Comparación del rendimiento predictivo de tres sistemas de estadificación de ganglios linfáticos en el carcinoma colorrectal de células en anillo con sello basado en un modelo de aprendizaje automático

Resumen

Este estudio evalúa los sistemas pronósticos para pacientes con carcinoma colorrectal de células en anillo de sello utilizando modelos de aprendizaje automático y análisis de riesgo competitivos. Identifica las probabilidades logarítmicas de ganglios linfáticos positivos como un predictor superior en comparación con la estadificación de pN, lo que demuestra un sólido rendimiento predictivo y ayuda a la toma de decisiones clínicas a través de sólidas herramientas de predicción de supervivencia.

Resumen

El estado de los ganglios linfáticos es un predictor pronóstico crítico para los pacientes; sin embargo, el pronóstico del carcinoma colorrectal de células en anillo de sello (SRCC, por sus siglas en inglés) ha recibido poca atención. Este estudio investiga la capacidad predictiva pronóstica de las probabilidades logarítmicas de ganglios linfáticos positivos (LODDS), la proporción de ganglios linfáticos (LNR) y la estadificación de pN en pacientes con SRCC utilizando modelos de aprendizaje automático (Random Forest, XGBoost y Neural Network) junto con modelos de riesgo competitivos. Los datos relevantes se extrajeron de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Para los modelos de aprendizaje automático, se identificaron factores pronósticos para la supervivencia específica del cáncer (CSS) a través de análisis de regresión de Cox univariados y multivariados, seguidos de la aplicación de tres métodos de aprendizaje automático (XGBoost, RF y NN) para determinar el sistema óptimo de estadificación de los ganglios linfáticos. En el modelo de riesgo competitivo, se emplearon análisis de riesgo competitivos univariados y multivariados para identificar factores pronósticos, y se construyó un nomograma para predecir el pronóstico de los pacientes con SRCC. Se utilizaron el área bajo la curva de características de operación del receptor (AUC-ROC) y las curvas de calibración para evaluar el rendimiento del modelo. Un total de 2.409 pacientes con SRCC fueron incluidos en este estudio. Para validar la efectividad del modelo, se incluyó una cohorte adicional de 15.122 pacientes con cáncer colorrectal, excluyendo los casos de SRCC, para su validación externa. Tanto los modelos de aprendizaje automático como el nomograma de riesgo de la competencia mostraron un sólido rendimiento en la predicción de los resultados de supervivencia. En comparación con la estadificación de pN, los sistemas de estadificación LODDS demostraron una capacidad pronóstica superior. Tras la evaluación, los modelos de aprendizaje automático y los modelos de riesgo de la competencia lograron un excelente rendimiento predictivo caracterizado por una buena discriminación, calibración e interpretabilidad. Nuestros hallazgos pueden ayudar a informar la toma de decisiones clínicas para los pacientes.

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) se sitúa como el tercer tumor maligno más prevalente a nivel mundial ^1,2,3. El carcinoma de células en anillo de sello (CCR), un subtipo raro de CCR, comprende aproximadamente el 1% de los casos y se caracteriza por abundante mucina intracelular que desplaza el núcleo celular ^1,2,4. El SRCC a menudo se asocia con pacientes más jóvenes, tiene una prevalencia más alta en mujeres y tiene estadios tumorales avanzados en el momento del diagnóstico. En comparación con el adenocarcinoma colorrectal, el SRCC muestra una peor diferenciación, un mayor riesgo de metástasis a distancia y una tasa de supervivencia a 5 años de solo 12-20%^5,6. El desarrollo de un modelo pronóstico preciso y eficaz para el SRCC es crucial para optimizar las estrategias de tratamiento y mejorar los resultados clínicos.

Este estudio tiene como objetivo construir un modelo pronóstico sólido para pacientes con SRCC utilizando enfoques estadísticos avanzados, incluido el aprendizaje automático (ML) y modelos de riesgo competitivos. Estas metodologías pueden acomodar relaciones complejas en los datos clínicos, ofreciendo evaluaciones de riesgo individualizadas y superando a los métodos tradicionales en precisión predictiva. Los modelos de aprendizaje automático, como Random Forest, XGBoost y Neural Networks, sobresalen en el procesamiento de datos de alta dimensión y la identificación de patrones intrincados. Los estudios han demostrado que los modelos de IA predicen eficazmente los resultados de supervivencia en el cáncer colorrectal, lo que enfatiza el potencial del ML en aplicaciones clínicas ^7,8. Como complemento al ML, los modelos de riesgo que compiten entre sí abordan múltiples tipos de eventos, como la mortalidad específica del cáncer frente a otras causas de muerte, para refinar el análisis de supervivencia. A diferencia de los métodos tradicionales como el estimador de Kaplan-Meier, los modelos de riesgo competitivos estiman con precisión la probabilidad marginal de eventos en presencia de riesgos contrapuestos, proporcionando evaluaciones de supervivencia más precisas⁸. La integración del ML y el análisis de riesgos de la competencia mejora el rendimiento predictivo, ofreciendo un marco potente para herramientas de pronóstico personalizadas en SRCC ^9,10,11.

La metástasis ganglionar influye significativamente en el pronóstico y la recidiva en los pacientes con CCR. Si bien la evaluación de la etapa N en la clasificación TNM es crítica, el examen inadecuado de los ganglios linfáticos, reportado en el 48% al 63% de los casos, puede llevar a una subestimación de la enfermedad. Para abordar esto, se han introducido enfoques alternativos como la proporción de ganglios linfáticos (LNR) y las probabilidades logarítmicas de ganglios linfáticos positivos (LODDS). La LNR, la proporción de ganglios linfáticos positivos (PLN) con respecto al total de ganglios linfáticos (TLN), se ve menos afectada por el recuento de TLN y sirve como factor pronóstico en el CCR. La LODDS, la relación logarítmica de PLNs a ganglios linfáticos negativos (NLNs), ha mostrado una capacidad predictiva superior tanto en el SRCC gástrico como en el cáncer colorrectal^10,11. El aprendizaje automático se ha aplicado cada vez más en oncología, con modelos que mejoran la estratificación del riesgo y las predicciones pronósticas en varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, próstata y pulmón 12,13,14. Sin embargo, su aplicación en el SRCC colorrectal sigue siendo limitada.

Este estudio busca cerrar esta brecha mediante la integración de LODDS con ML y modelos de riesgo competitivos para crear una herramienta de pronóstico integral. Mediante la evaluación del valor pronóstico de LODDS y el aprovechamiento de técnicas predictivas avanzadas, esta investigación tiene como objetivo mejorar la toma de decisiones clínicas y mejorar los resultados para los pacientes con SRCC.

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Protocolo

Este estudio no se refiere a la aprobación ética y el consentimiento para participar. Los datos utilizados en este estudio se obtuvieron de bases de datos. Incluimos pacientes diagnosticados con carcinoma colorrectal de células en anillo de sello entre 2004 y 2015, así como otros tipos de cáncer colorrectal. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes con un tiempo de supervivencia menor de un mes, aquellos con información clinicopatológica incompleta y casos en los que la causa de la muerte no estaba clara o no se especificó.

1. Adquisición de datos

1. Descargar SEER. Obtener estadísticas 8.4.3 software del sitio web de la base de datos SEER (http://seer.cancer.gov/about/overview.html). Después de iniciar sesión en el software, haga clic en Sesión de lista de casos > Datos y seleccionar la base de datos Incidence SEER Research Plus Data, 17 Registros, Nov 2021 Sub (2000-2019).
2. Haga clic en Selección > Editar y elija {Raza, Sexo, Año Dx. Año de diagnóstico} = '2004', '2005', '2006', '2007', '2008', '2009', '2010', '2011', '2012', '2013', '2014', '2015' Y {Sitio y Morfología. Recodificación del sitio ICD-O-3/OMS 2008} = '8490/3'.
3. A continuación, haga clic en Tabla y, en la interfaz de variables disponibles, seleccione Recodificación por edad con edades únicas y 100+, Sexo, Matrimonio, Recodificación del sitio ICD-O-3/OMS 2008, Tamaño del tumor CS, Regional nodes_examined(1988+), Regional nodes_positive(1988+), Derivado AJCC Stage Group, 6ª ed. (2004-2015), Derivado AJCC T, 6ª ed. (2004-2015), Derivado AJCC N, 6ª ed. (2004-2015), Derivado AJCC M, 6ª ed. (2004-2015), CEA, Recodificación de la radiación, Recodificación de la quimioterapia (sí, no/unk), Clasificación de la muerte por causa específica del SEER, Recodificación del estado vital (se utiliza el límite del estudio), Meses de supervivencia, Año del diagnóstico.
4. Finalmente, haga clic en Salida, asigne un nombre a los datos y haga clic en Ejecutar para generar y guardar los datos. El proceso de inclusión detallado se muestra en la Figura 1.
5. Descargue los datos de los pacientes con cáncer colorrectal, excluyendo los casos de SRCC, para su posterior validación externa. Haga clic en Selección > Editar y elija {Raza, Sexo, Año Dx. Año de diagnóstico} = '2004', '2005', '2006', '2007', '2008', '2009', '2010', '2011', '2012', '2013', '2014', '2015' Y {Sitio principal - etiquetado} = 'C18-C20'. Repita los pasos 1.3 y 1.4 para obtener información clínico patológica y excluir muestras con {Sitio y morfología. Recodificación del sitio ICD-O-3/WHO 2008} = '8490/3' del archivo descargado.
6. Con fines comparativos, procese varias variables. Clasifique el estado de los ganglios linfáticos utilizando la proporción de ganglios linfáticos (LNR) y el logaritmo de las probabilidades de ganglios linfáticos positivos (LODDS).
   1. Defina la LNR como la proporción de ganglios linfáticos positivos (PLN) con respecto al total de ganglios linfáticos (TLN). Calcule el valor de LODDS utilizando la fórmula:
      loge(número de PLN + 0,5) / (número de ganglios linfáticos negativos (NLN) + 0,5)
      donde se agregó 0.5 para evitar un resultado infinito. Los valores de corte para LNR, LODDS y tamaño tumoral se determinaron mediante el software X-tile (versión 3.6.1) basado en el método del valor P mínimo.
7. Abra el software X-tile, haga clic en Archivo > Abrir y seleccione el archivo de datos para importarlo al software. Una vez cargados los datos, mapee las variables: Censor corresponde al estado de supervivencia, Tiempo de supervivencia corresponde al tiempo de supervivencia y Marcador1 es la variable a analizar, asegurándose de que los datos coincidan correctamente.
8. A continuación, haga clic en Hacer > marcador de > de Kaplan-Meier1 para realizar el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y generar la curva de supervivencia. Sobre la base de la separación de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, la significación estadística (p. ej., valor p) y la relevancia clínica, determine el valor de corte óptimo y, finalmente, registre o exporte los resultados del análisis.
   1. Divida el LNR en tres grupos: LNR 1 (≤0,16), LNR 2 (0,16 - 0,78) y LNR 3 (≥ 0,78). Clasifique a los pacientes en tres grupos según LODDS: LODDS 1 (≤ -1,44), LODDS 2 (-1,44 - 0,86) y LODDS 3 (≥ 0,86).
   2. Clasifique el tamaño del tumor en tres categorías: ≤ 3,5 cm, 3,5 - 5,5 cm y ≥ 5,5 cm. Convierta la edad de una variable continua a una variable categórica. Clasifique las edades de los pacientes en el momento del diagnóstico inicial como ≥60 años y <60 años. Clasifique la ubicación del tumor según la distribución de los tumores de carcinoma de células en anillo de sello (SRCC) como colon derecho, colon izquierdo y recto. El colon derecho incluye el ciego, el colon ascendente, la flexura hepática y el colon transverso, mientras que el colon izquierdo incluye la flexión esplénica, el colon descendente, el colon sigmoide y la unión rectosigmoidea.
9. Para este estudio, asigne aleatoriamente un total de 2409 datos de pacientes elegibles con SRCC a una cohorte de entrenamiento (N = 1686) y una cohorte de validación (N = 723) en una proporción de 7:3. Utilice el siguiente código para la división aleatoria y obtenga data.csv de la base de datos SEER. Los archivos generados después de la división aleatoria se utilizarán para un análisis posterior.
   Biblioteca(intercalación)
   <- read.csv("data.csv")
   set.semilla(123)
   train_indices <- createDataPartition(data$variable, p = 0.7, list = FALSE)
   train_data <- datos[train_indices, ]
   test_data <- datos[-train_indices, ]
   write.csv(train_data, "traindata.csv", row.names = FALSE)
   write.csv(test_data, "testdata.csv", row.names = FALSE)

2. Desarrollo y verificación de modelos de ML

1. Descargue el software RStudio (2024.04.2+764) y R (4.4.1). Abra RStudio para ejecutar el software de R. Haga clic en Nuevo archivo y seleccione R Script para crear una nueva interfaz de programación de R. Introduzca el código correspondiente en el editor de código y haga clic en Ejecutar para ejecutar el código.
2. Utilice el siguiente código para filtrar las variables incluidas en los modelos de ML mediante el análisis de regresión de Cox. Además, explore el impacto de la estadificación de LODDS, LNR y pN en la supervivencia específica del cáncer (CSS) en pacientes con SRCC. El traindata.csv son los datos obtenidos de la base de datos SEER.
   biblioteca("supervivencia")
   Biblioteca("survminer")
   biblioteca("rms")
   biblioteca("dplyr")
   <- read.csv("traindata.csv")
   data$time=as.numeric(data$time)
   data$status=as.numeric(data$status)
   variables <- c("Sexo", "Edad", "Raza", "Matrimonio", "Etapa", "T", "N", "M","Tumor_size", "LNR", "LODDS", "CEA", "Radiación", "Quimioterapia", "Sitio")
   datos <- datos %>%
   mutar(a través(all_of(variables), as.factor))
   cox=coxph(Surv(tiempo, estado) ~ datos$T, datos = datos)
   Coeficientes de Cox$
   pval=anova(cox)$Pr[2]
   clean_data=datos[,c(1:12, 14:18)]
   get_coxVariable=función(your_data,índice){cox_list=c() k=1
   for (i in 1:index) {mod=coxph(Surv(time, status) ~ your_data[,i],data=your_data) pval=anova(mod)$Pr[2] print(pval) print(colnames(your_data)[i]) if (pval<0.05) {cox_list[k]=colnames(your_data)[i] k=k+1}}return(cox_list)}
   variable_select=get_coxVariable(clean_data,15)
   for(i en 1:15){print(variable_select[i])}
   for (var in variable_select) {formula <- as.formula(paste("Surv(time, status) ~", var))cox_model <- coxph(formula, data = data) print(summary(cox_model))
   ggforest(timonel)
   variables <- c("Sexo", "Edad", "Raza", "Matrimonio", "Estadio", "T", "N", "M", "Tumor_size", "LNR", "LODDS", "Quimioterapia")
   datos <- datos %>%
   mutar(a través(all_of(variables), as.factor))
   cox=coxph(Surv(tiempo, estado) ~ Sexo + Edad + Raza + Matrimonio + T + N + M + Tumor_size + LNR +
   LODDS+Quimioterapia, datos = datos)
   ggforest(cox,datos = datos)
   ggplot_forest <- ggforest(cox, datos = datos)
3. Utilice el siguiente código para comparar las capacidades de predicción pronóstica de tres sistemas LN (LODDS, LNR y estadificación pN) en las cohortes de entrenamiento, validación y validación externa.
   Biblioteca (RMS)
   Biblioteca(Supervivencia)
   Biblioteca(Survminer)
   biblioteca(riskRegression)
   Biblioteca(gt)
   train_data <- read.csv("train_data123.csv")
   validation_data <- read.csv("test_data123.csv")
   dd <- datadist(train_data)
   opciones(datadist = "dd")
   model_LNR <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ LNR, datos = train_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   model_LODDS <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ LODDS, datos = train_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   model_pN <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ N, datos = train_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   calculate_performance <- function(modelo, datos) {pred <- predict(modelo, newdata = datos) c_index_result <- concordancia(Surv(data$time, data$status) ~ pred) c_index <- c_index_result$concordancia aic <- AIC(modelo) bic <- BIC(modelo) return(c(C_index = round(c_index, 3), AIC = round(aic, 2), BIC = round(bic, 2)))}
   calculate_performance <- function(modelo, datos) {pred <- predict(model, newdata = datos, type = "lp") concordance_result <- concordancefit(Surv(data$time, data$status), x = pred) c_index <- concordance_result$concordancia ci_lower <- c_index - 1.96 * sqrt(concordance_result$var) ci_upper <- c_index + 1.96 * sqrt(concordance_result$var) aic <- AIC(modelo) bic <- BIC(modelo) return(c(C_Index = round(c_index, 3), CI_Lower = redondo(ci_lower, 3), CI_Upper = redondo(ci_upper, 3), AIC = redondo(aic, 2), BIC = redondo(bic, 2)))}
   train_LNR <- calculate_performance(model_LNR train_data)
   train_LODDS <- calculate_performance(model_LODDS train_data)
   train_pN <- calculate_performance(model_pN train_data)
   model_LNR_val <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ LNR, datos = validation_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   model_LODDS_val <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ LODDS, datos = validation_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   model_pN_val <- cph(Surv(tiempo, estado) ~ N, datos = validation_data, x = VERDADERO, y = VERDADERO)
   val_LNR <- calculate_performance(model_LNR_val validation_data)
   val_LODDS <- calculate_performance(model_LODDS_val validation_data)
   val_pN <- calculate_performance(model_pN_val validation_data)
   resultados <- data.frame(Variable = c("LNR", "LODDS", "pN"), Training_C_Index = c(paste(train_LNR["C_Index"], "(", train_LNR["CI_Lower"], ", ", train_LNR["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(train_LODDS["C_Index"], "(", train_LODDS["CI_Lower"], ", train_LODDS["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(train_pN["C_Index"], "(", train_pN["CI_Lower"], ", ", train_pN["CI_Upper"], ")", sep = "")), Training_AIC = c(train_LNR["AIC"], train_LODDS["AIC"], train_pN["AIC"]), Training_BIC = c(train_LNR["BIC"], train_LODDS["BIC"], train_pN["BIC"]), Validation_C_Index = c(pegar(val_LNR["C_Index"], "(", val_LNR["CI_Lower"], ", val_LNR["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(val_LODDS["C_Index"], "(", val_LODDS["CI_Lower"], ", ", val_LODDS["CI_Upper"], ")", sep = ""), paste(val_pN["C_Index"], "(", val_pN["CI_Lower"], ", ", val_pN["CI_Upper"], ")", sep = "")), Validation_AIC = c(val_LNR["AIC"], val_LODDS["AIC"], val_pN["AIC"]), Validation_BIC = c(val_LNR["BIC"], val_LODDS["BIC"], val_pN["BIC"]))
   results_table <- gt(resultados) %>%
   tab_header(title = "Rendimiento de predicción de los tres sistemas de estadificación de los ganglios linfáticos") %>%
   cols_label(Variable = "Variable",Training_C_Index = "Índice C (IC del 95%) (Formación)", Training_AIC = "AIC (Formación)", Training_BIC = "BIC (Formación)", Validation_C_Index = "Índice C (IC del 95%) (Validación)", Validation_AIC = "AIC (Validación)", Validation_BIC = "BIC (Validación)")
   write.csv(resultados, "prediction_performance.csv", fila.nombres = FALSO)
4. Utilice el siguiente código para crear un modelo XGBoost y generar gráficos de barras de la importancia relativa de las variables, para comparar así la importancia de los tres sistemas LN. Del mismo modo, genere curvas ROC y curvas de calibración. Los datos se obtienen de la base de datos SEER.
   Biblioteca(xgboost)
   Biblioteca(intercalación)
   biblioteca (pROC)
   train_data <- read.csv("train_data.csv")
   test_data <- read.csv("test_data.csv")
   train_matrix <- XGB. DMatrix(data = as.matrix(train_data[, c('Edad', 'T', 'N', 'M', 'LODDS', 'Quimioterapia')]), label = train_data$status)
   test_matrix <- XGB. DMatrix(data = as.matrix(test_data[, c('Edad', 'T', 'N', 'M', 'LODDS', 'Quimioterapia')]), label = test_data$status)
   params <- list(booster = "gbtree", objective = "binary:logistic", eval_metric = "auc", eta = 0.1, max_depth = 6, subsample = 0.8, colsample_bytree = 0.8)
   xgb_model <- xgb.train(params = params, data = train_matrix, nrounds = 100, watchlist= list(train = train_matrix), verbose = 1)
   pred_probs <- predict(xgb_model, newdata = test_matrix)
   pred_labels <- ifelse(pred_probs > 0.5, 1, 0)
   conf_matrix <- confusionMatrix(as.factor(pred_labels), as.factor(test_data$status))
   roc_curve <- roc(test_data$status, pred_probs)
   auc_value <- auc(roc_curve)
   ci_auc <- ci.auc(roc_curve)
   sensibilidad <- conf_matrix$byClass["Sensibilidad"]
   specificidad <- conf_matrix$byClass["Especificidad"]
   precisión <- conf_matrix$overall["Precisión"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Valor de Neg Pred"]
   result_table <- data.frame(Modelo = "XGBoost", AUC = sprintf("%.3f (%.3f-%.3f)", auc_value, ci_auc[1], ci_auc[3]), Sensibilidad = sprintf("%.3f", sensibilidad), Especificidad = sprintf("%.3f", especificidad), Precisión = sprintf("%.3f", precisión), PPV = sprintf("%.3f", ppv), NPV = sprintf("%.3f", npv))
   write.csv(result_table, "xgboost_model_performance.csv", row.names = FALSE)
   roc_df <- data.frame(FPR = 1 - roc_curve$especificidades, TPR = roc_curve$sensibilidades)
   roc_plot <- ggplot(roc_df, aes(x = FPR, y = TPR)) +geom_line(color = "steelblue", tamaño = 1.2) + geom_abline(intercept = 0, slope = 1, linetype = "dashed", color = "gris") + annotate("text", x = 0.9, y = 0.2, label = paste("AUC =", round(auc_value, 3)), size = 5, color = "black") + labs(title = "ROC Curve for XGBoost Model", x = "Tasa de falsos positivos", y = "Tasa de verdaderos positivos") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", relleno = NA, tamaño = 1))
   calibration_data <- data.frame(Status = as.factor(test_data$status), pred_probs = pred_probs)
   calib_model <- calibración (Estado ~ pred_probs, datos = calibration_data, clase = "1", cortes = 5)
   ggplot(calib_model$data, aes(x = punto medio, y = porcentaje)) + geom_line(color = "steelblue", tamaño = 1) + geom_point(color = "rojo", tamaño = 2) + geom_abline(intersección = 0, pendiente = 1, tipo de línea = "discontinuo", color = "negro") +labs(título = "Curva de calibración para el modelo XGBoost", x = "Probabilidad predicha", y = "proporción observada") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", relleno = NA, tamaño = 0.5))
5. Utilice el siguiente código para construir un modelo de RF y generar gráficos de barras de la importancia relativa de las variables, comparando así la importancia de los tres sistemas LN. Del mismo modo, genere curvas ROC y curvas de calibración. Los datos se obtienen de la base de datos SEER.library(randomForest)
   Biblioteca(dplyr)
   biblioteca(ggplot2)
   biblioteca (pROC)
   Biblioteca(intercalación)
   Biblioteca (RMS)
   tren <- read.csv("train_data.csv")
   Probado <- read.csv("test_data.csv")
   trainset$status=factor(trainset$status)
   variables1 <- c("Edad", "T", "N", "M", "LODDS", "Quimioterapia")
   Tren <- Tren %>%
   mutar(a través(all_of(variables1), as.numérico))
   testsed$status=factor(testsed$status)
   Probado <- Probado %>%
   mutar(a través(all_of(variables1), as.numérico))
   RF=randomForest(trainset$status ~ Edad + T + N + M + LODDS + Quimioterapia, data=trainset,ntree=100,importance=TRUE,proximity=TRUE)
   imp=importancia(RF)
   varImpPlot(RF)
   impvar=rownames(imp)[order(imp[,4],decreciente = VERDADERO)]
   importance_df <- as.data.frame(imp)
   importance_df$Variables <- rownames(importance_df)
   importance_plot <- ggplot(importance_df, aes(x = reorder(Variables, MeanDecreaseAccuracy), y = MeanDecreaseAccuracy)) +geom_bar(stat = "identity", fill = "steelblue") +coord_flip() + labs(title = "Importancia de la variable", x = "Variables", y = "Precisión de la disminución media") + theme_minimal()
   pred_probs <- predict(RF, testset, type = "prob")[,2]
   roc_obj <- roc(testset$status, pred_probs)
   auc_value <- auc(roc_obj)
   roc_plot <- ggplot() +geom_line(aes(x = 1 - roc_obj$especificidades, y = roc_obj$sensibilidades), color = "steelblue", tamaño = 1.2) +geom_abline(intersección = 0, pendiente = 1, tipo de línea = "discontinuo", color = "gris") + anotar ("texto", x = 0.8, y = 0.2, etiqueta = pegar("AUC =", redondo(auc_value, 3)), color = "negro", tamaño = 5, hjust = 0) + labs(título = "Curva ROC para modelo de bosque aleatorio", x = "Tasa de falsos positivos", y = "Tasa de verdaderos positivos") +theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", relleno = NA, tamaño = 1))
   calibration_data <- data.frame(pred_probs = pred_probs, status = testsed$status)
   calib_model <- calibración (estado ~ pred_probs, datos = calibration_data, clase = "1", cortes = 5)
   calib_df <- as.data.frame(calib_model[["datos"]])
   calib_df$ medio <- calib_df$punto medio
   calib_df$Porcentaje <- calib_df$Porcentaje
   calibration_plot <- ggplot(calib_df, aes(x = mid, y = Porcentaje)) + geom_line(color = "steelblue", tamaño = 1.2) + geom_point(color = "steelblue", tamaño = 3) + geom_abline(intercept = 0, slope = 1, linetype = "dashed", color = "black", size = 0.8) + labs(title = "Curva de calibración para bosque aleatorio", x = "Probabilidad predicha", y = "Probabilidad real") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", fill = NA, tamaño = 1), plot.title = element_text(hjust = -0.05, vjust = -1.5, face = "bold", size = 12) )
   rf_probs <- predict(RF, newdata=testsed, type="prob")[, 2]
   rf_auc <- roc(testsed$status, rf_probs)
   auc_value <- auc(rf_auc)
   ci_auc <- ci.auc(rf_auc)
   rf_predictions <- predict(RF, newdata=probado)
   conf_matrix <- confusionMatrix(rf_predictions, testsed$status)
   sensibilidad <- conf_matrix$byClass["Sensibilidad"]
   specificidad <- conf_matrix$byClass["Especificidad"]
   precisión <- conf_matrix$overall["Precisión"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Valor de Neg Pred"]
   result_table <- data.frame(Modelo = "RF", AUC = sprintf("%.3f (%.3f-%.3f)", auc_value, ci_auc[1], ci_auc[3]), Sensibilidad = sprintf("%.3f", sensibilidad), Especificidad = sprintf("%.3f", especificidad), Precisión = sprintf("%.3f", precisión), PPV = sprintf("%.3f", ppv), NPV = sprintf("%.3f", npv))
   write.csv(result_table, "RF_model_performance.csv", row.names = FALSE)
6. Utilice el siguiente código para crear un modelo NN y generar gráficos de barras de la importancia relativa de las variables, comparando así la importancia de los tres sistemas LN. Del mismo modo, genere curvas ROC y curvas de calibración. Los datos se obtienen de la base de datos SEER.library(nnet)
   Biblioteca(intercalación)
   biblioteca (pROC)
   biblioteca(ggplot2)
   train_data <- read.csv("train_data.csv")
   test_data <- read.csv("test_data.csv")
   train_data$status <- as.factor(train_data$status)
   test_data$status <- as.factor(test_data$status)
   características <- c ("Edad", "T", "N", "M", "LODDS", "Quimioterapia")
   x_train <- train_data[, características]
   y_train <- train_data$estado
   x_test <- test_data[, características]
   y_test <- test_data$status
   nn_model <- nnet(estado ~ Edad + T + N + M + LODDS + Quimioterapia, datos = train_data, tamaño = 5, caries = 0,01, máx. = 200)
   pred_probs <- predict(nn_model, newdata = x_test, type = "raw")
   pred_labels <- ifelse(pred_probs > 0.5, 1, 0)
   roc_curve <- roc(as.numeric(y_test), pred_probs)
   auc_value <- auc(roc_curve)
   auc_ci <- ci.auc(roc_curve)
   auc_text <- paste0(round(auc_value, 3), " (", round(auc_ci[1], 3), "-", round(auc_ci[3], 3), ")")
   conf_matrix <- confusionMatrix(as.factor(pred_labels), y_test)
   precisión <- conf_matrix$overall["Precisión"]
   sensibilidad <- conf_matrix$byClass["Sensibilidad"]
   specificidad <- conf_matrix$byClass["Especificidad"]
   ppv <- conf_matrix$byClass["Pos Pred Value"]
   npv <- conf_matrix$byClass["Valor de Neg Pred"]
   performance_table <- data.frame(Métrica = c("AUC (IC 95%)", "Precisión", "Sensibilidad", "Especificidad", "PPV", "NPV"),Valor = c(auc_text, redondo(precisión, 3), redondo(sensibilidad, 3), redondo(especificidad, 3), redondo(ppv, 3), redondo(npv, 3)))
   write.csv(performance_table, "NN_performance_table.csv", row.names = FALSE)
   roc_curve <- roc(y_test, pred_probs)
   auc_value <- auc(roc_curve)
   roc_plot <- ggplot() + geom_line(aes(x = 1 - roc_curve$especificidades, y = roc_curve$sensibilidades), color = "steelblue", tamaño = 1.2) +geom_abline(intersección = 0, pendiente = 1, tipo de línea = "discontinuo", color = "gris") + anotar ("texto", x = 0.8, y = 0.2, etiqueta = pegar("AUC =", redondo(auc_value, 3)), color = "negro", tamaño = 5, hjust = 0) + labs(título = "Curva ROC para modelo de red neuronal", x = "Tasa de falsos positivos", y = "Tasa de verdaderos positivos") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", relleno = NA, tamaño = 1))
   calibration_data <- data.frame(pred_probs = pred_probs, status = as.numeric(y_test) - 1)
   calibration_data$pred_probs <- as.numeric(calibration_data$pred_probs)
   calibration_data$calibration_bin <- corte(calibration_data$pred_probs, breaks = seq(0, 1, by = 0.2), include.lowest = TRUE)
   calibration_summary <- agregado(estado ~ calibration_bin, datos = calibration_data, DIVERSIÓN = media)
   calibration_summary$pred_mean <- agregado(pred_probs ~ calibration_bin, datos = calibration_data, DIVERSIÓN = media)$pred_probs
   calibration_plot <- ggplot(calibration_summary, aes(x = pred_mean, y = estado)) + geom_line(color = "steelblue", tamaño = 1.2) + geom_point(color = "rojo", tamaño = 3) + geom_abline(intersección = 0, pendiente = 1, tipo de línea = "discontinuo", color = "negro", tamaño = 0.8) + labs(título = "Curva de calibración para red neuronal", x = "Probabilidad predicha", y = "Probabilidad real") + theme_minimal() + theme(panel.border = element_rect(color = "negro", relleno = NA, tamaño = 1))
   nn_var_importance <- varImp(nn_model)
   importance_df <- data.frame(Característica = nombres de fila(nn_var_importance), Importancia = nn_var_importance$Overall )
   importance_plot <- ggplot(importance_df, aes(x = reorder(Característica, Importancia), y = Importancia)) + geom_bar(stat = "identidad", fill = "steelblue") + coord_flip() + labs(title = "Importancia variable para la red neuronal", x = "Características", y = "Importancia") + theme_minimal()

3. Desarrollo y verificación de modelos de riesgo competitivos

1. Utilice el siguiente código para realizar un análisis univariante y trazar la curva de la función de incidencia acumulada (CIF). El data.csv son los datos obtenidos de la base de datos SEER. El método para guardar las imágenes posteriores será el mismo que en este paso. Reemplace el sitio en el código uno por uno con otros factores para realizar un análisis univariante para todos los factores.
   Biblioteca(tidycmprsk)
   biblioteca(gtresumen)
   biblioteca(ggplot2)
   Biblioteca(ggsurvfit)
   Biblioteca(ggprisma)
   aa <- read.csv("data.csv")
   cif2 <- tidycmprsk::cuminc(Surv(time, Status1) ~Site, data = aa)
   tidy(cif2,veces = c(12,24,36,48,60))
   tbl_cuminc(cif2, times =c(12,24,36,48,60), outcomes = c("CSS", "OSS"),estimate_fun = NULL, label_header = "**{time/12}-year cuminc**") %>%
   add_p() %>%
   add_n(ubicación = "nivel")
   cuminc_plot <- ggcuminc(cif2, resultado = c("CSS", "OSS"), tamaño = 1.5) + labs(x = "tiempo") +add_quantile(y_value = 0.20, tamaño = 1) + scale_x_continuous(breaks = seq(0, 84, by = 12), limits = c(0, 84)) +scale_y_continuous(label = scales::p ercent, breaks = seq(0, 1, by = 0.2), limits = c(0, 1)) + theme_prism() + theme(legend.position = c(0.2, 0.8), panel.grid = element_blank(),panel.grid.major.y = element_line(color = "grey80")) + theme(legend.spacing.x = unit(0.1, "cm"), legend.spacing.y = unit(0.01, "cm")) + theme(axis.ticks.length.x = unit(-0.2, "cm"), axis.ticks.x = element_line(color = "negro", tamaño = 1, lineend = 1)) + theme(axis.ticks.length.y = unit(-0.2, "cm"), axis.ticks.y = element_line(color = "negro", tamaño = 1, lineend = 1))
2. Utilice el siguiente código para realizar análisis y visualización multivariante. El data1.csv proviene de los resultados del código anterior. Después de ejecutar el código, haga clic en Exportar, luego haga clic en Guardar como PDF y finalmente haga clic en Guardar para guardar la imagen.
   Biblioteca(tidycmprsk)
   biblioteca(gtresumen)
   AA <-read.csv(«data1.csv»)
   for (i in names(aa)[c(1:16, 19)]){aa[,i] <- as.factor(aa[,i])}
   mul1Tabla2 <- MUL1 %>%
   gtsummary::tbl_regression(exponenciado = VERDADERO) %>%
   add_n(ubicación = "nivel"); Tabla 2
   table_df <- as_tibble(tabla 2)
   Pestaña <- Mesa2$table_body
   tab1 <- tab[,c(12,19,20,22:29)]
3. Utilice el siguiente código para trazar el nomograma, la curva ROC y la curva de calibración. Después de entrenar el modelo con datos de la cohorte de entrenamiento, use los datos de las cohortes de validación y validación externa para validar el model.library(QHScrnomo). Los datos de cohorte externa consisten en muestras de cáncer colorrectal distinto del carcinoma de células anular, que se seleccionaron en el paso 1.4.
   Biblioteca (RMS)
   biblioteca(timeROC)
   Biblioteca(Supervivencia)
   AA <-read.csv(«data3.csv»)
   for (i in names(aa)[c(1:16, 19)]){aa[,i] <- as.factor(aa[,i])}
   dd <- datadist(aa)
   opciones(datadist = "dd")
   mul <- cph(Surv(tiempo, Estado1 == 1) ~ T + N + M + LODDS + Sitio, datos = aa, x = VERDADERO, y = VERDADERO, surv = VERDADERO)
   M3 <- CRR.fit(MUL, failcode = 1, cencode = 0)
   nomo <-Newlabels(fit = m3, labels =c(T="T", N= "N", M = "M", LODDS = "LODDS", Site = "Site"))
   nomoc("N0","N1","N2"),M=c("M0","M1"),LODDS=c
   ("LODDS1","LODDS2","LODDS3"),Sitio=
   c("RSC","LSC","Recto")))
   nomogram.crr(fit =nomo , lp = F, xfrac = 0.3, fun.at =seq(from=0, to=1, by= 0.1) , failtime =c(12,36,60), funlabel = c("Incidencia acumulativa de CSS de 1 año","Incidencia acumulativa de CSS de 3 años","Incidencia acumulativa de CSS de 5 años"))
   time_points <- C(12, 36, 60)
   pred_risks_list <- lapply(time_points, function(time_point) {predict(m3, newdata = aa, type = "risk", time = time_point)})
   pred_risks_df <- data.frame(do.call(cbind, pred_risks_list))
   colnames(pred_risks_df) <- pegar("risk_at", time_points, "meses", sep = "_")
   roc_1year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), marker = pred_risks_df$risk_at_12_months, cause = 1, times = 12, iid = TRUE)
   roc_3year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), marker = pred_risks_df$risk_at_36_months, cause = 1, times = 36, iid = TRUE)
   roc_5year <- timeROC(T = aa$time, delta = ifelse(aa$Status1 == "CSS", 1, 0), marker = pred_risks_df$risk_at_60_months, cause = 1,times = 60, iid = TRUE)
   legend("abajo a la derecha",legend = c("CSS de 1 año", "CSS de 3 años", "CSS de 5 años"), col = c("#BF1D2D", "#262626", "#397FC7"), lwd = 2)
   sas.cmprsk(m3,tiempo = 36)
   set.semilla(123)
   aa$pro <- tenf.crr(m3,tiempo = 36)
   cindex(prob = aa$pro, fstatus = aa$Status1, ftime = aa$time, type = "crr", failcode = 1, cencode = 0, tol = 1e-20)
   groupci(x=aa$pro, ftime = aa$time, fstatus = aa$Status1, failcode = 1, cencode = 0, ci = TRUE, g = 5, m = 1000, u = 36, xlab = "Probabilidad predicha", ylab = "Probabilidad real", lty=1, lwd=2, col="#262626",xlim=c(0,1.0), ylim=c(0,1.0), add =TRUE)

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Resultados

Características de los pacientes
Este estudio se centró en pacientes diagnosticados con SRCC colorrectal, utilizando datos de la base de datos SEER que abarcan desde 2004 hasta 2015. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes con un tiempo de supervivencia menor de un mes, aquellos con información clinicopatológica incompleta y casos en los que la causa de la muerte no estaba clara o no se especificó. Un total de 2409 pacientes con SRCC colorrectal que cump...

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Discusión

Cáncer colorrectal (CCR) El cáncer colorrectal es un subtipo raro y especial de cáncer colorrectal con un pronóstico precario. Por lo tanto, es necesario prestar mayor atención al pronóstico de los pacientes con SRCC. La predicción precisa de la supervivencia de los pacientes con SRCC es crucial para determinar su pronóstico y tomar decisiones de tratamiento individualizadas. En este estudio, exploramos la relación entre las características clínicas y el pronóstico en pacient...

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Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
SEER database	National Cancer institiute at NIH
X-tile software	Yale school of medicine
R-studio	Posit