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Resumen

Demostramos protocolos para la modulación (tDCS, HD-tDCS) y mapeo (TMS robótico) de la corteza motora en niños.

Resumen

El mapeo de la corteza motora con estimulación magnética transcraneal (TMS) tiene potencial para interrogar la fisiología de la corteza motora y la plasticidad, pero conlleva desafíos únicos en los niños. Del mismo modo, la estimulación de corriente directa transcraneal (tDCS) puede mejorar el aprendizaje motor en adultos, pero solo se ha aplicado recientemente a los niños. El uso de tDCS y técnicas emergentes como tDCS de alta definición (HD-tDCS) requieren consideraciones metodológicas especiales en el cerebro en desarrollo. El mapeo robótico del motor TMS puede conferir ventajas únicas para el mapeo, particularmente en el cerebro en desarrollo. Aquí, nuestro objetivo es proporcionar un enfoque práctico y estandarizado para dos métodos integrados capaces de explorar simultáneamente la modulación de la corteza motora y los mapas motores en niños. En primer lugar, describimos un protocolo para la cartografía robótica del motor TMS. Las rejillas de 12x12 que se navegan por RMN y navegadas por RMN centradas en la corteza motora guían a un robot para administrar TMS de un solo pulso. Las amplitudes medias del potencial evocada del motor (MEP) por punto de cuadrícula se utilizan para generar mapas de motores 3D de músculos individuales de la mano con resultados como el área del mapa, el volumen y el centro de gravedad. También se incluyen herramientas para medir la seguridad y la tolerabilidad de ambos métodos. En segundo lugar, describimos la aplicación de tDCS y HD-tDCS para modular la corteza motora y el aprendizaje motor. Se describe un paradigma de entrenamiento experimental y los resultados de la muestra. Estos métodos avanzarán la aplicación de estimulación cerebral no invasiva en niños.

Introducción

La estimulación cerebral no invasiva puede medir y modular la función cerebral humana1,2. El objetivo más común ha sido la corteza motora, debido en parte a una salida biológica inmediata y medible (potenciales evocados motores), pero también la alta prevalencia de enfermedades neurológicas que resultan en disfunción y discapacidad del sistema motor. Esta gran carga mundial de morbilidad incluye una alta proporción de afecciones que afectan a los niños, como la parálisis cerebral, la principal causa de discapacidad de por vida que afecta a unos 17 millones de personas en todo el mundo3. A pesar de esta relevancia clínica y de las diversas y crecientes capacidades de las tecnologías de neuroestimulación, las aplicaciones en el cerebro en desarrollo apenas están empezando a definirse4. Se requiere una mejor caracterización de los métodos de estimulación cerebral no invasivos existentes y emergentes en niños para avanzar en las aplicaciones en el cerebro en desarrollo.

La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una herramienta neurofisiológica bien establecida que se utiliza cada vez más por su perfil no invasivo, indoloro, bien tolerado y de seguridad en adultos. La experiencia de TMS en niños es relativamente limitada, pero aumenta constantemente. TMS proporciona campos magnéticos para inducir la activación regional de las poblaciones neuronales corticales en el cerebro con salidas netas reflejadas en potenciales evocados motores musculares objetivo (MEP). La aplicación sistemática de TMS de pulso único puede definir mapas de la corteza motora in vivo. Estudios en animales seminales5 y estudios humanos emergentes TMS6 han demostrado cómo los mapas motores pueden ayudar a informar los mecanismos de neuroplasticidad cortical. El mapeo motor navegado es una técnica TMS que se utiliza para mapear la corteza motora humana para interrogar las regiones corticales funcionales. Los cambios en el mapa del motor se han asociado con los cambios plásticos del sistema motor humano7. Los recientes avances en la tecnología robótica TMS han traído nuevas oportunidades para mejorar la eficiencia y precisión de la cartografía del motor. Nuestro grupo ha demostrado recientemente que la cartografía robótica del motor TMS es factible, eficiente y bien tolerada en niñosde 8años.

La estimulación de corriente directa transcraneal (tDCS) es una forma de estimulación cerebral no invasiva que puede cambiar la excitabilidad cortical y modular los comportamientos humanos. Ha habido una multitud de estudios examinando el efecto del tDCS en adultos (>10.000 sujetos) pero menos del 2% de los estudios se han centrado en el cerebro en desarrollo9. La traducción de la evidencia de adultos a las aplicaciones pediátricas es compleja, y se necesitan protocolos modificados debido a diferencias complejas en los niños. Por ejemplo, nosotros y otros hemos demostrado que los niños experimentan campos eléctricos más grandes y fuertes en comparación con los adultos10,11. La estandarización de los métodos tDCS en children es importante para garantizar una aplicación segura y coherente, mejorar la replicación y avanzar en el campo. La experiencia de modulación de aprendizaje motor tDCS en niños es limitada, pero aumenta12. Las aplicaciones traslacionales de tDCS a poblaciones específicas de parálisis cerebral están avanzando hacia ensayos clínicos de fase tardía13. Los esfuerzos hacia una mayor estimulación focal aplicada a través de tDCS de alta definición (HD-tDCS) sólo se han estudiado por primera vez en niñosde 14años. Demostramos que HD-tDCS produce mejoras similares en el aprendizaje motor como el tDCS convencional en niños sanos14. La descripción de los métodos HD-tDCS permitirá la replicación y otras aplicaciones de dichos protocolos en niños.

Protocolo

Todos los métodos descritos en este protocolo han sido aprobados por la Junta de La Junta de Ética de Investigación sanitaria de la Universidad de Calgary (REB16-2474). El protocolo se describe en la Figura1.

1. Contraindicaciones de estimulación cerebral no invasivas

  1. Pantalla todos los participantes para las contraindicaciones para TMS15 y tDCS1 antes del reclutamiento.

2. Mapeo del motor de estimulación magnética transcraneal

  1. Preparación de la RMN para TMS navegado
    1. Obtener la RESONANCIA magnética estructural (T1) de cada participante. Si una resonancia magnética es inalcanzable, utilice una resonancia magnética de plantilla del Instituto Neurológico de Montreal.
    2. Importe el archivo MRI en formato DICOM o NIFTI al software de neuronavegación (consulte Tabla de materiales).
  2. Trayectorias objetivo de TMS
    1. Utilice el software de neuronavegación para reconstruir la piel y Full Brain Curvilinear usando las pestañas.
    2. Seleccione Nuevo, Piely Calcular aspecto. Asegúrese de que la nariz y la parte superior de la cabeza estén incluidas.
    3. Seleccione Nuevoy Curvilineal Cerebral Completo. Encierre el cuadro de selección verde fuera del cerebro pero dentro del cráneo. Seleccione Calcular curvilínea. Ajuste la profundidad de la cáscara a 4,0-6,0 mm.
    4. Seleccione Configurar lugares de interés. Coloque cuatro puntos de referencia en la punta de la nariz, el nasión y las muescas de ambas orejas de la piel reconstruida. Nombrar los puntos de referencia correspondientes a su anatomía.
    5. Seleccione la pestaña Objetivos para ver el cerebro curvilínea. Seleccione Nuevoy Cuadrícula rectangular. Coloque rejillas de coordenadas uniformes de 12 x 12 con un espaciado de 7 mm en la superficie del cerebro reconstruido sobre el "punto de mano" de la corteza motora (adoptador precentral)17.
    6. Utilice la Herramienta de Posicionamiento de Destino a la derecha para optimizar el posicionamiento de la rejilla para la rotación, inclinación y curvatura. Convierta los puntos de rejilla en trayectorias que guiarán al robot a posicionar la bobina TMS. Ajustar el ángulo de las trayectorias para que sean 45o a la fisura longitudinal del cerebro.
    7. Utilice la herramienta SNAP para extrapolar y optimizar las trayectorias al cerebro curvilínea.
    8. Inicializar y colocar el brazo y el asiento del robot TMS en la posición de bienvenida y calibrar el sensor de la placa de fuerza mediante la prueba del sensor defuerza.
  3. Preparación del participante para la cartografía del motor
    1. Pida a los participantes que rellenen un cuestionario de seguridad18.
    2. Una vez que los participantes se sentaron cómodamente en la silla robot, ajuste el respaldo y el reposapiés. Asegúrese de que sus pies estén soportados. Apoya sus brazos y manos con almohadas para asegurar se aseguran de que sus manos estén en una posición de reposo durante la sesión de mapeo.
      NOTA: Los niños y adolescentes necesitarán recordatorios durante toda la sesión para mantener las manos relajadas.
    3. Limpie la piel sobre el músculo de interés. Coloque los electrodos de superficie Ag/AgCl en ambas manos y antebrazos del participante, apuntando a cuatro músculos distales de las extremidades delanteras, 1) el vientre del primer interosseo dorsal (IED), 2) el abductor pollicis brevis (APB), 3) el secuestrador digitador digiti minimi (ADM), y 4) la muñeca extensor (extensor carpi ulnaris).
    4. Conecte los electrodos de superficie con el amplificador de electromiografía (EMG) y el sistema de adquisición de datos y conecte el amplificador a un ordenador de recopilación de datos con un software EMG compatible.
    5. Co-registre los cuatro puntos de referencia en la cabeza del participante usando el puntero de punto de referencia. Utilice la pestaña de validación para asegurarse de que el cabezal del participante está correctamente registrado.
  4. Determinación de la intensidad de la TMS de mapeo motor
    1. Seleccione un punto de cuadrícula más cercano al "punto de mano" del participante. Seleccione el botón Alinear al objetivo para alinear la bobina TMS sostenida por el robot a esta ubicación de destino. Seleccione Contacto en. Supervise la calidad del contacto utilizando el indicador de fuerza de contacto. Asegúrese de que el indicador esté en verde o amarillo.
      NOTA: El color rojo en el indicador de contacto significa que hay demasiada fuerza en la cabeza del participante. Ningún color significa que la bobina TMS no está en contacto con la cabeza del participante. En estos casos, ajuste la sensibilidad de la placa de fuerza.
    2. Indique al participante que no se mueva fuera del alcance del brazo robótico. Asegúrese de que los músculos de la mano del participante estén relajados y permanezcan quietos antes del contacto.
    3. Seleccione Alinear y seguir para que la bobina permanezca centrada en el objetivo si el participante se mueve.
    4. Utilice el botón del activador TMS en la máquina TMS para entregar 5-10 pulsos TMS a una intensidad entre la salida máxima del estimulador 40-60% (MSO). Repita este paso a 5-6 puntos de rejilla que rodean el "handknob".
    5. Determinar el punto de rejilla que da el motor más grande y consistente (punto de acceso) evocada potencial (MEP) para el músculo de IED izquierdo o derecho.
    6. Determinar el Umbral del Motor de Reposo (RMT) como la intensidad más baja que produce un MEP de al menos 50 OV en el músculo de la IED en estimulaciones 5/10.
  5. Mapeo del motor
    1. Comenzando desde el punto de red más cercano al hotspot, entregue cuatro pulsos TMS de un solo pulso (1 Hz) en un interestímulo de 1 s y una intensidad TMS del 120% RMT. Un punto de rejilla sensible se determina mediante 2/4 MEP >50 v en cualquiera de los músculos de la mano.
    2. Vaya al punto de cuadrícula adyacente y repita el paso anterior.
    3. Continúe secuencialmente de forma lineal a lo largo de los puntos de respuesta hasta que se alcance un punto sin respuesta, que es la primera región de borde del mapa.
    4. Continúe la asignación para establecer los puntos de borde en las cuatro direcciones de la cuadrícula rectangular.
    5. Registre todos los diputados de todos los músculos utilizando el software EMG para el análisis fuera de línea.
    6. Después de 3-4 puntos de cuadrícula, seleccione Contacto desactivado y dé al participante un descanso hasta que se sienta listo para continuar.
    7. A lo largo de la sesión de mapeo, regístrese continuamente con el participante para asegurarse de que esté naconde y/o necesite un descanso.
    8. Utilice una versión impresa de las mismas cuadrículas para ajustar el orden de simulación para su análisis posterior.
    9. Mapeo completo usando un TMS robótico como se describe aquí o manualmente (no descrito en este manuscrito). Si utiliza un robot TMS, se moverá al punto de cuadrícula seleccionado por el experimentador. El robot se acomodará para el movimiento de la cabeza del niño casi en tiempo real. Esto aliviará cualquier movimiento adicional asociado con un técnico sosteniendo manualmente la bobina en la cabeza del participante.
      NOTA: Si el mapeo usando un robot TMS, asegúrese de que haya un experimentador al lado del robot en todo momento durante la sesión. Si el robot se coloca en la cabeza de un participante y el participante se mueve repentinamente, el robot intentará seguir su cabeza. Si el participante debe moverse, estornudar, rascarse o realizar una actividad que implique el movimiento de su cabeza, el brazo robótico debe moverse para evitar que la cabeza del participante golpee el brazo del robot o la bobina TMS.
  6. Creación de mapas de motor
    1. Mediante un script de codificación personalizado, genere mapas de motor tridimensionales (Figura2). Póngase en contacto con los autores para el script.
    2. Calcule el área y el volumen del mapa del motor utilizando sitios de trayectoria adaptables. Calcule el centro de gravedad (COG) como promedio ponderado de las representaciones del motor de cada ubicación de coordenadas.
      NOTA: El área de mapa se calcula como el espaciado de cuadrícula (7 mm)2 multiplicado por el número total de sitios responsivos. El volumen del mapa se calcula como la suma acumulada del espaciado de rejilla multiplicada por la amplitud media de MEP en cada sitio responsivo. Se está desarrollando una versión fácil de usar del script para compartirla con el público como código abierto. Mientras tanto, póngase en contacto con el autor correspondiente para obtener acceso al script.

3. Aplicación convencional tDCS y HD-tDCS

  1. Aleatorizar a los participantes a uno de los tres grupos de intervención (sham, tDCS convencional, HD-tDCS).
  2. Pida al participante que complete la Prueba De Purdue Pegboard (PPT) tres veces usando su mano izquierda (no dominante), estableciendo su puntuación de línea base.
  3. Inspeccione la calidad del electrodo para confirmar la integridad de las inserciones de esponja tDCS y los electrodos de goma.
  4. Encienda el dispositivo tDCS convencional girando el interruptor de encendido a ON.
    NOTA: Asegúrese de que la luz de batería baja no esté iluminada. Si está iluminada, cambie las pilas antes de iniciar la sesión.
    1. Para los participantes que reciben tDCS convencionales o falsos, remoje ligeramente dos electrodos de esponja de 25 cm2 con salina. Asegúrese de que todo el electrodo esté cubierto pero no gotee. Inserte el electrodo de goma en los electrodos de esponja empapados en solución salina y conecte cada electrodo al dispositivo tDCS.
  5. Localice el punto de acceso marcado (Right M1) usando la neuronavegación y márquelo con un marcador no tóxico. Al final de cada sesión tDCS, HD-tDCS o sesión falsa, marque el hotspot de nuevo para que sea visible al día siguiente.
    1. Si se aleatoriza al tDCS convencional o al tDCS falso, coloque un electrodo de esponja empapado en salina de 25 cm2 sobre el punto de acceso marcado del participante (M1 derecho), sirviendo como ánodo. Coloque el otro electrodo de esponja empapado en salina de 25 cm2 en la región supraorbital contralateral, representando el cátodo. Utilice una "diadema" pediátrica de plástico ligero para mantener los electrodos en su lugar.
      NOTA: Asegúrese de que no haya goteo salino del electrodo, ya que puede desviar la corriente.
    2. En el grupo tDCS falso y convencional, garantice una calidad de contacto "óptima". Si la calidad de contacto es "subóptima", inyectar una pequeña cantidad de solución salina debajo de los electrodos de esponja, o asegurarse de que hay un cabello mínimo entre el cuero cabelludo y el electrodo.
      NOTA: La calidad de contacto "óptima" se logra cuando más de la mitad de la calidad de las luces indicadoras de contacto está encendida. Si menos de la mitad de las luces indicadoras de contacto están encendidas, la calidad del contacto es subóptima. No inicie la estimulación si solo una de las dos luces indicadoras está encendida.
    3. En el grupo HD-tDCS, consulte Villamar, M.F., et al.16 para obtener la configuración adecuada.
    4. En el grupo HD-tDCS, ajuste el dispositivo en el ajuste Scan para comprobar la impedancia en cada electrodo. Asegúrese de que la impedancia es inferior a 1 "unidad de calidad" y descrita anteriormente19,20. Si la calidad de contacto es deficiente, retire el electrodo y compruebe que no hay pelo que obstruya el contacto del electrodo, y que haya una columna continua de gel de electrodo entre el cuero cabelludo y el electrodo. Si es necesario, aplique más gel de electrodo.
  6. Establezca el dispositivo tDCS y HD-tDCS en el ajuste del montaje del ánodo, la intensidad de corriente de 1 mA y la duración de 20 minutos.
  7. Asegúrese de que el participante esté sentado cómodamente y que entienda las posibles sensaciones que puede experimentar (como picazón u hormigueo). Recuérdele al participante que se comunique si siente alguna molestia o si tiene alguna pregunta.
    1. En los grupos tDCS y HD-tDCS convencionales, asegúrese de que el conmutador esté establecido en Activo.
      NOTA: Para el grupo falso, el conmutador debe establecerse en Sham. Esta configuración debe estar oculta al participante.
    2. Pulse el botón Inicio del dispositivo para iniciar la estimulación. Asegúrese de que la duración esté establecida en 20 min y la intensidad a 1 mA.
      NOTA: En los grupos convencionales tDCS y HD-tDCS, la corriente aumentará más de 30 s a 1 mA y continuará durante 20 minutos. En el grupo falso tDCS, la corriente se ampliará más de 30 s a 1 mA e inmediatamente se reducirá por más de 30 s.
  8. A 5 min, 10 min, 15 min y 20 min, haz que el participante complete el PPT tres veces usando su mano izquierda.
  9. Después de 20 minutos, apague el dispositivo después de que la intensidad termine de bajar a 0 mA.
    NOTA: Para los participantes que reciben tDCS convencional o HD-tDCS, la máquina se reducirá automáticamente a 0 mA a 20 min. Para los participantes que reciben falso tDCS, la máquina aumentará automáticamente más de 30 s a 1 mA e inmediatamente se reducirá a 0 mA sobre 30 s a 20 min.
  10. Retire los electrodos de la cabeza del participante.
  11. Para el grupo tDCS falso y convencional, retire los electrodos negros del interior de las esponjas y enjuague el electrodo de esponja con agua normal del grifo.
    1. En el grupo HD-tDCS, retire la parte superior del soporte del electrodo de plástico y retire los electrodos. Retire la tapa del electrodo de la cabeza de los participantes. Enjuague cualquier gel en el soporte del electrodo. Limpie el electrodo con una toalla de papel ligeramente húmeda. Limpie el electrodo con una toalla de papel seco para eliminar el gel restante.
  12. Pida a todos los participantes que completen el cuestionario de efectos secundarios de estimulación de corriente directa transcraneal y tolerabilidad después de cada sesión de estimulación.
  13. Haga que los participantes completen el PPT tres veces usando su mano izquierda.
    1. Pida a los participantes que regresen al día siguiente y durante otros cuatro días consecutivos (cinco días en total) para la estimulación cerebral no invasiva (sham, tDCS o HD-tDCS) emparejado con el aprendizaje motor (PPT). Repita los pasos 3.2-3.13 el día 2-4. En el día 5, pida a los participantes que comiencen con estimulación cerebral no invasiva (sham, tDCS o HD-tDCS) (se repiten los pasos 3.2-3.13). Después de un descanso (45 min-1,5 h desde la recepción de la estimulación), inicie la cartografía robótica del motor TMS (pasos 2.3-2.5.8).
      NOTA: Todos los participantes recibieron el mismo número de minutos para los descansos entre evaluaciones.
    2. Después de 6 semanas, invite a los participantes a regresar y realizar el PPT sin recibir ninguna estimulación cerebral no invasiva (paso 3.2 seguido de mapeo motor TMS robótico (paso 2.5.8)).

Resultados

Usando los métodos presentados aquí, completamos un ensayo intervencionista aleatorio, controlado por falsa sham8. Se recluyó a los niños diestros (n.o 24, de 12 a 18 años) sin contraindicaciones para ambos tipos de estimulación cerebral no invasiva. Los participantes fueron excluidos específicamente en este estudio si estaban en medicamentos neuropsicotrópicos o si no eran ingenuos a tDCS. No hubo deserción.

Discusión

TMS también se ha explorado en poblaciones pediátricas clínicas, incluyendo accidente cerebrovascular perinatal22 y parálisis cerebral, donde los mapas motores de TMS se crearon con éxito en niños con parálisis cerebral para explorar mecanismos de plasticidad intervencionista. Utilizando unprotocolo establecido 8, los mapas motores DE TMS se recopilaron con éxito en niños en desarrollo, y actualmente se están recopilando en un ensayo clínico multicéntrico en cur...

Divulgaciones

Los autores no tienen revelaciones.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por los Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
1x1 SMARTscan StimulatorSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/1x1/tdcs/device
4x1 HD-tDCS AdaptorSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/4x1
Brainsight NeuronavigationRoge Resolutionhttps://www.rogue-resolutions.com/catalogue/neuro-navigation/brainsight-tms-navigation/
Carbon Rubber ElectrodeSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/carbon-ruber-electrode
EASYpad ElectrodeSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/1x1-easypad
EASYstrapsSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/1x1/accessories/1x1-easystrap
EMG AmplifierBortec Biomedicalhttp://www.bortec.ca/pages/amt_16.htm
HD1 Electrode HolderSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd1-holderStandard Base HD-Electrode Holder for High Definition tES (HD-tES)
HD-ElectrodeSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-electrodeSintered ring HD-Electrode.
HD-GelSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-gelHD-GEL for High Definition tES (HD-tES)
Micro 1401 Data Acquisition SystemCambridge Electronics http://ced.co.uk/products/mic3in
Purdue PegboardLafayette Instrument Company
Saline solutionBaxterhttp://www.baxter.ca/en/products-expertise/iv-solutions-premixed-drugs/products/iv-solutions.page
Soterix Medical HD-CapSoterix Medical Inc.https://soterixmedical.com/research/hd-tdcs/accessories/hd-cap
TMS RobotAxilium Roboticshttp://www.axilumrobotics.com/en/
TMS Stimulator and CoilMagstim Inchttps://www.magstim.com/neuromodulation/

Referencias

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