Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes

Résumé

Bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone] squelettes sont asymétriquement synthétisés par une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire simple rapide.

Résumé

Échafaudages Bispirocyclic sont une des sous-unités structurales importantes dans de nombreux produits naturels qui présentent des activités biologiques diverses et attrayantes. Récemment, nous avons mis au point une stratégie efficace rapide, qui offre un accès facile à une variété de squelettes bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone]. Dans cet article, nous démontrons un protocole détaillé pour la synthèse asymétrique de composés bispirocyclic comme drogue avec deux centres de carbone spirocyclique via une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire d’organocatyltic. Spirocyclization synthons imino α γ-lactones et alkylidène hydantoïdes sont préparés tout d’abord, qui sont ensuite soumis à une réaction de cycloaddition en présence d’un organocatalyst squaramide bifonctionnels de payer le bispirocycles désiré avec des rendements élevés et stéréosélectivités excellentes. Chirale chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est effectuée pour déterminer la pureté énantiomérique des produits, et la valeur de d.r. est examinée par la résonance magnétique nucléaire du proton (¹H RMN). La configuration absolue du produit est attribuée selon une analyse par cristallographie aux rayons x. Cette stratégie de synthèse permet aux scientifiques de préparer une diversité des échafaudages de bispirocyclic avec des rendements élevés et excellent diastéréo - et énantiosélectivités.

Introduction

Les composés chiraux spirocyclique trouvent répandus dans les produits naturels, les ligands chiraux et complexes organométalliques sont apparus comme des cibles synthétiques en raison de leur complexité structurale et activité biologique^{1,2, 3}. Plus précisément, bispirocyclic échafaudages, présentés par trois anneaux avec deux spirocenters rigides, sont des sous-unités structurales dans de nombreux produits naturels avec des activités biologiques importantes^4,5. Par conséquent, la construction de composés avec stereocontrolled, bispirocyclic optiquement purs squelettes a attiré l’attention grande pendant les dernières décennies. Un grand nombre de composés spirocycliques et leurs dérivés ont été synthétisés avec succès au moyen d’approches organométalliques et rapide rapproche, par exemple, des réactions de cycloadditions asymétriques comme les réactions de cycloaddition 1, 3-dipolaire et Diels-Alder les réactions^6,7,8. Toutefois, ces molécules sont pour la plupart des structures monospirocyclic, tandis que les structures bispirocyclic sont moins signalés sur et limitée à la construction de base indole bispirocycles.

Afin d’obtenir des composés de structures diverses bispirocyclic plus, la polyvalence de synthons cycloaddition pour la construction asymétrique de spirocyclique centres a été exploré^9,10,11. Surtout avec organocatalysts squaramide bifonctionnels, azométhine ylure^12,13,14, tels que α-imino γ-lactones et dipolarophiles, comme par exemple alkylidène hydantoïdes^{15,16 ,17}, êtes-vous capable de subir une cycloaddition 1, 3-dipolaire simple pour construire des squelettes de bispirocyclic avec des stéréocentres multiples, ce qui les rend les synthons spirocyclization parfait (Figure 1). Après que l’optimisation de la structure de l’organocatalyst et le solvant de réaction, ce processus de cycloaddition offre efficacement le produit désiré avec des rendements élevés et excellent énantio - et diastéréosélectivité. En outre, cette réaction montre une tolérance structurelle relativement élevée sur un large éventail de synthons cycloaddition avec divers groupes fonctionnels¹⁸. Cette nouvelle méthode offre un accès efficace à une variété de composés hautement fonctionnalisés drogue avec deux spirocenters quaternaire par une cycloaddition rapide simple, qui brille de feux sur son application dans la structure axée sur la diversité synthèse de cette intrigante classe de composés.

Protocole

Attention : Veuillez consulter toutes les fiches signalétiques (FS) avant utilisation. Produits chimiques et les solvants utilisés étaient de qualité réactif et étaient utilisés sans davantage de purification. Toutes les réactions impliquant air ou sensibles à l’humidité réactifs ou intermédiaires ont été réalisées sous atmosphère d’argon.

1. préparation des α-Arylidiene Pyrazolinone espèces

1. Préparation de hydantoïdes
   1. Ajouter 40 mL d’acide acétique glacial à un ballon à fond rond 250 mL d’une éprouvette graduée à température ambiante. Agiter la solution tout en ajoutant l’hydrazine (1 équivalent, 1,58 mol/L) et l’acétoacétate de méthyle (1 équivalent, 1,58 mol/L). Équiper le ballon d’un réfrigérant à reflux.
      NOTE : Cette concentration est utilisée parce qu’une concentration plus faible aboutit à un rythme plus lent de la réaction.
   2. Chauffer le ballon à réaction à 120 ° C dans un bain d’huile tout en remuant pendant 3 h. Après refroidissement du ballon à réaction à température ambiante, éliminer l’agitation magnétique bar, à l’aide d’un extracteur de bar de remuer. Concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 60 ° C. Ne pas renverser le mélange réactionnel en raison de la pression négative.
   3. Ajouter 20 mL d’eau désionisée dans le ballon de réaction et transvaser la solution dans une ampoule à décanter. Extraire la phase aqueuse 3 x avec l’acétate d’éthyle (30 mL). Combiner les couches organiques dans l’ampoule à décanter et laver 2 x avec de la saumure (50 mL).
   4. Sécher les couches organiques combinés sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 h et ensuite, retirez le sulfate de sodium par filtration de la gravité.
   5. Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 35 ° C.
   6. Après avoir enlevé tout le solvant, appliquer l’espèce de pyrazolone lors de l’exécution de l’article 4.
2. Préparation de Α-Arylidiene Pyrazolinones
   1. Ajouter pyrazolone (1 équivalent, 0,49 mol/L), benzaldéhyde (1 équivalent, 0,49 mol/L), oxyde de magnésium (0,5 g, 0,6 équivalent) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère₂ N.
   2. Ajouter anhydre acétonitrile (40 mL) dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air et puis, équiper le ballon d’un réfrigérant à reflux. Chauffer le ballon à réaction à 120 ° C dans un bain d’huile tout en remuant pendant 12 h.
   3. Surveiller l’avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince (CCM), en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétroliers (2:1 [v/v], rétention facteur R_f = 0,86) comme un éluant.
   4. Après la consommation complète de pyrazolone, laisser refroidir le ballon à réaction à température ambiante. Filtrer au large de l’oxyde de magnésium par une fiche de Célite.
   5. Supprimer l’acétonitrile excès à l’aide d’un évaporateur rotatif sous pression réduite et à 35 ° C. Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec acétate d’éther : éthyle pétrole (10:1 à 8:1 [v/v]) afin de fournir le produit brut.
   6. Ajoutez le produit brut dans un Erlenmeyer, équipé d’un bar d’agitation magnétique de 100 mL et ensuite, ajouter un volume minimal de l’éthanol à 95 %. Placer le ballon sur une plaque chauffante et amener à ébullition douce jusqu'à ce que le solide entier est simplement dissous. Prendre le ballon hors de la plaque chauffante et refroidir lentement sans aucune agitation.
      Remarque : Lorsque le mélange est refroidi à la température ambiante, le pyrazolinone α-arylidiene correspondant est constitué sous forme de cristaux purs.

2. synthèse des espèces imino α γ-lactones

1. Ajouter α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide (1 équivalent, 0.41 mol/L), sulfate de magnésium (1 équivalent, 0.41 mol/L), la triéthylamine (1 équivalent, 0.41 mol/L) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère₂ N.
2. Ajouter 36 mL de dichlorométhane anhydre dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air. Remuer le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 h. ajouter le thiophène-2-carbaldehyde correspondante (1,1 équivalent, 0,45 mol/L) à la solution et remuer pendant encore 12 h.
3. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétrole (4:1 [v/v]) comme un éluant jusqu'à ce que la consommation totale de l’espèce de lactone s’est produite et ensuite, filtre désactivé le mélange réactionnel, en utilisant un filtre en papier avec une taille de pore de 30−50 μm.
4. Ajouter 5 mL d’eau désionisée dans le mélange et séparer la couche organique de la phase aqueuse. Extraire la phase aqueuse 2 x avec du dichlorométhane (30 mL). Combiner les couches organiques dans l’ampoule à décanter et laver 2 x avec de la saumure (50 mL).
5. Sécher les couches organiques combinés sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 h et ensuite, supprimer le sulfate de sodium par filtration de la gravité. Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 35 ° C.
6. Après avoir enlevé tout le solvant, appliquer l’espèce α-Imino γ-lactones lors de l’exécution de l’article 4.

3. synthèse du catalyseur bifonctionnel squaramide C5¹⁹

Remarque : Pour la synthèse d’organocatalysts 5C, voir la Figure 2.

1. Préparation de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composé 1)
   1. Ajouter 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 équivalent, 0.63 mol/L), 3, 5-bis (trifluorométhyl) aniline (1,1 équivalent, 0,69 mol/L), 20 mL de méthanol et un bar d’agitation magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère₂ N.
   2. Incorporer le mélange à température ambiante pendant 48 h. La formation du précipité jaune est une indication que la réaction se déroule.
   3. Filtrer la solution de réaction dans un entonnoir muni de papier-filtre et laver le produit solide 3 x avec du méthanol (15 mL). Sécher le solide jaune dans le vide toute la nuit pour s’offrir les produits finaux comme solide jaune.
2. Synthèse du catalyseur C5
   1. Ajouter 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composé équivalent 1 ; 1, 0,2 mol/L) et (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (composé équivalent 2 ; 1, 0,2 mol/L) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond 25 mL sous atmosphère₂ N.
   2. Ajouter dichlorométhane anhydre (5 mL), en utilisant une seringue étanche à l’air. Incorporer le mélange à température ambiante pendant 48 h.
   3. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, à l’aide de dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], R_f = 0,49) comme un éluant. Une fois la réaction terminée, concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 40 ° C.
   4. Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) pour fournir le produit désiré.

4. asymétrique synthèse de composés bispirocyclic

1. Sécher une fiole de réaction fond rond de 50 mL contenant une barre d’agitation magnétique. Enlever le ballon du four et refroidir à température ambiante en soufflant dessus avec un gaz inerte avant utilisation.
2. Ajouter α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 équivalent, 0,1 mol/L) et α-imino γ-lactones (1,2 mmol, 1,2 équivalent, 0,12 mol/L) pour le ballon à fond rond 50 mL sous atmosphère₂ N.
3. Ajouter l’éther éthylique anhydre (10 mL) dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air. Ensuite, ajoutez l’organocatalyst correspondante (équivalent de 0,1, 0,01 mol/L) à la solution et remuer le mélange réactionnel à 40 ° C.
4. Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétrole (4:1 [v/v], R_f = 0,51) comme un éluant.
   Remarque : Les taches de la matières premières et les produits ont été visualisées à l’aide d’une lampe à main de nm UV 254.
5. Une fois la réaction a été terminée, concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 40 ° C.
6. Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec pétrole éther : éthylacétate (4:1 [v/v]) pour fournir le produit final.
7. Caractériser le produit final de ¹H et les spectres de RMN du 13C ¹³, à l’aide d’un spectromètre RMN de 400 MHz. Déterminer les valeurs d’ee du produit, en utilisant une colonne chirale.

Résultats

Divers donateurs de liaisons hydrogènes bifonctionnel organocatalysts ont été examinés en présence d’organocatalysts dans le dichlorométhane (DCM) à 25 ° C (tableau 1). Le processus synthétique représentatif d’organocatalysts est illustré à la Figure 1. La présélection des différents organocatalysts (tableau 1, entrées 1-6) a abouti à la C5 avec une stéréosélectivité excellente (94 % ee, > d.r. de 20:...

Discussion

Le succès de la préparation des squelettes bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone] dépend de plusieurs facteurs.

L’étape clé de ce processus de cycloaddition asymétrique en une seule étape est l’activation de synergistical de le α-arylidiene pyrazolinone 1 a et ester cyclique d’imino 2 a par le catalyseur bifonctionnel squaramide. Il est obtenu par la formation de multiples liaisons hydrogène intermoléculaires entre catalyseur c...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%	Innochem (China)	A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%	Adamas	48611B
Dichloromethane, 99.5%	Greagent	G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%	Leyan (China)	1062550
Ethanol, 99.5%	Greagent	G73537B
Ethyl acetate, 99.5%	Greagent	G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%	Greagent	G69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%	TCI	A0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%	Innochem (China)	A24295
Glacial acetic acid, 99.5%	Greagent	G73562B
Magnesium oxide, 99+%	Alfa Aesar	44733
Magnesium sulfate, 98%	Greagent	G80872C
Methanol, 99.5%	Greagent	G75851A
Petroleum ether	Greagent	G84208D
Phenylhydrazine, 98%	Innochem (China)	A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine	DAICEL Group	111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%	Greagent	G82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%	J & K scientific (China)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (China)	432915