Seguimiento de las mamarias características de la arquitectura y la detección de cáncer de mama con resonancia magnética con tensor de difusión de imágenes

Resumen

We describe how to obtain parametric and vector maps of the diffusion tensor of the breast using magnetic resonance imaging. The protocol and final output following imaging processing are tailored for tracking breast architectural features and detecting breast malignancy.

Resumen

Breast cancer is the most common cause of cancer among women worldwide. Early detection of breast cancer has a critical role in improving the quality of life and survival of breast cancer patients. In this paper a new approach for the detection of breast cancer is described, based on tracking the mammary architectural elements using diffusion tensor imaging (DTI).

The paper focuses on the scanning protocols and image processing algorithms and software that were designed to fit the diffusion properties of the mammary fibroglandular tissue and its changes during malignant transformation. The final output yields pixel by pixel vector maps that track the architecture of the entire mammary ductal glandular trees and parametric maps of the diffusion tensor coefficients and anisotropy indices.

The efficiency of the method to detect breast cancer was tested by scanning women volunteers including 68 patients with breast cancer confirmed by histopathology findings. Regions with cancer cells exhibited a marked reduction in the diffusion coefficients and in the maximal anisotropy index as compared to the normal breast tissue, providing an intrinsic contrast for delineating the boundaries of malignant growth. Overall, the sensitivity of the DTI parameters to detect breast cancer was found to be high, particularly in dense breasts, and comparable to the current standard breast MRI method that requires injection of a contrast agent. Thus, this method offers a completely non-invasive, safe and sensitive tool for breast cancer detection.

Introducción

El cáncer de mama es la causa más común de cáncer entre las mujeres en todo el mundo. La detección temprana del cáncer de mama tiene un papel fundamental en la mejora de la calidad de vida y la supervivencia de pacientes con cáncer de mama. Los métodos estándar actuales para la detección del cáncer de mama se basan en la mamografía de rayos X y ecografía. La sensibilidad y especificidad de estas técnicas, en particular para la detección de lesiones en mamas densas insuficiente, ha estimulado el desarrollo de otras técnicas, incluyendo la resonancia magnética de mama (MRI). Contraste dinámico mejorado (DCE) MRI se ha establecido como una poderosa herramienta para la detección y el diagnóstico de cáncer de mama ^1,2 y es frecuentemente facilitado por el diagnóstico asistido por ordenador significa ^3. Actualmente se utiliza para casos especiales, como los pacientes de alto riesgo ^4, pero no para la detección de rutina, presumiblemente a causa de los altos costos, la necesidad de utilizar una inyección de un agente de contraste, la falta de estandarización de unnd la especificidad variable en diferenciar lesiones benignas de las malignas que van desde valores bajos / moderados ^5,6 a altos valores que se obtuvieron mediante la mamografía combinado y RM-RT ^7,8. Más recientemente, la difusión RM ponderada y los mapas resultantes de coeficiente de difusión aparente (ADC) han sido evaluados como un método de complemento a RM-RT y se demostró que los valores de ADC pueden ayudar a distinguir entre los tipos de cáncer, lesiones benignas y el tejido mamario normal ^9,10 . Además, se iniciaron los estudios de imágenes de tensor de difusión de mama (DTI) en voluntarios sanos y pacientes con lesiones de la mama en la intensidad de campo de 1,5 T ^11-15 y de 3 T ^16-24. La mayoría de estos estudios informaron ADC y anisotropía fraccional (FA) valores ^{11,12,14,15,20-23} y encontrado los dos parámetros que puedan reproducirse con los valores de ADC más reproducibles de FA ^13,20. Los resultados de estos estudios indicaron que las lesiones malignas presentan valores bajos de ADC como un borradorared a las lesiones de tejidos normales y benignos, sin embargo, se informaron resultados contradictorios en los valores y la capacidad de diagnóstico de FA ^{11,12,14,20-23.} En un conjunto de 3 T- estudios DTI se informaron los valores de los tres valores propios del tensor y vectores propios en el marco de tejido de mama, así, y los resultados se presentan en mapas vectoriales del vector propio principal y mapas paramétricos de los valores propios, ADC, FA y un índice de anisotropía máxima ^16-19,24. En estos estudios, el principal valor propio de difusión y la anisotropía máxima se muestran para servir como los parámetros independientes más sensibles para la detección y diagnóstico de lesiones de cáncer

La mama está compuesta de tejido fibroglandular y tejido graso. El tejido fibroglandular se compone además de muchos lóbulos, que son altamente variables en tamaño y forma. Cada microestructura lóbulo incluye el árbol funcional mamaria y lóbulos asociados que forman el tejido glandular, y los alrededores conectivo-fitejido fibroso. La mayoría de los tumores malignos mamarios empiezan por la proliferación aberrante de las células epiteliales en los conductos o lóbulos, el desarrollo de carcinoma in situ, que por la infiltración en el tejido circundante se convierten en carcinoma invasivo. Por lo tanto, las estructuras ductales / lobulares son un área fundamental de investigación de la transformación maligna de mama.

Las características estructurales de los árboles ductales se investigaron primera ex vivo en 1840 por Sir Astley Cooper usando inyección de cera de color a los conductos de las muestras de mastectomía ^25. Recientemente, seguimiento calculado por computadora de los árboles ductales de toda la mama se ha logrado en pocos pechos humanos utilizando muestras de mastectomía ^26,27. El trabajo presentado aquí demuestra que los parámetros obtenidos por en vivo de imágenes de tensor de difusión proporcionan información asociada a las características microestructurales de tejido mamario distintas, lo que permite también la detección del cáncer de mama no invasivo.

El pprincipios subyacentes ÍSICA imágenes de tensor de difusión de mama se basan en la capacidad de resonancia magnética para medir y cuantificar la difusión del agua anisotrópico en entornos restringidos ^28. En general, la difusión del agua en soluciones homogéneas es libre e isotrópico, sin embargo, si se detiene el movimiento del agua debido a la restricción por paredes impermeables a la difusión se vuelve anisotrópica con una difusión libre rápido paralela a las paredes y una difusión más lenta restringido perpendicular a las paredes ( la Figura 1). La difusión del agua en los tejidos es compleja y depende de las características estructurales y fisiológicas de la intra y extracelulares incluyendo compartimentos 'tamaños células células de baja densidad, tortuosidad extracelular y el intercambio de agua a través de membranas, así como en la presencia de redes vasculares y linfáticos (Figura 2).

Figura 1: difusión libre y restringido Dibujo esquemático de una difusión libre de la molécula de agua (izquierda) y la difusión restringida por paredes impermeables (derecha)..

Figura 2: Complejo de difusión en un tejido Dibujo esquemático de la difusión del agua en un sistema celular que muestra el movimiento moléculas de agua en los compartimentos extracelulares e intracelulares y el intercambio de agua (flechas) entre estos dos compartimentos..

Debido a las características arquitectónicas específicas de la mama la difusión de moléculas de agua en los conductos mamarios y lóbulos presenta un ejemplo particular de movimiento restringido y anisotrópico: En paralelo a las paredes de los conductos y lóbulos de la difusión es cercana a la de libre difusión, pero en las direcciones perpendiculares a las paredes está restringido por las paredes, compuestas por doscapas de membrana de la célula y el sótano. En consecuencia, la difusión en el sistema ductal / glandular es relativamente rápido y anisotrópico. Por otra parte, la difusión en el tejido fibroso conectivo que rodea los conductos es rápido y isotrópico como resultado de la alto contenido de agua y baja densidad celular en este tejido (Figuras 3 y 4). En la presencia de malignidad, bloqueo de los conductos y lóbulos por las células cancerosas aumenta la tortuosidad y la restricción del movimiento de agua, causando una reducción en los coeficientes de difusión en todas las direcciones y en el movimiento anisotrópico (Figura 3 y 4).

Figura 3: Difusión en lóbulos mamarios Dibujo esquemático de un corte a través de los lóbulos y la difusión de agua dentro de lóbulo.. Izquierda: la difusión de agua restringido por las paredes de los lóbulos 'Showing rápidodifusión paralela a las paredes y de difusión restringida perpendicular a las paredes. Derecha: la difusión en los lóbulos con células cancerosas. La difusión en el compartimento extracelular es muy obstaculizada pero similar en todas las direcciones y, por tanto, casi isotrópica.

Figura 4:. La difusión del agua en el sistema de árbol ductal Izquierda: conductos mamarios inyectados con cera de color, que muestran su dirección radiada, y su interrelación ramificación ^25. Medio: Dibujo esquemático de un árbol ductal normal con vectores que indican la difusión dentro de los conductos (flechas negras) y en el tejido conectivo (flechas verdes). Derecha: Dibujo esquemático de un árbol ductal con dos loci de las células cancerosas (morado). Las flechas rojas muestran la difusión en los tipos de cáncer.

En este trabajo se describe en detalle el método de exploración de tensor de difusión y el pralgoritmos ocessing y software de análisis de los conjuntos de datos DTI que permitieron la detección de tumores malignos de mama. Todos los cánceres fueron confirmadas por los hallazgos histopatológicos de la biopsia de mama y / o piezas quirúrgicas. También describe el protocolo de exploración T2 ponderado para la obtención de las características anatómicas de mama, así como el protocolo de exploración DCE que sirvió como método de referencia para la evaluación de la sensibilidad de detección DTI. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Protocolo

NOTA: Todos los protocolos fueron aprobados por la Junta de Revisión Interna del Centro Médico Meir, Kfar-Saba, Israel y un consentimiento informado firmado se obtuvo de todos los temas.

1. Preparación para el paciente y Posicionamiento en el explorador de MRI

1. Inserte un catéter intravenoso en el brazo izquierdo o derecho para la inyección de contraste.
2. Asegúrese de que el paciente está tumbado en posición prona con ambos senos que cuelgan libremente en las aberturas bilaterales de la bobina de mama como se demuestra en la Figura 5.
3. Asegúrese de que la cabeza se coloca sobre una almohada para la cabeza y el cuello comodidad del paciente y ambos brazos se colocan por encima de la cabeza como se demuestra en la Figura 5.
4. Asegúrese de que cada mama se encuentra en una céntrica ubicación, colgando suelto y lo más profundamente posible dentro de la abertura de la bobina respectiva como se demuestra en la Figura 5.

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Figura 5: Colocación de una mujer para el escaneo MRI de seno. Tenga en cuenta la posición de decúbito prono y la suspensión libre de ambas mamas en las aberturas bilaterales de la bobina de mama.

5. Conecte la bomba de inyección automatizado al catéter intravenoso.

2. RM

1. Adquirir con el escáner de resonancia magnética de imagen a un piloto para la localización de los dos pechos y determinar el campo de visión (FOV), número de cortes y grosor de corte para cubrir completamente las dos mamas con extensión a la axila y de la pared torácica.
2. En todas las siguientes secuencias de digitalización realizadas con el escáner de resonancia magnética, mantenga el mismo valor del, número de segmento FOV y grosor de corte para cada caso. Por ejemplo, la adquisición de 60 cortes axiales con FOV de 360 ​​mm en la dirección de lectura y de fase, grosor de corte que oscila entre 2 a 3 mm, dependiendo del tamaño de los pechos, y una dirección de codificación de fase L2;> R o R >> L. Vary la resolución en el plano en las siguientes secuencias en función de la dimensión de la matriz de adquisición utilizada para cada secuencia como se indica en la Tabla 1.

Parámetro Experimental	2D T2 ponderado	DTI 2D	Cartografía 2D GE Campo	3D DCE
Tiempo de repetición (TR) mseg	5500	10800	669	6.8
Tiempo de eco (TE) ms	122	120	4.92	2.49
TE (2)			7.38
Ángulo Flip, grados			60	18
Matriz de Adquisición	640 x 428	192 x 192	64 x 192	428 x 428
Promedios	1	1	1	1
concatenaciones	4	1	1	1
Factor de Turbo	21
Número de trenes por rebanada	11
Espaciamiento Echo, ms	10	0.79
Ancho de banda, Hz / píxel	300	1860	1532	560
En la resolución de escaneado plano	0.56 x 0.84	1,9 x 1,9		0,8 x 0,8
En avión resolución de imagen	0.56 x 0.56	1,9 x 1,9	1,9 x 1,9	0,8 x 0,8
Tiempo de adquisición, min: seg	04:26	6:09	01:28	01:06 (x9)
Nº de gradientes de difusión		30
La supresión grasa	no	FAT-SAT / de SPAIR 1		no
valores b, s / mm 2		0, 700

Tabla 1:. Parámetros experimentales de las secuencias utilizadas en este estudio ¹ FAT-SAT: Fat Saturación. De SPAIR: Spectral atenuada Inversion recuperación.

3. Localizar con el equipo de interfaz de usuario del escáner de resonancia magnética una región que incluye ambas mamas y la axila y definir un cuadro de calce. Aplicar una estrategia de calce iterativo para optimizar el campo magnético ^29.
   1. Visualizar el espectro de protones en la pantalla del ordenador de interfaz de usuario y ajustar el calce centrando la frecuencia en tque la frecuencia de resonancia del agua y luego en la frecuencia de resonancia de grasa. Repita el acuñamiento hasta que mejor separa las señales de grasa y agua y optimiza la intensidad de señal máxima y la forma como se revela en el espectro de protones. Compruebe que la frecuencia de irradiación se centra en la frecuencia de resonancia del agua.
4. Aplique a través del ordenador de interfaz de usuario de un spin-eco transversal turbo T2 2D secuencia rebanada múltiples a alta resolución espacial sin saturación de la grasa usando generalizada de auto-calibración parcialmente paralelo adquisición (GRAPPA), con factor de aceleración 2. Fijar los parámetros que se abrirá en la pantalla de acuerdo a sus valores de la columna "2D ​​T2 ponderada" en la Tabla 1.
5. Aplique a través del ordenador de interfaz de usuario a, imágenes de tensor de difusión spin-echo transversal 2D, grasa suprimida - DTI utilizando el redefinió el doble eco secuencia de imágenes planas ^30, utilizando Grappa, con factor de aceleración 2. Fijar los parámetrosque aparecerá en la pantalla de acuerdo a sus valores de la columna "2D ​​DTI" en la Tabla 1.
6. Aplique a través del ordenador de interfaz de usuario de una secuencia de asignación de campos para corregir distorsiones geométricas en imágenes eco-planar (EPI), y obtener imágenes diferenciales de fase como se describe por Jezzard y Balaban ^31. Asegúrese de que la secuencia incluye adquisición de 2D eco de gradiente transversal imágenes (GE) con dos tiempos de eco diferentes en fase, y que la dirección de codificación de fase es el mismo que en la secuencia de DTI (paso 2.5). Fijar los parámetros que aparecerá en la pantalla de acuerdo a sus valores de la columna "cartografía 2D GE Campo" en la Tabla 1.
7. Aplicar a través del ordenador de interfaz de usuario un contraste mejorado protocolo dinámico utilizando una secuencia de eco de gradiente rápido 3D sin supresión grasa, con parámetros optimizados de acuerdo con el método ³² de tres puntos de tiempo (3TP). Fijar los parámetros quese abrirá en la pantalla de acuerdo a sus valores de la columna "3D DCE" en la Tabla 1.
   1. Anota dos imágenes precontraste iniciales según el protocolo en el paso 2.7.
8. Inyectar 15 seg antes del final de la segunda pre-adquisición contraste gadopentetatedimeglumine el agente de contraste, a una dosis de 0,1 mmol / kg de peso corporal, usando una bomba automática a una velocidad de 2 ml / seg, seguido por 20 ml de solución salina, a 2 ml / seg.
   1. Continuar grabación siete conjuntos de datos 3D secuenciales de acuerdo con el protocolo en el paso de 2,7 a 54, 120, 186, la inyección de contraste 252, 318, 384, y 450 de post seg.
9. Aplique a través del ordenador de interfaz de usuario una transversal 2D en T2 grasa reprimidas turbo spin-echo secuencia rebanada múltiples en alta resolución espacial utilizando Grappa, con factor de aceleración 2. Utilice los detalles experimentales similares a los utilizados para la imagen ponderada T2 describen en el paso 2.4 .
   NOTA: un curso de tiempo que resume los pasos en el protocolo de MRI se proporciona en la Figura 6.

Figura 6: Evolución temporal del protocolo de MRI clínico.

Procesamiento 3. Imagen

1. Transferencia de todo el conjunto de datos obtenidos por todas las secuencias de imagen (que se describe en los pasos 2.4 a 2.9) a una estación de trabajo remoto o computadora personal y procesar la totalidad de los conjuntos de datos de imágenes con programas de software dedicadas a analizar la difusión de imágenes de tensor de mama y RM-RT.
   1. Aquí, realice los pasos que se describen a continuación utilizando el paquete de software de construcción casera escrito en C ++ que fue verificada utilizando el entorno de programación de MATLAB ^19. En general, los escáneres comerciales proporcionan herramientas de procesamiento de imágenes para el cerebro experimentos DTI que se pueden adaptar para la mama, peropuede no tener todas las funciones de procesamiento aplicadas por nuestro paquete de software de construcción casera
2. Realizar el procesamiento de imagen de los conjuntos de datos DTI utilizando un dedicado software de procesamiento de imágenes DTI siguiendo los pasos en el diagrama de flujo de la Figura 7.

Figura 7: Diagrama de flujo de los pasos involucrados en el procesamiento de DTI.

1. Utilice el programa de software DTI para evaluar el nivel de ruido fuera de la mama y el tejido restante en 3 a 4 regiones de interés (de aproximadamente 1 cm ²⁾ y encontrar el nivel máximo de ruido.
2. Utilice el programa de software de DTI para calcular píxel por píxel, en todos los píxeles por encima del nivel máximo de ruido y en cada uno de los 60 sectores, los seis coeficientes de difusión, D _{xx, yy} D, D_zz, D _{xy, xz} D, D _yz, del tensor simétrico D describe a continuación ³³ (véase la figura 8)
   
   Cuando _xy D = D _yx, D _zy = D _yz, D _zx = D _xz.
   1. A fin de calcular las componentes del tensor utilizan un programa de ajuste de regresión no lineal basado en la ecuación Stejskal-Tanner: Si, j (b) = Si (0) exp (-BD), donde Si, j (b) es la señal intensidad de píxel i con un gradiente de difusión en la dirección j y Si (0) es la intensidad de la señal del mismo píxel en b = 0 mm ² · s. Este ajuste reduce al mínimo la suma de los cuadrados de las 30 funciones no lineales para cada dirección de gradiente de difusión en elseis tensor de difusión componentes variables de una modificación de la .Esta Levenberg-Marquardt algoritmo ³⁴ se llevó a cabo por el cminpack software libre ( http://devernay.free.fr/hacks/cminpack/index.html ).

Figura 8: Esquema de las etapas de cálculo que producen el tensor de difusión simétrica.

3. Utilice el software de DTI diagonalizar el tensor de difusión simétrica en cada píxel mediante la aplicación de análisis de componentes principales (ACP) ^35.
   NOTA: PCA es un método comúnmente utilizado para reducir la dimensionalidad de los datos y encontrar una transformación lineal que mapea los parámetros correlacionados de píxeles en un nuevo sistema de coordenadas de ejes no correlacionadas y ortogonales. Esta proceso rendimientos para cada píxel tres vectores propios (ν _1, ν _2, ν _3), que define la dirección de difusión en tres ejes ortogonales de una forma elipsoide que coincide con el marco de la difusión del tejido, y los correspondientes tres valores propios de difusión, dispuestas de alta a bajo, que determinan tres coeficientes de difusión de dirección (λ _1, λ _2, λ ₃₎ (véanse las Figuras 9 y 10).

Figura 9: Esquema de las etapas de cálculo que producen los valores y vectores propios, coincidiendo con el marco de la difusión de los tejidos y el modelado de elipsoide.

Figura 10: Schematic dibujo de los principales pasos de procesamiento que calculan los vectores propios de difusión y valores propios en el tejido normal ductal y en el tejido canceroso.

4. Utilice el programa de software DTI para calcular para cada pixel el coeficiente de difusión aparente (ADC) definido como el promedio de los tres valores propios <λ> = (λ ₁ + ₂ + λ λ ₃₎ / 3.
5. Utilice el programa de software DTI para calcular para cada pixel el índice de anisotropía absoluta máxima se define como la diferencia (λ ₁ - λ _3).
6. Utilice el programa de software DTI para calcular para cada pixel el índice de anisotropía fraccional (FA) que oscila entre 0 (difusión isotrópica) a 1 (difusión libre en una dirección) de acuerdo con la siguiente ecuación:
   
7. Utilice el programa de software de DTI para display píxel por píxel en cada corte a lo largo de los dos pechos un mapa vectorial que muestra la dirección del vector propio primo, ν _1, y un mapa codificado en color con tres colores que indica las direcciones principales de ν ₁ y superponer sobre una imagen T2 ponderado de la misma rebanada (Figura 9). Este paso se realizó utilizando el software libre gtk ( http://gtk.org ) para gráficos.
8. Utilice el programa de software de DTI para construir los mapas paramétricos de imágenes con tensor de difusión que muestran píxel por píxel en cada corte a lo largo de los dos pechos los valores de todo el tensor de difusión parámetros λ _1, λ _2, λ _{3, ADC,} λ ₁ -λ _3, y FA y superponer sobre una imagen T2 ponderado de la misma rebanada (Figura 11).

Figura 11: Salida de mapas DTI paramétricas de una rebanada central en los pechos de un voluntario sano de 24 años superpuesta a la imagen ponderada T2 de la misma rebanada Dir.. - Dirección mapa con rojo indicando izquierda a derecha, anterior indicando verde a posterior y verde cabeza indicando a pies direcciones. Tenga en cuenta que los vectores en el mapa vectorial están marcados con líneas blancas. Todos los coeficientes de difusión y el índice de anisotropía máxima están en unidades de 10 ^-3 mm ² / s. FA es la unidad menos. La barra de escala en el mapa vector se refiere a una longitud de 20 mm y la barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes restantes.

3. Utilice el programa de software de DTI para corregir, si es necesario, las distorsiones geométricas cargando el mapa diferencia de fase obtenida como se describe en el paso 2.6. Cambiar el alcance del mapa diferencia de fase en todos los píxeles por encima del nivel de ruido en la imagen eco de gradiente a un rango de -π a represe + πnting el desplazamiento de fase Δɸ (x, y, z) en radianes (Figura 12).
   1. Utilice el programa de software DTI para calcular el desplazamiento espacial en píxeles de acuerdo a:
      
      ΔTE es la diferencia de tiempo entre los dos ecos es igual a 2,46 x 10 ^-3 mseg y BWP es el ancho de banda de fase en el experimento es igual a 13,2 Hz / píxel. Desplaza los píxeles de acuerdo con el mapa de campo y volver a calcular los parámetros de tensor de difusión (Figura 12).

Figura 12:. Ejemplo de corrección de la distorsión geométrica usando un mapa de diferencia de fase Las imágenes se registraron de un voluntario de 47 años con carcinoma lobular invasivo. En la primera columna en la imagen ponderada T2 izquierda y un mapa de diferencia de fase de una rebanadacon cáncer en la mama izquierda se muestran. En el segundo y ^3ª columnas λ ₁ mapas antes de la corrección se muestran en la primera fila y λ ₁ mapas después de la corrección se muestran en la segunda fila. Los mapas ₁ λ se superponen en la imagen ponderada correspondiente T2. En la columna 2 ^nd toda la gama de coeficientes de difusión de agua (0,8-3,0) x10 ^-3 mm ² / seg se utiliza para la escala de color codificado y en la columna 3 ^rd una gama reducida se utiliza con un umbral de 1,7 x 10 ^-3 mm ² / s que hace hincapié en el contraste entre el cáncer en el seno izquierdo y el tejido mamario normal. La barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes.

4. Realizar un procesamiento de imagen de los conjuntos de datos DCE-MRI utilizando un software que proporciona píxel por mapas de píxeles de los parámetros cinéticos de la mejora como el software de procesamiento de imágenes 3TP ^17.

Resultados

El método fue probado y demostró inicialmente mediante el escaneo de voluntarios normales en las diversas etapas hormonales. Figura 11 demostraron los mapas paramétricos y vector obtenido utilizando nuestro software de una rebanada central de un voluntario sano joven con relativamente alta fracción de tejido fibroglandular, como se puede ver claramente en la imagen ponderada T2 (todas las zonas grises son tejidos fibroglandular y áreas brillantes son de grasa). La dirección del coeficiente de difusión primer λ ₁ se muestra en el mapa vector v1 con una gran fracción de píxeles apuntando hacia el pezón. Como era de esperar los valores de los coeficientes de la difusión de tensor disminuyen desde ₁ a λ λ λ ₂ a _3. El uso de estos tres coeficientes de difusión habilitados cálculo de la media ADC difusividad, la anisotropía fraccional (FA) y la anisotropía máxima, λ ₁ - ₃ λ. Aviso en los mapas del FA y λ ₁ - λ _{3 la alta congruencia en la distribución espacial de los valores de estos dos índices.}

En las mujeres post-menopáusicas los senos son por lo general menos densa como se muestra en el ejemplo en la Figura 13 para un viejo voluntario normal de 63 años. Los coeficientes de difusión son más bajos en el voluntario ancianos pero los índices de anisotropía son más altos, posiblemente debido al diámetro inferior de los conductos y lóbulos y, por tanto, una mayor restricción impuesta a la difusión en las direcciones ortogonales a las paredes ductales. Otro ejemplo que demuestra la sensibilidad del tensor con el tamaño de los conductos se muestra en el ejemplo de un voluntario en periodo de lactancia en la Figura 14. Como la leche es un coloide de glóbulos de grasa dentro de un fluido a base de agua que contiene hidratos de carbono disueltos y agregados de proteínas con minerales , la viscosidad de la leche es más alta que la del fluido normal de agua en los conductos, y por lo tanto, los coeficientes de difusión de agua de pechos lactantes son lower que los de las mujeres premenopáusicas ^24. Además, los conductos cerca de la boquilla son grandes y la restricción en las direcciones ortogonales a los conductos es menor que en el pecho no lactantes, y en consecuencia los índices de anisotropía son más bajas también. Sin embargo, en las regiones -posterior lobular de la mama lactante la anisotropía es aún elevada.

En los pacientes con tumores malignos el principal cambio en los parámetros de tensor de difusión se exhibe en una reducción significativa en los tres coeficientes de difusión. Se encontró que los cambios en λ ₁ para proporcionar el mayor contraste a ruido ^19. Este estudio incluyó a 68 pacientes con patología confirmada incluyendo 33 pacientes con diagnóstico de carcinoma ductal invasivo (IDC), 19 con carcinoma ductal in situ (DCIS), 13 con carcinoma lobular invasivo (CDI) y 3 con otros tumores malignos. Varios pacientes tuvieron focal múltiple o cáncer de mama centrada múltiples. El tamaño de los cánceres varied 3-95 mm con mediana de 14 mm y rango intercuartil de 10 a 30 mm. En todos estos pacientes, la tasa de detección de DCE y DTI eran comparables. Sin embargo, 5 casos que mostraron mejora en DCE y fueron confirmados por patología como el cáncer no se incluyeron en el análisis DTI debido a problemas técnicos en los pechos grasos, principalmente relacionados con la falta de homogeneidad de campo y supresión de grasa insuficiente que resulta en distorsiones y artefactos.

Las figuras 15, 16 y 17 demuestran mapas paramétricos típicos de los dos parámetros principales de difusión λ ₁ y λ ₁ - λ ₃ que se utilizan para la detección de tumores malignos de mama. Esta figura muestra, además de imágenes ponderadas en T2, los resultados del análisis DCE utilizando el método de un código de colores 3TP. Como se explica en la introducción de la presencia de células malignas en los conductos o lóbulos y su entorno impedir la difusión en el compartimiento extracelular reduciendo significativamente tél coeficientes de difusión. Además, la anisotropía debido a las estructuras ductales está desapareciendo como las células cancerosas se propagan en todas direcciones de forma caótica sin dirección definida. La FA no es un parámetro adecuado para la detección de cáncer de mama desde la normalización de este parámetro en la difusividad media conduce a altos valores de FA en los cánceres similares a aquellos en el tejido normal ^19. Sin embargo, la anisotropía máxima proporciona un medio para detectar el cáncer (Figuras 15-17). Sin embargo, debido a que el tejido fibroso conectivo es también cerca de isotrópicas y exhibir bajos valores de anisotropía máxima, este parámetro es menos específico que el coeficiente de difusión λ ₁ y actúa como un parámetro secundario a λ _1.

La Figura 17 también demuestra la capacidad de DTI para caracterizar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. En este ejemplo, el paciente respondió plenamente al tratamiento (4 ciclos de Adriamycin + Cycloxane -, seguido por 4 ciclos de Taxol). De hecho, la respuesta a la terapia causó un aumento significativo en los coeficientes de difusión a los valores típicos para el tejido normal de mama, lo que sugiere la presencia de tejido conectivo reparadora que sustituye las células cancerosas. Se obtuvieron resultados similares en otros 4 pacientes que respondieron al tratamiento.

Figura 13: Salida de mapas DTI paramétricas de una rebanada central de mama de un voluntario sano 63 años superpuesta a la imagen ponderada T2 de la misma rebanada Dir.. - Dirección mapa con rojo indicando izquierda a derecha, anterior indicando verde a posterior y verde cabeza indicando a pies direcciones. Tenga en cuenta que los vectores están marcados con líneas blancas. Todos los coeficientes de difusión y el índice de anisotropía máxima están en unidades de 1 x10 ^-3 mm ² / s. FA es la unidad menos. La barra de escala en el mapa vectorial refERS a una longitud de 20 mm y la barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes restantes.

Figura 14: Salida de mapas DTI paramétricas de una rebanada central de mama de un voluntario en periodo de lactancia de 40 años superpuesto en la imagen ponderada T2 de la misma rebanada Dir.. - Dirección mapa con rojo indicando izquierda a derecha, anterior indicando verde a posterior y verde cabeza indicando a pies direcciones. Todos los coeficientes de difusión y el índice de anisotropía máxima están en unidades de 1 x10 ^-3 mm ² / s. FA es la unidad menos. Nota en el mapa de dirección mapa y el vector que la mayoría de los píxeles están alineados hacia el pezón. También tenga en cuenta los coeficientes de difusión más bajos en relación a los valores de las figuras 7 y 10 voluntarios sanos. La barra de escala en el mapa vector se refiere a una longitud de 20 mm y labarra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes restantes.

Figura 15:. Mapas paramétricos de λ ₁ y λ ₁ - λ ₃ en un paciente de 38 años con múltiples carcinoma ductal invasivo focal En la ^1ª prima los parámetros DTI se presentan con un umbral de 1,7 x 10 ^-3 mm ² / s para λ ₁ y 0,6 mm ² / s para λ ₁ -λ ₃ (todos los valores por encima de los umbrales son de color púrpura). En los 2 ^nd primas, valores por encima del umbral no son de color y mostrar la imagen ponderada T2 subyacente. La figura también incluye en la columna 1 ^st a la izquierda una imagen ponderada T2 y un mapa paramétrico DCE, obtenido por el método 3TP, de la misma rebanada como los mapas paramétricos DTI. La barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm in todas las imágenes. Tenga en cuenta que la resolución espacial en el plano de las imágenes DCE es aproximadamente dos veces mayor que la de DTI, sin embargo, hay una alta congruencia visual en la ubicación y el tamaño del 3TP y los λ ₁ mapas paramétricos.

Figura 16: mapas paramétricos de λ ₁ y λ ₁ -λ ₃ en un paciente de 60 años con bajo grado DCIS La cifra también incluye en la columna de la ^1ª a la izquierda, una imagen ponderada T2 y un mapa paramétrico DCE, obtenido por el. método 3TP, del mismo corte que los mapas paramétricos DTI. La barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes. Tenga en cuenta la capacidad de los DTI para detectar el cáncer de mama en un muy graso.

Figura 17: mapas paramétricos de λ ₁ y λ ₁ - λ ₃ en un paciente de 39 años con carcinoma lobular invasivo antes y después de la quimioterapia neoadyuvante El paciente fue escaneado dos veces, una antes de la terapia y una vez antes de la cirugía, después de 4 ciclos de Adryamicin +. ciclos Cycloxan y 4 de Taxol. Tenga en cuenta el aumento de λ ₁ y λ en ₁ -λ ₃ en regiones con cáncer que respondieron al tratamiento. Los 1 ^st shows primas imágenes obtenidas antes de la terapia y los 2 ^nd shows primas imágenes de aproximadamente la misma región como en la fila 1 ^st, obtenidos antes de la cirugía. Antes de las regiones de cáncer de tratamiento mostraron λ ₁ y λ ₁ -λ ₃ valores por debajo de su umbral, y después del tratamiento de estos dos parámetros aumentaron a valores por encima de su umbral. La cifra también incluye en la columna 1 ^pt en las imágenes T2 ponderado izquierda; en la columna de la ^2ª MuImagen ltiple Proyección-MIP, obtenido restando las imágenes pre-contraste de las imágenes de contraste postal 2 min; en la columna de la ^3ª mapas paramétricos DCE obtenidos por el método 3TP. La barra de escala en la imagen de T2 se refiere a una longitud de 20 mm en todas las imágenes

Discusión

Este trabajo demuestra la capacidad de DTI, explorada en 3 T con una alta resolución espacial (~ 8 mm ^3), para medir in vivo de los parámetros de tensor de difusión de agua en todo el tejido fibroglandular de ambos senos. El conjunto de algoritmos y software desarrollados en el curso de este estudio permitió el análisis de los grandes conjuntos de datos DTI y simultáneamente ver los mapas paramétricos de difusión de los diferentes coeficientes de difusión, λ _1, λ _2, λ _3, los índices de ADC y anisotropía λ ₁ -λ _3, y FA de todas las rebanadas de pechuga. Este trabajo también hace hincapié en el potencial de los distintos coeficientes de difusión y los índices de anisotropía para detectar y diagnosticar el cáncer de mama. Los resultados indicaron que el coeficiente de difusión prime, λ _1, es el parámetro principal para la detección de cáncer de mama, con una capacidad sustancial para diferenciar maligna del tejido normal de mama. Un indepen secundariaparámetro Dent, con alta sensibilidad pero la especificidad mucho menor que λ _1, es el índice máximo de la anisotropía que actúa para confirmar la detección por el primer coeficiente de difusión.

Los resultados también demostraron la capacidad de MRI para medir in vivo la difusión de agua direccional y cuantificar la anisotropía de la difusión en todo el ductal / sistema glandular en ambos senos. A fin de garantizar un perfil uniforme de precisión de las mediciones anisotrópicas 30 de difusión gradiente direcciones se aplicaron. La selección de alto tiempo de eco de 120 ms, y la optimización de la resolución espacial reveló la restricción de la difusión del agua en los conductos. El tamaño medio de los conductos normales se informó de que 90 micras, con ~ 70% en el rango de 40-100 micras ^36. Según la ecuación de Einstein el desplazamiento de la difusión del agua libre, x = (6DT) ^1/2, donde D es el coeficiente de difusión de agua libre media y t la difusióntiempo. En nuestro experimento x es de aproximadamente 25 micras, y por lo tanto, sólo una fracción de las moléculas de agua ductal están restringidos por las paredes ductales mamarias, que conduce a los valores relativos bajos FA en la mama (valores superiores ~ 0,3) en comparación con los valores encontrados en la sustancia blanca del cerebro (≥0.5). En Sir Astley Cooper estudia ²⁵ se reveló que el tejido mamario humano está organizado en lóbulos separados, cada uno compuesto de un árbol ductal. Se intentaron estudios de ultrasonido preliminares de un pecho lactante ^37, así como la detección de las estructuras ductales seccionales utilizando mediciones de la forma de segundo orden ^38. Sin embargo, ningún método de imagen ha tenido éxito hasta ahora revelando la totalidad del sistema ductal en ambos senos en vivo. El algoritmo para la obtención de todo el sistema de árbol ductal 3D a partir de los resultados del DTI está todavía en desarrollo, pero el vector mapas exhiben claramente el potencial de revelar la anatomía detallada y altamente diversificada de los árboles mamarias. Recientemente un iintento nitial de un seguimiento 3D completa de la mama sobre la base de nuestras bases de datos DTI se informó de ^39.

En el curso de este trabajo limitaciones técnicas han sido notado debido a la supresión de grasa ineficiente y distorsiones del PAI. Supresión de grasa se logró mediante una secuencia de saturación de la grasa (FAT-SAT) que era por lo general eficiente en mamas densas. Sin embargo, en los pechos grasos espectral Selección atenuada Inversion de recuperación (de SPAIR), que es más eficiente y menos sensible a la falta de homogeneidad B1, se aplicó. Los protocolos de difusión basados ​​EPI tenían limitaciones adicionales debido al gradiente corrientes parásitas inducidas, B _{0 El} campo de la falta de homogeneidad y diferencias de susceptibilidad ^40,41. Estas limitaciones se reducen al mínimo mediante el uso reiterativo de calce automático y manual de las señales de agua y grasa y elegir el espaciamiento de eco menor posible. Además, una corrección procesamiento posterior de las distorsiones geométricas de vez en cuando se aplicó como se describe en el Protocolo. Total, En el caso de mamas densas con una señal de agua fuerte que era posible superar las limitaciones técnicas; sin embargo, 5 casos de este estudio con los pechos muy grasos no pudieron analizarse debido a las limitaciones anteriores.

En resumen, se han desarrollado un protocolo y procesamiento de imágenes herramientas de tensor de difusión de mama MRI. Esta metodología completamente segura, rápida y no invasiva disecciona con precisión la arquitectura de mama y puede facilitar la detección de cáncer de mama en la clínica. El coeficiente de difusión prime, λ _1, y el índice de anisotropía máxima, λ ₁ -λ _3, se encontraron para servir como dos parámetros de difusión independientes para la detección de cáncer. Los estudios clínicos de pacientes con cáncer de mama mostraron que la eficiencia de detección con estos dos parámetros es comparable a la de DCE MRI. Por lo tanto, la emergencia de este método de comprensión básica de la arquitectura de mama y de desarrollo del cáncer y su dependencia de revelarcambios significativos y cuantificables, así como su ser un método seguro y rápido hacen que sea una herramienta valiosa para la investigación de diversos aspectos del desarrollo que implican la proliferación ductal, y para probar su impacto clínico para la detección del cáncer de mama en estudios prospectivos a gran escala.

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Magnetol-Gadopentetatedimeglumine	Soreq, Yavne, Israel		0.5 M
3 Tesla MRI scanner, MAGNETON Trio	Siemens, Erlangn, Germany		120
Bilateral breast array coil	Siemens, Erlangn, Germany		4 channel
Bilateral breast array coil	In-Vivo, Orlando FA		7 channel
Automated pump, Spectris Solaris MR Injector	Medrad, Indianola, PA
DTI Image processing software	Home-built		Property of Yeda Research and Development Co. Ltd
3TP Image processing software	Home-built		Property of Yeda Research and Development Co. Ltd