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Resumen

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

Resumen

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain's response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Introducción

La estimulación magnética transcraneal (TMS) es un medio para estimular de forma no invasiva regiones de la corteza a través de la inducción electromagnética. En TMS, un gran pero espacialmente restringida de flujo magnético se utiliza para inducir un campo eléctrico en una zona cortical de destino, y por lo tanto modular la actividad del tejido neural subyacente. TMS a motor resultados de la corteza en potenciales evocados motores que se pueden medir periféricamente a través de la electromiografía (EMG). Cuando se aplica en pares o tripletes de pulsos, TMS se puede utilizar para evaluar la actividad de los circuitos GABAérgicas y glutaminérgicos intracorticales específicos 1-3, y por lo tanto evaluar el equilibrio de excitación y la inhibición in vivo en pacientes humanos. En la epilepsia específicamente, los estudios han demostrado que la TMS hiperexcitabilidad cortical está presente en los pacientes con epilepsia de 4,5, y puede normalizar con la terapia de fármaco antiepiléptico con éxito y por lo tanto predecir la respuesta a la medicación 6. Además, las medidas de TMS ex corticalcitabilidad mostrar valores intermedios en los pacientes con una sola convulsión 7 y en los hermanos de los pacientes con ambas epilepsias focales idiopáticas generalizadas y adquiridas 8. Estos hallazgos sugieren que las medidas de TMS de la excitabilidad cortical pueden permitir la identificación de endofenotipos para la epilepsia. Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad de estas medidas se limitan, probablemente debido a TMS-EMG sólo puede ser evaluado con la estimulación de los circuitos corticales de motor, y muchos pacientes con epilepsia tienen focos epilépticos fuera de la corteza motora.

Electroencefalografía (EEG) proporciona una oportunidad de medir directamente la respuesta cerebral a TMS, y se puede utilizar para evaluar la reactividad cerebral a través de amplias zonas de la neocorteza. Los estudios que integran TMS con EEG (TMS-EEG) han demostrado que la EMT produce ondas de actividad que repercuten en toda la corteza 9,10 y que son reproducibles y fiables 11-13. Mediante la evaluación de la propagación de la actividad evocadaen diferentes estados de comportamiento y en diferentes tareas, TMS-EEG se ha utilizado para sondar causalmente la conectividad eficaz dinámica de las redes cerebrales humanos 10,14-16. Medidas TMS-EEG han demostrado alteraciones significativas en enfermedades que van desde la esquizofrenia 17 al 18 de TDAH, y en los trastornos de la conciencia tales como el estado vegetativo persistente 19. Por otra parte, varios grupos han identificado correlaciones EEG de la métrica a dos pulsos TMS-EMG que son anormales en pacientes con epilepsia 20,21. De particular relevancia, estudios previos han sugerido también que la actividad del EEG anormal estimulación evocado se observa en pacientes con epilepsia 22-25.

Otro medio para evaluar los circuitos del cerebro es a través de la conectividad funcional en estado de reposo MRI (rs-fcMRI), una técnica que evalúa las correlaciones con el tiempo en el nivel de oxigenación de la sangre señal dependiente (BOLD) de diferentes regiones del cerebro 26. Los estudios que utilizanrs-fcMRI han demostrado que el cerebro humano está organizado en redes distintas de las regiones que interactúan 26-29, que las enfermedades neuropsiquiátricas pueden ocurrir dentro de redes neuronales distribuidos a gran escala específicos identificados por rs-fcMRI 30, y que las redes cerebrales identificado a través de RS- fcMRI menudo son anormales en estados de enfermedad neuropsiquiátricos 31,32. En cuanto a las aplicaciones clínicas potenciales, RS-fcMRI tiene varias ventajas sobre la aplicación convencional basada en tareas de resonancia magnética funcional 33, incluyendo una menor dependencia de la cooperación tema y la preocupación por el rendimiento variable. En consecuencia, recientemente se ha producido una explosión de estudios que exploran los cambios RS-fcMRI en diferentes estados de la enfermedad. Sin embargo, una de las limitaciones de rs-fcMRI es la dificultad en la determinación de si, y cómo correlaciones (o anticorrelations) en la señal BOLD se refieren a las interacciones electrofisiológicas que forman la base de la comunicación neuronal. Un problema relacionado es que es often claro si el puerto RS-fcMRI cambios observados en diversos estados de enfermedad tienen importancia fisiológica. En particular, con respecto a la epilepsia, no está claro si las anormalidades en rs-fcMRI se deben únicamente a los transitorios epileptiformes interictales, o existen independientemente de tales anomalías electrofisiológicas; simultánea de EEG-fMRI es necesaria para ayudar a evaluar entre estas posibilidades 34.

Como TMS se puede utilizar para producir cambios transitorios o sostenidas en las activaciones de las diferentes regiones corticales, los estudios de TMS proporcionan un medio de evaluar causalmente la importancia de los diferentes patrones de conectividad fMRI en estado de reposo. Un enfoque es utilizar rs-fcMRI para guiar los esfuerzos de estimulación terapéuticos en diferentes estados de la enfermedad; se podría esperar que TMS dirigido a regiones que están conectados funcionalmente a las áreas que se sabe están involucrados en diferentes estados de la enfermedad es más probable que sea terapéuticamente eficaz de TMS dirigidos a regiones sin tal functioconectividad nal, y de hecho varios estudios han encontrado evidencia preliminar para este 35,36. Otro enfoque implicaría el uso de TMS-EEG para evaluar causalmente la importancia fisiológica de los patrones fcMRI diferente en estado de reposo. Específicamente, se puede probar la hipótesis de que las regiones que muestran la conectividad funcional anormal en un estado de enfermedad específico deben mostrar una respuesta diferente a la estimulación en pacientes que en sujetos sanos, y que estas alteraciones fisiológicas están presentes específicamente (o principalmente) con la estimulación de la anormalmente región conectada.

Para ilustrar lo anterior, se proporciona un ejemplo de un estudio reciente en el que se combinaron RS-fcMRI, TMS y EEG para explorar la hiperexcitabilidad cortical en pacientes con epilepsia debido al desarrollo anormalidad cerebral heterotopía nodular periventricular (PNH) 37. Los pacientes con HPN se presentan clínicamente con epilepsia necesidades de los adolescentes o adulto-inicio, la dificultad para leer, y lo normal intelligence, y tiene nódulos anormales de la sustancia gris adyacente a los ventrículos laterales en las neuroimágenes 38,39. Estudios anteriores han demostrado que estos nódulos periventriculares de la materia gris heterotópica son estructural y funcionalmente conectados a focos discretos en el neocórtex 40,41, y que las crisis epilépticas pueden proceder de regiones neocorticales, materia gris heterotópica, o ambos a la vez 42, lo que sugiere que la epileptogénesis en estos pacientes es un fenómeno circuito. Al utilizar en estado de reposo fc-RM para guiar TMS-EEG, hemos demostrado que los pacientes con epilepsia activa debido a PNH tienen evidencia de la hiperexcitabilidad cortical, y que esta hiperexcitabilidad parece estar limitada a regiones con conectividad funcional anormal de los nódulos profundos.

El protocolo se lleva a cabo en dos sesiones separadas. Durante la primera sesión, estructural y en estado de reposo sangre oxigenación nivel-dependientes (BOLD) secuencias de contraste de MRI se adquieren(Para pacientes), o sólo las secuencias de resonancia magnética estructural (para los controles sanos). Entre la primera y la segunda sesión, el análisis de la conectividad funcional en estado de reposo se utiliza para definir los objetivos corticales de los pacientes, y coordina el MNI de estos objetivos se obtienen. Los objetivos corticales equivalentes (en base a las coordenadas MNI) son identificadas para cada sujeto de control sano. En la segunda sesión, se obtienen los datos TMS-EEG.

En el ejemplo dado en el presente documento, los análisis de resonancia magnética funcional-conectividad se realizaron utilizando una caja de herramientas de software propio y el software RM 43,44. Neuro-navegado TMS se realizó con un estimulador magnético transcraneal con neuronavegación MRI en tiempo real. EEG se registró con un sistema compatible con TMS 60 canales, que utiliza un circuito de muestreo y retención para evitar la saturación del amplificador de TMS. Los datos del EEG se analizaron mediante scripts personalizados y la caja de herramientas EEGLAB 45 (versión 12.0.2.4b) que se ejecutan en MATLAB R2012b.

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Protocolo

El protocolo descrito aquí fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Israel Deaconess Medical Center Beth y el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

1. Selección del Objeto

  1. La selección de pacientes para el protocolo de investigación.
    1. Identificar a los pacientes con epilepsia activa (convulsiones en el último año) o un historial de epilepsia remoto (convulsiones anteriores, pero sin convulsiones en los últimos cinco años, ya sea dentro o fuera de la medicación) y heterotopía nodular periventricular en imágenes del cerebro estructural.
    2. Excluir a los pacientes sin antecedentes de convulsiones. También excluir pacientes con etiologías posibles alternativas para las convulsiones (por ejemplo, una historia de lesión traumática cerebral, accidente cerebrovascular, meningoencefalitis) o con los hallazgos del EEG consistentes con un diagnóstico alternativo (por ejemplo, epilepsia idiopática generalizada, epilepsia del lóbulo temporal mesial).
    3. Excluir a los pacientes con trastornos neurológicos adicional o diseà psiquiátricase, o con cualquier otra condición médica inestable. También excluir los pacientes con antecedentes de cirugía cerebral previo, incapacidad para tolerar la RM, sustancias ilícitas reciente o consumo excesivo de alcohol, o una resonancia magnética específica 46 o 47 TMS contraindicación.
  2. Selección de control de sujetos sanos.
    1. Para cada paciente PNH (en nuestro estudio previo publicado 37, 8 pacientes, con edades de 20 - 43 años promedio 30.25; 3 hombres, 5 mujeres), identificar un control sano ajustada por edad y género.
    2. Excluir a los sujetos con cualquier neurológico permanente o enfermedad psiquiátrica o de medicamentos psicoactivos, cualquier otra condición médica inestable, una historia de la cirugía del cerebro anterior, incapacidad para tolerar la RM, de sustancias ilícitas o consumo excesivo de alcohol, o cualquier otra resonancia magnética o TMS contraindicación específica.

2. La generación de los Objetivos de estimulación

  1. El uso de un sistema de RM 3T, la adquisición de alta resolución estructurales rebanadas de todo el cerebro usando un T1-weightesecuencia d. Utilice los siguientes parámetros de adquisición: 128 rebanadas por losa, una matriz de 256 x 256, campo de visión (FOV) de 256 mm, espesor de corte de 1,33 mm con 0,63 mm de distancia entre cortes, el tamaño del voxel 1 x 1 x 1,33 mm 3, tiempo de repetición (TR ) 2.530 ms, tiempo de inversión de 1.100 ms, tiempo de eco (TE) 3,39 ms, ángulo de inclinación de 7 °.
  2. El uso de un sistema de RM 3T, la obtención de imágenes funcionales en estado de reposo utilizando una secuencia de eco-planar sensible al contraste dependiente del nivel de oxigenación de sangre (BOLD). Durante la realización de este análisis indican a los pacientes descansen tranquilamente con los ojos abiertos sin realizar ninguna tarea específica. Utilice los siguientes parámetros de adquisición: FOV de 256 mm, tamaño de vóxel 2.0 x 2.0 x 2.0 mm, TR de 6.000 ms, TE 30 ms, ángulo de inclinación de 90 °, tiempo de adquisición de 6,4 min.
  3. El uso de software MRIcron 44, identificar cada región discreta de heterotopía nodular (ya sea cada nódulo individuo o un grupo contiguo inseparables de los nódulos) 46. Utilice la herramienta Pluma para delinear manualmente élterotopia regiones de interés (ROI), trozo a trozo en el plano axial en las imágenes ponderadas en T1 estructurales.
  4. Utilice el software de conectividad funcional CONN caja de herramientas 48,49 para realizar cuatro pasos secuenciales en el procesamiento de datos funcional en estado de reposo: Configuración, preprocesamiento, análisis y los resultados.
    1. Para la instalación, utilice las opciones de menú para iniciar un nuevo proyecto e introducir información básica experimento. Cargar las imágenes funcionales, realineado y co-registradas a las imágenes anatómicas de cada materia.
    2. Cargar las imágenes estructurales. archivos de ROI de carga heterotopia creado en el paso 2.3. Introduzca los detalles de la condición experimental; ya que este está descansando por el estado, entrar en una condición única con inicio y 0 segundos de duración igual a la duración completa de cada sesión. La caja de herramientas que va a extraer la serie temporal BOLD heterotopia retorno de la inversión. Controlar por posibles inconsistencias.
    3. Para el preprocesamiento, fuentes de confusión de la variación BOLD incluyen modulaciones respiratorias inducida de la ma maincampo gnetic y pulsaciones cardíacas, así como el movimiento del sujeto. Remover los factores de confusión mediante el método basado en el componente principal integrado que analiza los datos de series de tiempo de las regiones con pocas probabilidades de estar asociado con la actividad neuronal, como ventrículos y los grandes vasos, para identificar los procesos fisiológicos de ruido 50. Vista previa de la varianza total explicada por cada una de las posibles fuentes de confusión. Aplicar un filtro de paso de banda de frecuencia (0,01 Hz NOTA: La caja de herramientas por defecto será identificar las fuentes de posibles factores de confusión, incluyendo la señal BOLD de la materia blanca y los parámetros de líquido cefalorraquídeo (realineación y el movimiento del sujeto).
    4. Por Análisis y resultados, identificar las fuentes de interés como las regiones de interés heterotopia. Vista previa de la medida de la conectividad de correlación (en lugar de regresión), y mostrar el uso de valores de umbral para los coeficientes de correlación.
      1. Para cada tema, cree vermapas de conectividad-d-a voxel que utilizan cada región discreta de la materia gris heterotópica como un retorno de la inversión de semillas, lo que demuestra la correlación entre la serie de tiempo de la señal BOLD promedio de la ROI y cada otro voxel cerebro.
      2. Realizar análisis de segundo nivel para entre sujetos o entre-fuente de contrastes (opcional). Visualizar los resultados utilizando altura (voxel-nivel) y la extensión (a nivel de grupo) los umbrales; se muestran los valores de p de tasa corregida de descubrimiento no corregidas y las falsas.
  5. Utilice el software MRIcron para delinear manualmente dos dianas de interés, un objetivo y un objetivo conectado no conectado, por TMS, usando la herramienta Pluma 43. Con la función "Superposición" superponer los mapas de conectividad funcionales creados anteriormente sobre las imágenes estructurales para cada sujeto.
    1. Asegúrese de que la región diana es una región de la corteza que tiene conectividad funcional significativa a la heterotopia materia gris como se describe anteriormente. Asegúrese de que el alquitrán no conectadoconseguir es una región de tamaño similar que no se desprendan conectividad funcional significativa a cualquier ROI heterotopia, y se encuentra al menos a 2,5 cm de distancia del objetivo conectado en la superficie cortical para minimizar el riesgo de los efectos de estimulación vecindario durante TMS.
    2. Elija objetivos tales que la probabilidad de grandes artefactos TMS inducida es pequeño 51. En concreto, evitar la selección de objetivos en las regiones temporales o frontopolares laterales, ya que son propensos a producir gran contracción muscular y / o movimiento de los ojos artefactos que pueden oscurecer la señal de TMS-EEG temprana 51. Guarde los objetivos esbozados como nuevas regiones de interés objetivo.
  6. Determinar el MNI coordenadas de cada ROI objetivo en cada materia. A continuación, utilice estas coordenadas para identificar los dos sitios diana emparejado equivalentes en sujetos sanos de control de cada sujeto.

3. Configuración Experimental TMS-EEG

  1. Sube exploraciones estructurales (por lo general alta resolución T1-weighted 3D imágenes volumétricas) en el sistema de neuronavegación.
  2. Usando el software neuronavegación, marcar los objetivos deseados en las imágenes. Mark también marcadores anatómicos externos (el nasión, trago bilateral) que se utilizará para coregistration y neuronavegación durante la sesión de estimulación. Si se utiliza una tapa de EEG con electrodos giratorios y cables de electrodos, cables orientar perpendicular al eje largo de la bobina de TMS 52.
  3. Póngase en contacto con el sujeto antes de la sesión experimental para recordarle o ella no usar acondicionadores u otros productos para el cabello (champú es aceptable) el día de la sesión de TMS-EEG, evitar las bebidas alcohólicas la noche antes de la sesión TMS-EEG, y para beber su habitual consumo diario de cafeína antes de la sesión de TMS.

4. Sesión Experimental

  1. Confirmar que el sujeto pasa a criterios de seguridad TMS, idealmente a través de un cuestionario estructurado 53. Confirmar que el sujeto no hizo contrasume bebidas alcohólicas la noche anterior, no bebía significativamente más o menos de su habitual consumo diario de cafeína, no consumió ayudas over-the-counter del sueño que altera la excitabilidad cortical (por ejemplo, difenhidramina) la noche anterior, y recibió un típico noche de sueño (como la privación del sueño puede aumentar la excitabilidad cortical 54).
  2. Pedir al paciente a sentarse en una silla cómoda.
  3. Montar el tapón del EEG sobre el tema y preparar los electrodos.
    1. Medir la cabeza del sujeto y seleccione una tapa de EEG de tamaño apropiado para ayudar a permitir bajas impedancias de los electrodos.
    2. Limpiar a fondo la piel debajo de cada electrodo usando un aplicador con punta de algodón y alcohol.
    3. Añadir gel conductor a cada electrodo. No agregue demasiado gel que se escapa entre los electrodos, como que puede crear un puente y conducir a la señal común entre los diferentes electrodos.
    4. Si es necesario, para asegurar un buen contacto entre el cuero cabelludo, el gel y la electrode, intente presionar hacia abajo en cada electrodo después de añadir el gel. Para minimizar los artefactos de cargar, asegúrese de que el gel no se propaga fuera del soporte del electrodo. Homogéneamente reducido los niveles de conductancia para minimizar los artefactos de grabación.
    5. Coloque la referencia y electrodos de tierra tan lejos de la bobina de estimulación como sea posible para minimizar la posibilidad de artefacto electrodo TMS inducida por la contaminación de toda la grabación. Es preferible colocar estos electrodos por encima de las estructuras óseas, en las zonas presumiblemente "inactivos" con actividad cortical mínima.
      NOTA: Incluso en los estudios para los cuales los lugares de destino son variables, regiones frontopolares es improbable que sean seleccionados como objetivos porque TMS para estas regiones puede dar lugar a grandes movimientos oculares, la contracción del músculo frontal y los músculos faciales 51, y, con frecuencia, dolor de cuero cabelludo y dolor de cabeza; en consecuencia, la señal de TMS-EEG durante la estimulación de estas regiones es a menudo oscurecida por los artefactos de gran tamaño.
    6. Pecadoce estas regiones son por lo tanto poco probable que ser elegidos como objetivos para la estimulación, utilizan la frente para la colocación de los electrodos de referencia y de tierra. Colocarlos dentro de unos pocos centímetros el uno del otro para minimizar el ruido de modo común.
      NOTA: En situaciones en las que todos los objetivos de estimulación están en un hemisferio, la mastoides contralateral podría ser otra opción.
    7. Compruebe impedancias de los electrodos de la siguiente manera; conecte los cables de salida del EEG en el enchufe "impedancia" del sistema de registro de EEG, a continuación, pulse el botón de "medir impedancias" en el sistema EEG. Asegúrese de que la impedancia del electrodo no es mayor que 5 kW.
  4. Preparar los electrodos EMG en el lado contralateral (utilice primer interóseo dorsal o abductor corto del pulgar músculos; utilizar el mismo músculo a través de temas en un solo estudio).
  5. Dar a los tapones para los oídos sujetos a minimizar el riesgo de pérdida de audición y tinnitus.
    NOTA: Otra opción sería utilizar los auriculares que juegan la pizcae ruido o ruido coloreado (con características espectrales que coincidan con las del TMS clic) en todo el proceso de grabación, a un volumen suficiente para enmascarar el clic auditiva producida por TMS; auditivo esto tendría el beneficio adicional de reducir al mínimo el factor de confusión potencial de la TMS inducida por potenciales evocados 10,55. Es de destacar que una fina capa de espuma entre la bobina y el cuero cabelludo también es necesario reducir al mínimo el potencial evocado auditivo.
  6. Coloque los detectores de infrarrojos en la cabeza del sujeto, asegurando que los detectores se colocan en una manera de minimizar el riesgo de movimiento durante la sesión experimental.
  7. Coregister la cabeza del sujeto con las imágenes de resonancia magnética mediante la identificación de la ubicación de los marcadores de referencia anatómicos externos preseleccionados (sección 3.2) sobre el tema con el puntero que se incluye con el equipo neuronavegación.
  8. Familiarizar al sujeto con la estimulación mediante la aplicación de un pulso en otro lugar (por ejemplo, el brazo del sujeto), o mediante la aplicación de un bajo enpulso intensidad de estimulación (por ejemplo, 5% de salida de estimulador max) en el cuero cabelludo.
  9. Determinar el umbral motor en reposo (la intensidad mínima que produce un motor de potencial evocado al menos 50 mV en el tamaño de 5/10 ensayos). Uno de tales métodos, el método de frecuencia relativa 56, es como sigue.
    1. Determinar la ubicación de la corteza motora del sujeto en el hemisferio ipsilateral a los objetivos basados ​​en la conectividad de fMRI. Cuando se utiliza neuronavegación, esto es generalmente en la región de la "Omega" en el giro precentral. Ángulo de la bobina perpendicular al giro, con el mango apuntando occipitally.
    2. Comience la estimulación a una intensidad que se espera que esté por debajo del umbral (por ejemplo, 35% como máximo de salida del estimulador).
    3. Aumentar la intensidad de la estimulación en los pasos de salida del estimulador máximo del 5% hasta el TMS evoca constantemente eurodiputados con amplitudes> 50 mV en cada ensayo.
    4. A continuación, disminuir la intensidad de la estimulación en pasos de 1% maximum estimulador de salida hasta menos de 5 respuestas positivas de cada 10 se registran.
      NOTA: Esta intensidad de estimulación más 1 se define como umbral motor. Alternativamente, utilizar técnicas de adaptación de umbral 57 para identificar umbral motor con menos estímulos.
  10. Para la estimulación de las áreas objetivo, establecer la intensidad de TMS en el valor deseado (por ejemplo, 120% descansando umbral motor).
    NOTA: Sin embargo, en los casos en los que hay importantes variaciones regionales en la distancia del cuero cabelludo-corteza (por ejemplo, en pacientes con atrofia del lóbulo frontal), una técnica de este tipo puede dar lugar a la estimulación subliminal. Por otra parte, con los sistemas de neuronavegación adecuadas capaces de realizar estimaciones en línea del campo eléctrico inducido, la intensidad de la estimulación también se puede ajustar a una amplitud específica del campo eléctrico inducido calculado (en V / m) en la superficie cortical 58.
  11. Aplicar pulsos individuales de TMS para cada una de las regiones de destino utilizandoel software neuronavegación, con un intervalo variable entre pulsos para reducir al mínimo la plasticidad cortical y efectos de las expectativas sujeto (por ejemplo, cada 4 a 6 seg, con un intervalo de al menos 3 segundos para evitar efectos acumulativos 59). Para maximizar la consistencia, el ángulo de la bobina perpendicular al eje largo de la circunvolución subyacentes, con el mango señaló posterolateral.

5. Los datos de EEG pre-procesamiento y análisis

NOTA: Los datos TMS-EEG generalmente contiene grandes artefactos relacionados con la estimulación, particularmente cuando estimulante de la línea media / vértice o con altas intensidades de estimulación, y preprocesamiento significativa puede ser necesario obtener datos analizables limpias. Análisis de Componentes Independientes (ICA) es un método que ha sido utilizado para la eliminación de artefactos de TMS, y se puede aplicar el uso de cajas de herramientas a disposición del público (por ejemplo, EEGLAB 45) en la plataforma de MATLAB. Un enfoque validado 60 es como SSOWS, que describe el análisis de los datos recogidos mediante el sistema de Eximia EEG:

  1. Importar los datos en EEGLAB
    1. Haga clic en "Archivo", "Importar datos", "Uso de las funciones EEGLAB y plugins", "A partir de los archivos de EDF / EDF + / GDF (BioSig caja de herramientas)".
  2. Extraer los tiempos de eventos
    1. Haga clic en "Archivo", "Importar información del evento", "A partir de los datos de canal". Rellene el "canal de eventos" 1 ", el preprocesamiento de transformación ( 'X' de datos =)" X> 0.1, "longitud de transición (1 = bordes perfectos) 0. Asegúrese de" Borrar canal de evento (s)? "Y" Eliminar eventos antiguos , si se comprueban las casillas de verificación? ".
  3. Segmento de los datos en épocas centrados en torno al pulso de la EMT, desde 1 segundo antes del impulso de 2 segundos después. Para ello, seleccione "Herramientas", "Extract Épocas". Si el pulso de TMS es el único tipo de evento, "el tipo de evento de tiempo de bloqueo (s)" campo puede dejarse en blanco. Para los "límites de Epoch [START, end] en cuestión de segundos "entrar en [-1 2].
  4. Revisar los datos de EEG visualmente (seleccione "Plot", "Canal de datos de desplazamiento ()".) Eliminar las malas canales (por ejemplo, canales sin señal, o con excesiva artefacto continua). Para ello, haga clic en "Editar", "Seleccionar datos". En el campo "gama de canales", introduzca el número (s) de la canal a borrar (o haga clic en el cuadro de palanca hacia la derecha y seleccionar los canales por el nombre, a continuación, pulse "OK"), asegúrese de que el "On- > eliminar estos "casilla de verificación está marcada, y luego pulse" OK ".
  5. Establecer los potenciales en todos los electrodos a cero desde el momento del impulso hasta que la señal EEG ha vuelto a aproximadamente un orden de magnitud de la señal neural (por ejemplo, mediante la reducción de datos mayor que 150 mV), o cualquier punto de tiempo fijo después ( por ejemplo, 40 ms) para garantizar que los artefactos grandes TMS no distorsionen la separación de la ACI. 61 será necesario que el paso de guión en Matlab.
  6. Realizar una ronda inicial de la ACI, y retirar los 1 - 2 componentes que representan la activación muscular inicial inducida por TMS grande.
    1. Ejecutar ICA usando el método FastICA con el "enfoque simétrico" y la función de contraste "tanh" utilizando la siguiente línea de comandos: "EEG = pop_runica (EEG, 'icatype', 'FastICA', 'enfoque', 'symm', 'g ',' tanh '); ".
      NOTA: Ejecutar ICA por separado para cada sitio, como el artefacto producido por la estimulación variará en función de la zona de estimulación.
    2. Identificar los componentes compatibles con artefacto TMS seleccionando "Herramientas", "Rechazar datos utilizando ICA", "Eliminar componentes por mapa". A continuación, se trazan los mapas topográficos de todos los componentes de la ACI. Haga clic en el número de cada componente para trazar los detalles de componentes (un mapa más grande de la distribución topográfica, el perfil de actividad entre los ensayos, y el espectro de frecuencias).
      NOTA: El artefacto compo de impulsos TMScompo- (típicamente 1 - 2) pueden ser reconocidos por la trama topográfica dipolar localizado en el sitio de la estimulación, la muy grande amplitud de la activación de componentes inmediatamente después del pulso, y la posterior decaimiento exponencial suave.
    3. Eliminar los componentes de artefactos seleccionando "Herramientas", "Eliminar componentes", e introduciendo los números de componentes relevantes en el campo de "componente (s) de eliminar de los datos". En el cuadro de "confirmación" que aparece, pulse el botón "Aceptar" después de revisar los sistemas ERP que resultan después de la eliminación del componente seleccionado (pulse "Parcela ERP") y después de revisar los efectos de un solo ensayo (prensa "Plot ensayos individuales"). NOTA: Este paso debe ser completado antes de filtrar para minimizar los artefactos de filtro desde el artefacto muscular inducida por TMS, que a menudo puede ser de varios milivoltios.
  7. Interpolar los datos que faltan (durante el período de tiempo rellenado con ceros). Este paso need para hacerse utilizando una secuencia de comandos de Matlab.
  8. Paso de banda y / o filtro de muesca de los datos (opcional, o podría hacerse en un punto de tiempo más tarde, por ejemplo, después de la segunda ronda de eliminación de artefactos ICA).
    NOTA: Si el gran amplitud TMS-artefacto no se ha eliminado de manera adecuada, el efecto suavizado temporal de un filtro de paso alto puede conducir a la dispersión temporal del artefacto. Por otra parte, la banda de paso de ondulación producida por filtros de paso bajo puede dar lugar a artefactos de anillo prominente en la parte "limpia" de la señal del EEG filtrada resultante.
  9. Re-referencia a la media de referencia (opcional, o que se podría hacer en un momento posterior, por ejemplo, después de la interpolación de los canales que faltan).
  10. Retire épocas individuales con los artefactos de gran amplitud, la actividad muscular importante, u otros artefactos importantes.
    1. Para el rechazo semiautomático artefacto, seleccione "Herramientas", "Rechazar épocas de datos", "Rechazar los datos (todos los métodos)".
    2. En "Encuentra improbable data "entrar en 3.5 en el campo de" límite de un solo canal (std. prog.) y 3 en el campo de "todos los canales límite (std. prog.)", a continuación, pulse el botón "Calcular" inmediatamente debajo. Esto identifica épocas que contienen datos improbables en base a la distribución de los valores a través de las épocas de datos.
    3. En "Encuentra distribuciones anormales", escriba 5 en el campo de "límite de un solo canal (std. Prog.)" Y 3 en el campo de "All límite de canales (std. Prog.)", A continuación, pulsar el botón "Calcular" botón inmediatamente a continuación. Esto identifica épocas contiene artefactos basados ​​en la kurtosis de los datos.
    4. Para rechazar épocas con valores anormalmente altos o bajos, en "Encontrar valores anormales", escriba 100 en el campo de "Límite superior (s) (UV)" y -100 en el campo de "límite (s) inferior (UV)" (aunque pueden ser necesarias diferentes límites en los niños, en los que las amplitudes de EEG son generalmente más altos). Introduzca los números de electrodo para aplicar tensión umbralolding en el campo marcado "Electrodo (s)"; para evitar el rechazo de todas las épocas con parpadeo de los ojos, no incluyen frontopolar (y / o EOG) canales. A continuación, pulse "Calc / Terreno.".
    5. Desplazarse a través de las épocas marcadas, y épocas anular las marcas que no contienen artefactos haciendo clic derecho en la época. Marcar épocas adicionales que contienen artefactos significativos por clic con el botón izquierdo en la época. Después de confirmar que todas las épocas que contienen artefactos están marcados, haga clic en botón "marcas de actualización".
    6. Para guardar el cual épocas están marcados para su eliminación, haga clic en "Cerrar (mantener marcas)" y guarde el conjunto de datos ( "Archivo", "Guardar como conjunto de datos actual").
      1. Para a continuación, elimine las épocas relevantes, seleccione "Herramientas", "Rechazar épocas de datos", "Rechazar épocas marcadas". Haga clic en "Sí" en la casilla de diálogo de confirmación posterior. Guardar como resultado conjunto de datos.
  11. Realizar una segunda ronda de ICA, y eliminar los componentes correspondientes a las cariesartefactos, artefactos de parpadeo, artefactos musculares, y artefactos de ruido del electrodo.
    NOTA: La eliminación de componentes compatibles con los potenciales evocados auditivos se puede considerar, aunque estos componentes también pueden contener componentes neurales evocados relacionados directamente con el impulso de estimulación (que también tiene picos en los puntos de tiempo similares). Una mejor opción que reduzca al mínimo los potenciales evocados-TMS TMS inducidos por el "clic", y así eliminar la necesidad de retirar a base de ICA, sería llevar a cabo enmascaramiento de ruido como se describe en el apartado 4.5 anterior, si tolerables por los sujetos.
    1. Ejecutar ICA utilizando el método FastICA con el "enfoque simétrico" y la función de contraste "tanh", como se describe en 5.6.1 arriba.
    2. Evaluar las propiedades de componentes como se describe en 5.6.2 anterior.
    3. Marcar componentes consistentes con los artefactos de desintegración TMS residual 62.
      NOTA: Identificar esta basada en la temporización (máxima inmediatamente después del pulso), morfología (un decaimiento lento con overshoot, entonces lenta recuperación lo largo de decenas a cientos de milisegundos) y ubicación (cerca de la zona de estimulación). Además, los componentes de la ACI se pueden organizar en orden descendente de la varianza explicada; como el artefacto TMS es bastante grande, que se representa típicamente en los primeros componentes, y por lo general no representan más del 1 a 5 componentes.
    4. Usando el plugin 62 Ajustar para obtener el EEGLAB, marque los componentes consistentes con los artefactos de parpadeo.
      NOTA: Identificar esta basada en la ubicación (frontopolar máxima), timecourse (largos períodos con actividad relativamente mínimo, seguido por cortos períodos de intensa activación), espectros (alta potencia a bajas frecuencias) y morfología (trifásico).
    5. Componentes Marcar consistentes con artefacto muscular 62.
      NOTA: Identificar esta basado en las características espectrales (un peso significativo en las frecuencias beta y superiores), la distribución temporal (muy irregular / irregulares), la distribución espacial (máximos a lo largo de la periferia del cuero cabelludo) y el dominio del tiempo de actividad(puntiagudo).
    6. Marcar componentes consistentes con el ruido de canal basado en la distribución espacial (aislado a 1 o 2 canales) y la distribución temporal (a menudo muy picos, alta actividad en algunos ensayos, o grandes fluctuaciones de amplitud muy lento) utilizando el plug-in 62 Ajustar para obtener el EEGLAB.
    7. Retire los componentes marcados como en 5.6.4 anterior. Interpolar los canales que faltan y realizar análisis posteriores en estos datos.
      Se debe tener precaución al interpolar canales: NOTA. En particular, si una proporción sustancial (por ejemplo, 10%) de los canales o si los canales adyacentes se interpolan, el conjunto de datos resultante puede ser poco fiables, particularmente si la actividad cerebral subyacente tiene una frecuencia espacial alta.
  12. Cargar otro conjunto de datos con todos los canales deseados en EEGLAB. A continuación, llevar el conjunto de datos que desea realizar la interpolación en el primer plano mediante la selección de "conjuntos de datos", y luego hacer clic en el conjunto de datos relevantes.
  13. Seleccionar "Herramientas";, "Interpolar electrodos". En el conjunto de datos resultante, seleccione "Usar todos los canales de otro conjunto de datos". "Método de interpolación", seleccione "esférica" ​​y presione "OK".

6. Evaluar la evidencia de cortical Hiperexcitabilidad

  1. Calcular el potencial global de campo medio (GMFP) 63 para cada sitio sujeto y estimulación como una función del tiempo, utilizando la siguiente ecuación:
    figure-protocol-29044
    donde K es el número de electrodos, V i (t) es el voltaje medido en el electrodo i en el momento t, y la media V (t) es la tensión media a través de electrodos en el tiempo t.
  2. Segmento de los datos en periodos de tiempo "tempranas" cuando la actividad evocada-TMS está normalmente presente en individuos sanos (por ejemplo, alterna 100 - 225 ms), y períodos de tiempo avanzados, cuando anormal retrasola actividad se puede observar en los pacientes con epilepsia (por ejemplo, 225 - 700 ms). Calcular el área bajo la curva (AUC) de la GMFP (AUC-GMFP) durante cada período de tiempo.
    NOTA: Dado que la magnitud absoluta de la respuesta evocada puede variar ampliamente entre los individuos debido a factores independientes de la fisiología cortical (por ejemplo, el grosor del cráneo, distancia del cuero cabelludo-córtex, la anatomía del cerebro individuo) que puede variar, sin embargo, entre los grupos (por ejemplo, porque los pacientes con epilepsia puede estar en medicamentos antiepilépticos), amplitudes primas son de utilidad limitada en la evaluación de los potenciales evocados TMS. Para aislar si los pacientes con epilepsia han aumentado de manera anormal TMS-evocó la actividad, a normalizar la magnitud de las AUC-GMFP durante períodos de tiempo más tarde por la magnitud de las AUC-GMFP durante los "primeros" períodos de tiempo.
  3. Comparación de la AUC normalizada-GMFP para cada paciente epilepsia a la obtenida por la estimulación de la misma región en Con sanos emparejados de ese pacientetrol. Un valor más grande (relación> 1) en el paciente epilepsia indica que el paciente ha epilepsia aumento de la excitabilidad.

7. Fuente Estimación de la actividad eléctrica evocada

  1. Reconstruir la superficie cortical para el sujeto utilizando el paquete FreeSurfer 64.
    1. Ejecutar el comando "Generar salida FreeSurfer". Ejecutar el comando "Generar superficies". Ejecutar el comando "Crear Espacio de origen". Importar las ubicaciones de electrodos digitalizadas desde el software neuronavegación y alinear los electrodos utilizando MNE Analizar el software (MNE Versión 2.7.0) 65,66; si localizaciones de los electrodos individuales no están disponibles, los datos de un sujeto con un tamaño aproximado de cabeza similares puede ser suficiente.
    2. Ejecutar el comando "mne_analyze". Haga clic en "Archivo", "Cargar datos de digitalizador" (.FIF). Haga clic en "Archivo", "Carga de superficie". Seleccionar ruta de acceso a los datos de resonancia magnética FreeSurfer Reconstrucción.
    3. Haga clic en "Ver", "Mostrar Viewer ". Haga clic en" Ajuste "," Coordinar alineación ". Haga clic en" LAP ". Haga clic en la ubicación en la LAP" Visor "ventana. Repita para" Nasion "y" RAP ".
    4. Haga clic en "alinean Usando Fiduciales". Haga clic en la "X", flechas, de campo "Z", "Y" para ajustar manualmente la alineación de coordenadas. Haga clic en "Guardar por defecto" en la ventana "Coordinar alineación" para guardar el archivo trans.
  2. Determinar la solución hacia adelante usando un método apropiado (por ejemplo, el modelado límite de elementos tal como se aplica en el software MNE 65,66). Para ello, ejecute el comando "MNE fondo Solución Do".
  3. Identificar los puntos de tiempo de los picos en el GMFP para análisis de la fuente. Para ello, ejecute el comando "MNE_Browse_Raw" para .FIF archivo.
    1. Haga clic en "Ajuste", Filtro "para hacer cambios de filtro. Haga clic en" Ajuste "," Escala "para hacer cambios de escala. Haga clic en" Ajuste "," Selección y# 34; para cambiar la selección montaje.
    2. Haga clic en el punto de tiempo en los datos de voltaje bruto. Haga clic en "Windows", "Mostrar Annotator". Haga clic en "marca" al código seleccionado punto de tiempo con el número y el comentario correspondiente. Sobrescribir campo comentario en su caso.
    3. En medio campo, introduzca el número de anotación. Haga clic en "Normal". Haga clic en "Windows", "Manejo de promedios". Haga clic en "Guardar como" y el nombre .FIF.
  4. El uso de la media (entre los ensayos) potencial evocado en los puntos temporales correspondientes, se calcula la solución de código actual usando un operador inverso apropiado (por ejemplo, la estimación mínima norma tal como se aplica en el software MNE). Para ello, ejecute el comando "MNE inverso del operador".
  5. Aplicar un umbral de tensión a las imágenes resultantes para identificar la región de origen de los picos evocados.
    1. Haga clic en "Windows", "Inicio EMN Analizar". Haga clic en "Archivo", "Abrir". Seleccionar tiempo-parchivo .FIF promedio mixto en el campo "Archivos". Seleccione inversa .FIF archivo en el campo "operador inverso".
    2. Haga clic en "Archivo", "Carga de superficie". Seleccionar ruta de acceso a los datos de resonancia magnética Reconstrucción. Seleccione "pial" en el campo "Superficies disponibles".
    3. Haga clic en "Ajuste", estima "en" Analizar MNE "ventana. Para ajustar la escala, haga clic izquierdo en el" campo Valor de histograma "para seleccionar la distribución de valor umbral. Haga clic en el histograma para ajustar los umbrales de mapa de colores.
    4. Haga clic en "img" en "Analizar MNE" campo. Seleccione ".tif", "Guardar".

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Resultados

En estado de reposo la conectividad funcional fMRI se puede utilizar para identificar regiones de la corteza que demuestran la conectividad funcional alta con los nódulos de materia gris periventriculares heterotópico (Figura 1), y regiones de control sin dicha conectividad. Para determinar si este tipo de conectividad funcional anormal tiene importancia fisiológica, la región cortical con la actividad en estado de reposo correlacionada se puede elegir como los sitio...

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Discusión

En estado de reposo MRI conectividad funcional se ha utilizado para identificar la conectividad de red en el cerebro humano, y para identificar alteraciones de conectividad que se producen en diferentes estados de enfermedad 26,31,32. Sin embargo, como la conectividad funcional fMRI se basa en la identificación de correlaciones en la señal BOLD, y como los cambios de oxigenación de la sangre tienen una relación no trivial con la actividad neural subyacente, la importancia causal y relevancia fisiológica ...

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Divulgaciones

MMS, SWG, CJC and BSC have nothing to disclose. APL serves on the scientific advisory boards for Nexstim, Neuronix, Starlab Neuroscience, Neuroelectrics, and Neosync, and is listed as an inventor on several issued and pending patents on the real-time integration of transcranial magnetic stimulation (TMS) with electroencephalography (EEG) and magnetic resonance imaging (MRI).

Agradecimientos

The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).

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Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing softwareMRICron
Transcranial Magnetic StimulatorNexstimeXimia StimulatorCan use stimulators from other suppliers, e.g., Magventure, Magstim
MRI neuronavigation systemNexstimNBS v3.2.1Alternative MRI neuronavigation system, e.g., Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG systemNexstimEximia EEGAlternatives: Brain Products, Synamps, ANT
MatlabMathworksR2012bAlternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer

Referencias

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