Avant que les ARNm ne soient exportés vers le cytoplasme, il est crucial de vérifier l'intégrité structurelle et fonctionnelle de chaque ARNm. Les cellules eucaryotes utilisent plusieurs mécanismes différents, appelés collectivement surveillance de l'ARNm, pour rechercher des irrégularités dans les ARNm. Les ARNm irréguliers ou aberrants sont rapidement dégradé par diverses enzymes. Si un ARNm défectueux échappe à la surveillance, il serait traduit en une protéine qui serait soit non fonctionnelle, soit ne fonctionnerait pas correctement. L'une des principales irrégularités de l'ARNm est la présence d'un codon stop prématuré. C’est le résultat de mutations de séquence qui codent prématurément un codon d'arrêt dans le cadre de lecture. On estime que 30 % des troubles génétiques héréditaires chez l'homme résultent de ces mutations. Ces ARNm sont dégradés dans une voie connue sous le nom de désintégration non-sens (NMD). La NMD diffère des autres voies de désintégration en dégradant rapidement les ARNm à l'aide d'exonucléases 3′→5′.

Un autre mécanisme de dégradation répandu détecte l'absence de modifications post-transcriptionnelles dans les ARNm. Les transcrits de l'ARN polymérase II sont modifiés de manière cotranscriptionnelle avec une coiffe 5’ G méthylé, et la plupart d'entre eux ont une chaîne de résidus d'adénine à l’extrémité 3'. L'absence de l'une ou des deux de ces caractéristiques cible l'ARNm pour une désintégration exonucléolytique 5′→3′.

D'autres aberrations pourraient être introduites si l'ARNm a une seule mutation nucléotidique. Bien que ce type d'irrégularité soit le plus fréquemment observé dans les ARNt, les ARNm peuvent également être modifiés en présence d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), de lumière UV et d'agents alkylants. Les modifications chimiques causées par ces agents sont détectées par les voies NMD, la désintégration non-stop (NSD) et la désintégration no-go (NGD). Toutes ces voies utilisent des protéines spécialisées qui sont sensibles aux dommages oxydatifs. Ces protéines reconnaissent les bases oxydées et dirigent les ARNm modifiés vers des voies de dégradation qui utilisent des nucléases pour digérer les ARNm.

Bien que les voies de dégradation décrites ici ciblent les ARNm irréguliers, elles régulent également à la baisse les ARNm cellulaires normaux lorsqu'ils n'ont pas besoin d'être traduits. Ce processus, formellement classé comme renouvellement d'ARNm, est également important pour maintenir des niveaux optimaux d'ARNm dans le pool cellulaire.