Aperçu

Le processus dans lequel l’ARN eucaryote est édité avant la traduction en protéines s’appelle l’épissage. Il supprime les régions qui ne codent pas des protéines et il recolle les régions codant des protéines. L’épissage permet également d’exprimer plusieurs variantes protéiques à partir d’un seul gène et joue un rôle essentiel dans le développement, la différenciation tissulaire et l’adaptation au stress environnemental. Les erreurs d’épissage peuvent conduire à des maladies telles que le cancer.

L’ARN transcrit à partir de l’ADN eucaryote subit plusieurs modifications

Le brin d’ARN transcrit à partir de l’ADN eucaryote est appelé transcrit primaire. Les transcrits primaires désignés pour devenir de l’ARNm sont appelés ARN messager précurseur (pré-ARNm). Le pré-ARNm est ensuite traité pour former un ARNm mature qui convient à la traduction en protéines. Le pré-ARN eucaryote contient des séquences alternées d’exons et d’introns. Les exons sont des séquences de nucléotides qui codent des protéines alors que les introns sont les régions non codantes. L’épissage de l’ARN est le processus par lequel les introns sont enlevés et les exons recollés ensemble.

L’épissage se produit dans le noyau

L’épissage se fait par l’intermédiaire du splicéosome — un complexe de protéines et d’ARN appelé petites ribonucléoprotéines nucléaires (snRNP). Le splicéosome reconnaît des séquences de nucléotides spécifiques aux limites d’exon/intron. Tout d’abord, il se lie à une séquence contenant GU à l’extrémité 5’ de l’intron et à une séquence de point de branchement contenant un A vers l’extrémité 3’ de l’intron. Dans un certain nombre d’étapes soigneusement orchestrées, d’autres snRNP amènent ensuite le point de branchement près du site d’épissage en 5’. Par la suite, une réaction chimique coupe l’extrémité 5’ de l’intron de son exon en amont et le fixe au point de branchement, formant une boucle appelée lasso. Pour libérer le lasso, l’extrémité 3’ de l’exon en amont réagit avec la séquence de l’intron qui contient AG, près de l’extrémité 5’ de l’exon en aval. Cette réaction recolle les deux exons ensemble et, par conséquent, termine le processus d’épissage.

L’épissage permet l’expression de plusieurs protéines à partir d’un seul gène

Le processus par lequel différentes combinaisons d’exons dans le pré-ARNm sont jointes pour former l’ARNm mature s’appelle l’épissage alternatif. L’épissage alternatif produit plusieurs protéines différentes à partir d’un seul transcrit de pré-ARNm.

Normalement, les exons sont réunis dans l’ordre dans lequel ils apparaissent dans un gène. Cependant, lors de l’épissage alternatif, cette séquence préférée d’exons peut être modifiée. Différents motifs d’épissage alternatif incluent le saut d’exon, des sites d’épissage alternatifs en 5’ ou 3’, et la rétention d’intron. Ces motifs sont guidés par la longueur des exons ou des introns et la force des sites d’épissage. Par conséquent, les exons qui sont plus courts que les autres exons peuvent être négligés par le splicéosome et omis de l’ARNm mature. En revanche, les introns qui sont significativement plus courts que les autres introns peuvent échapper à la suppression par le splicéosome et sont conservés dans l’ARNm mature.

La force des sites d’épissage est déterminée par la conservation de la séquence autour d’exons alternatifs ; ceux-ci influencent les sites d’épissage en 5’ ou 3’ choisis par le splicéosome. Ainsi, l’épissage alternatif génère des variantes d’ARNm mature qui ont été copiées à partir de la même portion d’ADN.

Pendant la traduction, les variantes de séquence d’ARN produisent différentes protéines avec des acides aminés supplémentaires ou moins d’acides aminés, des décalages dans le cadre de lecture, ou un codon d’arrêt prématuré. Ceci génère des isoformes de protéine avec des propriétés biologiques différentes, y compris la fonction, la localisation cellulaire et l’interaction avec d’autres protéines. L’épissage alternatif joue un rôle essentiel dans l’expression des gènes, contrôlant ainsi le développement des organes, la survie ou la prolifération des cellules, et l’adaptation aux changements environnementaux.

L’épissage anormal peut provoquer des maladies

Les erreurs d’épissage peuvent être causées par des mutations dans le gène lui-même ou dans les éléments régulateurs qui contrôlent l’expression du gène. Une mutation qui se produit dans la séquence de l’exon ou de l’intron d’un transcrit spécifique de gène est appelée mutation cis. Une mutation dans la machinerie de l’épissage affecte plusieurs gènes et s’appelle une mutation trans.

Les erreurs d’épissage produisent des isoformes de protéines aberrantes, qui peuvent contribuer à des maladies, y compris le cancer. Par exemple, l’épissage alternatif du gène BCL2L1 génère une isoforme protéique longue et courte — respectivement BCL-X_L et BCL-X_S — grâce à l’utilisation de sites d’épissage alternatifs en 5’. L’isoforme plus longue BCL-X_L favorise la survie cellulaire et elle est fortement exprimée dans plusieurs types de cancers (p. ex., les cancers du sang, du sein et du foie). L’expression de l’isoforme courte BCL-X_S qui favorise la mort cellulaire, est supprimée dans le cancer.