14.4 : Médicaments antipsychotiques : agents typiques et atypiques

Les médicaments antipsychotiques sont classés en médicaments de première génération (typiques), notamment les phénothiazines, et en médicaments de deuxième génération (atypiques). Le chlorhydrate de chlorpromazine (Thorazine), un dérivé de la phénothiazine, affecte largement les systèmes central, autonome et endocrinien. Ce médicament, ainsi que les agents typiques comme l'halopéridol (Haldol), agit principalement en antagonisant les récepteurs D_2, réduisant ainsi la neurotransmission dopaminergique. Cependant, les antipsychotiques typiques peuvent provoquer des effets secondaires tels que la sédation et une vision floue.

D'autre part, les agents atypiques comme la clozapine (Clozaril), la rispéridone (Risperdal), la sulpiride (Dogmatil), l'olanzapine (Zyprexa), la quétiapine (Seroquel) et la lurasidone (Latuda) présentent un antagonisme D_2 plus faible mais un antagonisme 5-HT_2A puissant. Leur pharmacologie complexe leur permet de modifier efficacement l'activité des récepteurs 5-HT_2A, ce qui entraîne des effets anxiolytiques. L'efficacité unique de la clozapine dans la schizophrénie réfractaire peut être attribuée à son activité sur les sites glutamatergiques, en particulier le récepteur NMDA. Malgré leurs structures chimiques et leurs activités réceptrices différentes, tous les antipsychotiques subissent un métabolisme de premier passage important et sont facilement absorbés. Leurs métabolites peuvent être excrétés des semaines après la dernière dose, et les formulations à action prolongée peuvent bloquer les récepteurs D_2 pendant des semaines. L'arrêt brutal de médicaments comme la clozapine peut entraîner une rechute rapide et grave des symptômes. Tous les antipsychotiques efficaces bloquent les récepteurs D_2, mais l'ampleur de ce blocage varie selon les médicaments. La plupart des antipsychotiques de deuxième génération et certains de première génération sont aussi efficaces pour bloquer les récepteurs 5-HT_2A que pour bloquer les récepteurs D_2. L'aripiprazole et le brexpiprazole agissent comme des agonistes partiels des récepteurs D_2. Les médicaments comme la clozapine et la quétiapine présentent principalement un antagonisme des récepteurs α_1-adrénergiques, tandis que la rispéridone, l'olanzapine et l'aripiprazole présentent des degrés variables d'antagonisme des récepteurs α_2-adrénergiques.

Enfin, alors que les relations structure-fonction étaient autrefois primordiales, les tests de liaison aux récepteurs et les tests fonctionnels sont devenus plus pertinents cliniquement pour comprendre les mécanismes d'action de ces médicaments. Par exemple, les antipsychotiques agonistes partiels, tels que l'aripiprazole, nécessitent des niveaux d'occupation D_2 plus élevés, même si le mécanisme exact, basé sur leur structure, n'est pas entièrement compris.