#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x603B;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x4F20;&#x5947;&#x4EE5;&#x5FAE;&#x8C03;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x8C03;&#x8282;&#x7684; Snf1 &#x8FDB;&#x884C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;

Ubp8 &#x548C;&#x4F20;&#x5947;&#x89C4;&#x7BA1; Snf1 AMP &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

Posttranslational modifications of histone proteins play important roles in the modulation of gene expression. The Saccharomyces cerevisiae (yeast) 2-MDa SAGA (Spt-Ada-Gcn5) complex, a well-studied multisubunit histone modifier, regulates gene expression through Gcn5-mediated histone acetylation and Ubp8-mediated histone deubiquitination. Using a proteomics approach, we determined that the SAGA complex also deubiquitinates nonhistone proteins, including Snf1, an AMP-activated kinase. Ubp8-mediated deubiquitination of Snf1 affects the stability and phosphorylation state of Snf1, thereby affecting Snf1 kinase activity. Others have reported that Gal83 is phosphorylated by Snf1, and we found that deletion of UBP8 causes decreased phosphorylation of Gal83, which is consistent with the effects of Ubp8 loss on Snf1 kinase functions. Overall, our data indicate that SAGA modulates the posttranslational modifications of Snf1 in order to fine-tune gene expression levels.

Ubp8 and SAGA regulate Snf1 AMP kinase activity.

Les modifications post-traductionnelles des histones jouent un r&ocirc;le important dans la modulation de l&#39;expression g&eacute;nique. Le complexe SAGA (Spt-Ada-Gcn5) de Saccharomyces cerevisiae (levure) 2-MDa, un modificateur de l&#39;histone sous-unit&eacute;s bien &eacute;tudi&eacute;s, r&eacute;gule l&#39;expression des g&egrave;nes par le biais de l&#39;ac&eacute;tylation des histones Gcn5-m&eacute;diation et histone induite par le Ubp8 d&eacute;ubiquitination. En utilisant une approche prot&eacute;omique, nous avons d&eacute;termin&eacute; que le complexe de la SAGA aussi deubiquitinates non histones prot&eacute;ines incluant Snf1, une kinase activ&eacute;e par l&#39;AMP. D&eacute;ubiquitination Ubp8 par l&#39;interm&eacute;diaire de Snf1 influe sur l&#39;&eacute;tat de stabilit&eacute; et de la phosphorylation de Snf1, cela n&#39;affecte l&#39;activit&eacute; kinase Snf1. D&#39;autres ont rapport&eacute; que Gal83 est phosphoryl&eacute; par Snf1, et nous avons trouv&eacute; que suppression des causes UBP8 diminu&eacute; la phosphorylation de Gal83, qui est compatible avec les effets de la perte de Ubp8 sur les fonctions de kinase de Snf1. Dans l&#39;ensemble, nos r&eacute;sultats indiquent que la SAGA module les modifications post-traductionnelles de Snf1 afin de peaufiner les niveaux d&#39;expression de g&egrave;ne.

Ubp8 SAGA r&egrave;glent l&#39;activit&eacute; kinase AMP Snf1.

Posttranslationale Modifikationen Histon-Proteine spielen wichtige Rollen in der Modulation der Genexpression. Saccharomyces Cerevisiae (Hefe) 2-MDa SAGA (Spt-Ada-mutma&szlig;liches Gcn5) Komplex, einen gut erforscht exprimierten Histon-Modifizierer regelt die Genexpression durch mutma&szlig;liches Gcn5-vermittelte Histon Acetylierung und Histon-Ubp8-vermittelten Deubiquitination. Mit einem Proteomics-Ansatz, wir entschlossen, die der SAGA-Komplex auch Deubiquitinates Nonhistone Proteine, einschlie&szlig;lich Snf1, ein AMP-aktivierte Kinase. Ubp8-vermittelte Deubiquitination der Snf1 beeinflusst den Zustand Stabilit&auml;t und Phosphorylierung des Snf1, damit die Snf1-Kinase-Aktivit&auml;t. Andere haben berichtet, dass Gal83 ist durch Snf1 phosphoryliert, und wir fanden, dass die Streichung des UBP8 Ursachen gesunken Phosphorylierung von Gal83, dem steht im Einklang mit den Auswirkungen der Ubp8 Verlust auf Snf1 Kinase Funktionen. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass SAGA die posttranslationale Modifikationen der Snf1 moduliert, um Gen-Ausdruck-Ebenen zu optimieren.

Ubp8 und SAGA Snf1 AMP-Kinase-Aktivit&auml;t zu regulieren.

Le modifiche di posttranslational di istoni giocano un ruolo importante nella modulazione dell&#39;espressione genica. Saccharomyces cerevisiae (lievito) 2-MDa SAGA (Spt-Ada-Gcn5) complesso, un modificatore ben studiato questa malattia dell&#39;istone, regola l&#39;espressione di gene attraverso acetilazione dell&#39;istone Gcn5-mediata e deubiquitination-Ubp8-mediata dell&#39;istone. Utilizzando un approccio di proteomica, abbiamo determinato che il complesso SAGA anche deubiquitinates nonhistone proteine, tra cui Snf1, una chinasi AMP-attivato. Deubiquitination Ubp8-mediato di Snf1 colpisce lo stato di stabilit&agrave; e di fosforilazione di Snf1, influenzando di conseguenza l&#39;attivit&agrave; della chinasi Snf1. Altri hanno segnalato che Gal83 &egrave; fosforilata da Snf1, e abbiamo trovato che eliminazione delle cause UBP8 diminuita fosforilazione della Gal83, che &egrave; coerente con gli effetti della perdita di Ubp8 sulle funzioni della chinasi Snf1. Nel complesso, i nostri dati indicano che la SAGA modula le modifiche di posttranslational di Snf1 al fine di ottimizzare i livelli di espressione genica.

Ubp8 e SAGA regolano l&#39;attivit&agrave; della chinasi Snf1 AMP.

&#x4FEE;&#x98FE;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED; &#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#x9175;&#x6BCD; (&#x30A4;&#x30FC;&#x30B9;&#x30C8;) 2 MDa &#x4F50;&#x8CC0; (Spt Ada Gcn5) &#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; multisubunit &#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092; Gcn5 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; Ubp8 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x4F50;&#x8CC0;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; Snf1 AMP &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306A;&#x3069;&#x3082; deubiquitinates &#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3002;Ubp8 &#x5A92;&#x4ECB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316; Snf1 &#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; Snf1 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306E; Snf1 &#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6; Gal83 Snf1 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E; UBP8 &#x539F;&#x56E0;&#x524A;&#x9664; Snf1 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; Ubp8 &#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; Gal83 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x4F50;&#x8CC0; Snf1 &#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5FAE;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Ubp8 &#x3068;&#x4F50;&#x8CC0; Snf1 AMP &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Posttranslational &#xC218;&#xC815; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. Saccharomyces cerevisiae (&#xD6A8; &#xBAA8;) 2-MDa &#xC0AC;&#xAC00; (Spt Ada Gcn5) &#xBCF5;&#xD569; &#xC774;&#xC57C;&#xAE30;&#xB3C4; multisubunit &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; Gcn5 &#xC911;&#xC7AC; histone acetylation Ubp8 &#xC911;&#xC7AC; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deubiquitination&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xACB0;&#xC815; proteomics &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC0AC;&#xAC00; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB610;&#xD55C; deubiquitinates nonhistone &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, Snf1, &#xC570;&#xD504; &#xD65C;&#xC131; &#xD0A4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;. Snf1&#xC758; deubiquitination Ubp8 &#xC911;&#xC7AC; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xACFC; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; Snf1, Snf1 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC0AC;&#xB78C; Gal83, Snf1, phosphorylated &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC; UBP8 &#xC6D0;&#xC778;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; Snf1 &#xD0A4; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; Ubp8 &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; Gal83&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC0AC;&#xAC00; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xC870;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; snf1&#xC758; posttranslational &#xC218;&#xC815;&#xC744; &#xBCC0;&#xC870;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ubp8&#xC640; &#xC0AC;&#xAC00; Snf1 &#xC570;&#xD504; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;.

Modificaciones postraduccionales de prote&iacute;nas histonas desempe&ntilde;an papeles importantes en la modulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n g&eacute;nica. El complejo SAGA (Spt-Ada-Gcn5) 2-MDa de Saccharomyces cerevisiae (levadura), un modificador de la histona m&uacute;ltiples subunidades estudiados, regula la expresi&oacute;n g&eacute;nica mediante la acetilaci&oacute;n de histonas mediada por Gcn5 y deubiquitination de histonas mediada por Ubp8. Usando un enfoque de la prote&oacute;mica, determinamos que el complejo de la SAGA tambi&eacute;n deubiquitinates prote&iacute;nas de nonhistone, incluyendo Snf1, una quinasa activada por AMP. Deubiquitination Ubp8-mediada de Snf1 afecta al estado de estabilidad y de la fosforilaci&oacute;n de Snf1, afectando la actividad quinasa Snf1. Otras personas han reportado que la Gal83 es fosforilado por Snf1, y encontramos que eliminaci&oacute;n de causas de UBP8 disminuy&oacute; fosforilaci&oacute;n de Gal83, que es consistente con los efectos de la p&eacute;rdida de Ubp8 en funciones de quinasa Snf1. En general, nuestros datos indican que la SAGA modula las modificaciones post-traduccionales de Snf1 para ajustar los niveles de expresi&oacute;n g&eacute;nica.

Calley Hirsch

Department of Molecular Carcinogenesis and Center for Cancer Epigenetics

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

Selecting and Isolating Colonies of Human Induced Pluripotent Stem Cells Reprogrammed from Adult Fibroblasts

Calley Hirsch

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Molecular Carcinogenesis and Center for Cancer Epigenetics

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

Selecting and Isolating Colonies of Human Induced Pluripotent Stem Cells Reprogrammed from Adult Fibroblasts

Department of Molecular Carcinogenesis and Center for Cancer Epigenetics