Le contrôle génique combinatoire est l'action synergique de plusieurs facteurs transcriptionnels pour réguler l'expression d'un seul gène. L'absence d'un ou plusieurs de ces facteurs peut entraîner une différence significative dans le niveau d'expression ou de répression des gènes.

L'expression de plus de 30 000 gènes est contrôlée par environ 2 000 à 3 000 facteurs de transcription. Ceci est possible car un seul facteur de transcription peut reconnaître plus d'une séquence régulatrice. La spécificité de l'expression des gènes se produit grâce à ces protéines qui travaillent les unes avec les autres dans diverses combinaisons pour réguler l'expression de différents gènes.

Le contrôle génétique combinatoire s'effectue par le biais de plusieurs mécanismes différents. Chez la levure, trois mécanismes différents ont été décrits. Dans le système d'activation d'attente, tous les facteurs de transcription nécessaires pour réguler l'expression d'un gène se lient à l'ADN et n'activent la transcription que lorsqu'ils reçoivent un signal. Par exemple, les facteurs de transcription qui régulent les gènes nécessaires à la fin de la phase G1 du cycle cellulaire se lient au site de régulation de leurs gènes cibles au début de G1. Cependant, ils n'induisent la transcription que lorsqu'une cycline-protéine kinase est activée à la fin de la phase G1.

Dans le contrôle combinatoire en phase conjointe, les facteurs de transcription requis principalement pour une phase particulière du cycle cellulaire restent attachés à la séquence régulatrice tout au long du cycle cellulaire et participent de manière coopérative à la régulation des gènes au cours d'autres phases. Par exemple, SBF et Fkh2 sont deux facteurs de transcription qui sont principalement impliqués dans la régulation des gènes qui doivent être exprimés respectivement dans les phases G1 et G2. Cependant, certains gènes essentiels qui doivent être exprimés en phase S sont également régulés par l'action combinée de SBF et Fkh2.

La combinaison de processus conjoints implique l'utilisation d'un seul facteur de transcription aidé par différentes combinaisons d'autres facteurs de transcription pour la régulation de différents processus cellulaires. Par exemple, les facteurs de transcription qui régulent l'expression des gènes nécessaires à la phase G1 du cycle cellulaire, participent également à la régulation des gènes nécessaires au processus d'accouplement en association avec un ensemble différent de régulateurs.