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Orthotopic Xenografting of Human Luciferase-Tagged Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells for <em>in vivo</em> Testing of Candidate Therapeutic Agents

Although in vitro screens are essential for the initial identification of candidate therapeutic agents, a rigorous assessment of the drug's ability to ...

University of Alabama at Birmingham - UAB

En los seres humanos y modelos animales, la neuropat&#xED;a diab&#xE9;tica auton&#xF3;mica simp&#xE1;tica se asocia con el desarrollo selectivo de los axones distales notablemente agrandados y los terminales nerviosos (distrofia neuroaxonal, NAD). NAD se produce en la mesent&#xE9;rica superior y prevertebral ganglio cel&#xED;aco (SMG-CG), pero no en el paravertebral ganglio cervical superior (SCG). Para identificar las diferencias moleculares entre estos ganglios que pueden explicar su vulnerabilidad selectiva a NAD, hemos examinado los patrones mundiales de la expresi&#xF3;n de genes en el control de ratas y de los ganglios simp&#xE1;ticos diab&#xE9;tica antes y despu&#xE9;s de la aparici&#xF3;n de la evidencia estructural de NAD. Como se predijo, grandes diferencias en los perfiles transcripcionales existir entre el CGS y SMG CG-en condiciones normales de animales adultos j&#xF3;venes y que incluyen, pero no limitado a, las diferencias conocidas en neurotransmisor relacionado con la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica. Patrones de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de la diabetes SMG-CG y SCG, antes de la aparici&#xF3;n de lesiones NAD, tambi&#xE9;n difieren de los de la misma edad no diab&#xE9;ticas. Sin embargo, la diabetes tiene ganglionares efectos espec&#xED;ficos en la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica, de los aproximadamente 110 expedientes que son expresados &#x200B;&#x200B;diferencialmente entre los pacientes diab&#xE9;ticos y en los ganglios simp&#xE1;ticos de control, a s&#xF3;lo 5 fueron expresados &#x200B;&#x200B;diferencialmente como consecuencia de la diabetes tanto en la SCG y SMG-CG. Los genes relacionados con la estructura de la sinapsis y la funci&#xF3;n mitocondrial y, el estr&#xE9;s oxidativo, y la gluc&#xF3;lisis se una mayor presencia en el conjunto de genes expresados &#x200B;&#x200B;diferencialmente. Las diferencias en el n&#xFA;mero de alteraciones gen&#xE9;ticas relacionadas con la sinapsis en diab&#xE9;ticos SMG-CG (18 genes) frente a SCG (2 genes) antes de la aparici&#xF3;n de NAD puede tambi&#xE9;n bien explicar el desarrollo selectivo de NAD en el SMG-CG. Estos resultados proporcionan apoyo a la especificidad de la expresi&#xF3;n gen&#xE9;tica a la diabetes modulada para determinadas subpoblaciones neuronales de las neuronas noradren&#xE9;rgicas simp&#xE1;ticas.

Espec&#xED;ficas del ganglio-Los patrones de la Diabetes modulada expresi&#xF3;n g&#xE9;nica se establecen en los ganglios simp&#xE1;ticos prevertebral y paravertebral Antes del desarrollo de la distrofia neuroaxonal

&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x540C;&#x60C5;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x81EA;&#x4E3B;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x53D8;&#x662F;&#x4E0E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x53D1;&#x5C55;&#x663E;&#x8457;&#x6269;&#x5927;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x8F74;&#x7A81;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x672B;&#x68A2; (&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7D22;&#x53D8;&#x6027;&#xFF0C;NAD&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;NAD &#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x690E;&#x80A0;&#x7CFB;&#x819C;&#x548C;&#x8179;&#x8154;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282; (SMG-CG)&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x690E;&#x65C1;&#x9888;&#x4E0A;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282; &#xFF08;&#x8D85;&#x5BFC;&#x9640;&#x87BA;)&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6807;&#x8BC6;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53EF;&#x80FD;&#x89E3;&#x91CA;&#x5176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6613;&#x53D7; NAD &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x5206;&#x5B50;&#x5DEE;&#x5F02;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5168;&#x7403;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5927;&#x9F20;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x4E4B;&#x524D;&#x548C;&#x4E4B;&#x540E;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x8BC1;&#x636E; NAD &#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;&#x5982;&#x5728;&#x5305;&#x62EC;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x9650;&#x4E8E;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x5E74;&#x8F7B;&#x6210;&#x4EBA;&#x52A8;&#x7269;&#x8D85;&#x5BFC;&#x9640;&#x87BA;&#x548C; SMG CG &#x4E4B;&#x95F4;&#x5B58;&#x5728;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x3001; &#x91CD;&#x5927;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; SMG CG &#x548C;&#x8D85;&#x5BFC;&#x9640;&#x87BA;&#x4E4B;&#x524D;&#x7684; NAD &#x75C5;&#x53D8;&#x53D1;&#x5C55;, &#x8FD8;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D;&#x975E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x540C;&#x884C;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5177;&#x6709;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5BF9;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE; &#xFF1B;&#x8868;&#x8FBE;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x4E0E;&#x63A7;&#x5236;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 110 &#x8A8A;&#x672C;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7531;&#x4E8E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x8D85;&#x5BFC;&#x9640;&#x87BA;&#x548C; SMG CG &#x8868;&#x793A;&#x4E86;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709; 5&#x3002;&#x6D89;&#x53CA;&#x7A81;&#x89E6;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x3001; &#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x548C;&#x7CD6;&#x9175;&#x89E3;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x51FA;&#x5E2D;&#x4E86;&#x4F1A;&#x8BAE;&#x3002;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; SMG CG &#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x5DEE;&#x5F02; &#xFF08;18 &#x57FA;&#x56E0;&#xFF09; &#x4E0E;&#x8D85;&#x5BFC;&#x9640;&#x87BA; (2 &#x57FA;&#x56E0;&#xFF09; &#x4E8B;&#x5148;&#x5411; NAD &#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E5F;&#x5F88;&#x597D;&#x89E3;&#x91CA;&#x5728; SMG CG NAD &#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x7279;&#x70B9;&#x4E3A;&#x9009;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x7684;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x53BB;&#x7532;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x8C03;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x652F;&#x6301;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7279;&#x5B9A;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x5236;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x5728;&#x690E;&#x548C;&#x690E;&#x65C1;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x4E4B;&#x524D;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7D22;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

In both humans and animal models, diabetic sympathetic autonomic neuropathy is associated with the selective development of markedly enlarged distal axons and nerve terminals (neuroaxonal dystrophy, NAD). NAD occurs in the prevertebral superior mesenteric and celiac ganglia (SMG-CG), but not in the paravertebral superior cervical ganglion (SCG). To identify molecular differences between these ganglia that may explain their selective vulnerability to NAD, we have examined global gene expression patterns in control and diabetic rat sympathetic ganglia before and after the onset of structural evidence of NAD. As predicted, major differences in transcriptional profiles exist between SCG and SMG-CG in normal young adult animals including, but not limited to, known differences in neurotransmitter-related gene expression. Gene expression patterns of diabetic SMG-CG and SCG, prior to the development of NAD lesions, also differ from their age-matched non-diabetic counterparts. However, diabetes has ganglion-specific effects on gene expression; of approximately 110 transcripts that were differentially expressed between diabetic and control sympathetic ganglia, only 5 were differentially expressed as a result of diabetes in both SCG and SMG-CG. Genes involving synapse and mitochondrial structure and function, oxidative stress, and glycolysis were highly represented in the differentially expressed gene set. Differences in the number of synapse-related gene alterations in diabetic SMG-CG (18 genes) versus SCG (2 genes) prior to the onset of NAD may also well explain the selective development of NAD in the SMG-CG. These results provide support for the specificity of diabetes-modulated gene expression for selected neuronal subpopulations of sympathetic noradrenergic neurons.

Ganglion-specific patterns of diabetes-modulated gene expression are established in prevertebral and paravertebral sympathetic ganglia prior to the development of neuroaxonal dystrophy.

Chez les humains et les mod&#xE8;les animaux, la neuropathie diab&#xE9;tique autonome sympathique est associ&#xE9; avec le d&#xE9;veloppement s&#xE9;lectif de nettement agrandies axones distaux et terminaisons nerveuses (dystrophie neuroaxonale, NAD). NAD se produit dans la veine m&#xE9;sent&#xE9;rique sup&#xE9;rieure et des ganglions pr&#xE9;vert&#xE9;bral coeliaque (SMG-CG), mais pas dans le ganglion cervical sup&#xE9;rieur paravert&#xE9;brale (CTB). Pour identifier les diff&#xE9;rences mol&#xE9;culaires entre ces ganglions qui peuvent expliquer leur vuln&#xE9;rabilit&#xE9; s&#xE9;lective en NAD, nous avons examin&#xE9; les mod&#xE8;les globaux de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes dans le contr&#xF4;le et les ganglions de rat diab&#xE9;tique sympathique avant et apr&#xE8;s l&#x26;#39;apparition d&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;ments de preuve structurelle de NAD. Comme pr&#xE9;vu, des diff&#xE9;rences importantes dans les profils transcriptionnels existent entre la CTB et SMG-CG dans la normale des animaux adultes jeunes, y compris, mais sans s&#x26;#39;y limiter, les diff&#xE9;rences connues dans neurotransmetteur li&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes. Profils d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique de diab&#xE9;tique SMG-CG et SCG, avant l&#x26;#39;apparition de l&#xE9;sions NAD, diff&#xE8;rent aussi de leurs appari&#xE9;s pour l&#x26;#39;&#xE2;ge non diab&#xE9;tiques homologues. Toutefois, le diab&#xE8;te a ganglionnaires effets sp&#xE9;cifiques sur l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes; d&#x26;#39;environ 110 transcriptions qui ont &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;s de fa&#xE7;on diff&#xE9;rentielle entre les diab&#xE9;tiques et les ganglions de contr&#xF4;le sympathique, seulement 5 ont &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;s de fa&#xE7;on diff&#xE9;rentielle en raison du diab&#xE8;te dans les deux CTB et SMG-CG. Les g&#xE8;nes impliquant la structure des synapses et des mitochondries et la fonction, le stress oxydatif, et de la glycolyse ont &#xE9;t&#xE9; fortement repr&#xE9;sent&#xE9;s dans l&#x26;#39;ensemble des g&#xE8;nes diff&#xE9;rentiellement exprim&#xE9;s. Les diff&#xE9;rences dans le nombre de synapses alt&#xE9;rations des g&#xE8;nes li&#xE9;s &#xE0; diab&#xE9;tique SMG-CG (18 g&#xE8;nes) par rapport CTB (2 g&#xE8;nes) avant le d&#xE9;but de la NAD peut aussi bien expliquer le d&#xE9;veloppement s&#xE9;lectif de NAD dans le SMG-CG. Ces r&#xE9;sultats fournissent un support pour la sp&#xE9;cificit&#xE9; de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes du diab&#xE8;te modul&#xE9;e pour certaines sous-populations neuronales de neurones noradr&#xE9;nergiques sympathiques.

Ganglion sp&#xE9;cifiques Mod&#xE8;les de diab&#xE8;te modul&#xE9; l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes Fond&#xE9;e en ganglions sympathiques pr&#xE9;vert&#xE9;bral et paravert&#xE9;bral Avant le d&#xE9;veloppement de la dystrophie neuroaxonale

Ganglion-spezifische Muster von Diabetes-modulierte Genexpression in pr&#xE4;vertebralen und paravertebralen sympathischen Ganglien vor der Entwicklung von neuroaxonalen Dystrophie etabliert.

In entrambi gli esseri umani e modelli animali, neuropatia autonomica diabetica simpatico &egrave; associato con lo sviluppo selettivo di assoni distali notevolmente allargate e terminali nervosi (distrofia neuroassonale, NAD). NAD si verifica nei prevertebrali superiori mesenterici e celiaci gangli (SMG-CG), ma non nel ganglio cervicale superiore del paravertebrale (SCG). Per identificare le differenze molecolari tra questi gangli che possono spiegare la loro vulnerabilit&agrave; selettiva di NAD, abbiamo esaminato i modelli di espressione genica globale nel controllo e diabetico gangli simpatici ratto prima e dopo l&#39;esordio delle prove strutturali di NAD. Come previste, principali differenze nei profili di transcriptional esistono tra SCG e SMG-CG in animali adulti giovani normali compresi ma non limitati a, noto differenze nell&#39;espressione genica correlati a neurotrasmettitore. Modelli di espressione del gene del diabetico SMG-CG e SCG, prima dello sviluppo delle lesioni NAD, inoltre differiscono dalle loro controparti non diabetici di et&agrave; corrispondente. Tuttavia, il diabete ha ganglio specifici effetti sull&#39;espressione genica; dei circa 110 trascritti differenzialmente espresse tra diabetici e controllo gangli simpatici, solo 5 erano differenzialmente espressi come conseguenza del diabete in entrambi SCG e SMG-CG. Geni che coinvolgono sinapsi e mitocondriale struttura e funzione, stress ossidativo e la glicolisi sono ben rappresentati nel set di gene differenzialmente espressi. Le differenze nel numero di alterazioni sinapsi-related gene in diabetici SMG-CG (18 geni) versus Priore (2 geni) SCG per l&#39;insorgenza di NAD anche bene pu&ograve; spiegare lo sviluppo selettivo di NAD in SMG-CG. Questi risultati supportano la specificit&agrave; dell&#39;espressione genica diabete-modulato per sottopopolazioni neuronali selezionate dei neuroni simpatici noradrenergico.

Ganglio specifici pattern di espressione genica modulata diabete sono stabiliti in prevertebrale e simpatico gangli paravertebrali prima dello sviluppo della distrofia neuroassonale.

&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x6027;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x81EA;&#x5F8B;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x62E1;&#x5927;&#x9060;&#x4F4D;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D42;&#x672B;&#xFF08;&#x795E;&#x7D4C;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x3001;NAD&#xFF09;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NAD&#x306F;&#x3001;&#x690E;&#x524D;&#x4E0A;&#x8178;&#x9593;&#x819C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8179;&#x8154;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#xFF08;SMG-CG&#xFF09;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x508D;&#x4E0A;&#x9838;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#xFF08;SCG&#xFF09;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NAD&#x3078;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x9593;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;NAD&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x524D;&#x3068;&#x5F8C;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E16;&#x754C;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E88;&#x60F3;&#x901A;&#x308A;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x3001;SCG&#x3068;SMG-CG&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x82E5;&#x5E74;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x76F8;&#x9055;&#x70B9;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x9593;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NAD&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x524D;&#x306B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;SMG-CG&#x3068;SCG&#x3001;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x975E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5DEE;&#x52D5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x7D04;110&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x308F;&#x305A;&#x304B;5&#x306F;&#x5DEE;&#x52D5;SCG&#x3068;SMG-CG&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;&#x89E3;&#x7CD6;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x793A;&#x5DEE;&#x7684;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NAD&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x524D;&#x306B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;SMG-CG&#xFF08;18&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF09;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;SCG&#xFF08;2&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF09;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6570;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3082;&#x3088;&#x304F;SMG-CG&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NAD&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x767A;&#x5C55;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x30CE;&#x30EB;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306B;&#x5909;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x5909;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x690E;&#x3068;&#x508D;&#x810A;&#x67F1;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x3067;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xC778;&#xAC04; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8; &#xAD50;&#xAC10; &#xC790;&#xC728; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5; &#xD574; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xAC8C; &#xD655;&#xB300; &#xC6D0;&#xC2EC; axons &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB2E8;&#xB9D0;&#xAE30; (neuroaxonal &#xC601;&#xC591; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD)&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD paravertebral &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; (SCG) &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; prevertebral &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; mesenteric &#xBC0F; &#xBCF5; &#xAC15; &#xC2E0;&#xACBD; (SMG-CG)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810; &#xB4E4;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xC790; &#xCC28;&#xC774; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC99D;&#xAC70; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xC804;&#xD6C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBC0F; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC950; &#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xC558;&#xB2E4;. Transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC758; &#xC608;&#xCE21;, &#xC8FC;&#xC694; &#xCC28;&#xC774;&#xC810; SCG SMG CG &#xC0AC;&#xC774; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xCC28;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xB418;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC80A;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC;. &#xB610;&#xD55C; NAD &#xBCC0;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC804;&#xC5D0; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; SMG CG &#xBC0F; SCG, &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xC774; &#xC544;&#xB2CC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xD658;&#xC790; &#xB4E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xBC0F; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xC57D; 110 &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xC758; &#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;, 5 &#xCC28;&#xB3D9; SCG&#xC640; &#xC11C;&#xC6B8;&#xC2DC; CG&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB0C5; &#xACE0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD574; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC138;&#xD2B8; &#xB192;&#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; SMG cg&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB0C5; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC218;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; (18 &#xC720;&#xC804;&#xC790;) SCG (2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;) &#xC774;&#xC804; &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300;&#xB3C4; &#xC798; SMG CG&#xC5D0; &#xC0AC;&#xB824;&#xACE0; &#xD588;&#xB358; NAD&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xACF5;&#xAC10; noradrenergic &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xBCC0;&#xC870; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xBCC0;&#xC870; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD328;&#xD134; prevertebral&#xC5D0; &#xC124;&#xC815; &#xB418; &#xACE0; neuroaxonal &#xC601;&#xC591; &#xC2E4; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC804;&#xC5D0; paravertebral &#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;.

Patients with neurofibromatosis type 1 develop aggressive Schwann cell neoplasms known as malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs). Although tumor suppressor gene mutations play an important role in MPNST pathogenesis, it is likely that dysregulated signaling by as yet unidentified growth factors also contributes to the formation of these sarcomas. To test the hypothesis that neuregulin-1 (NRG-1) growth factors promote mitogenesis in MPNSTs, we examined the expression and action of NRG-1 in human MPNSTs and neurofibromas, the benign precursor lesions from which MPNSTs arise. Multiple alpha and beta transmembrane precursors from the class II and III NRG-1 subfamilies are present in both tumor types. Neoplastic Schwann cells within these neoplasms variably express the erbB kinases mediating NRG-1 responses (erbB2, erbB3 and/or erbB4). Human MPNST cell lines (Mash-1, YST-1, NMS-2 and NMS-2PC cells) similarly coexpress multiple NRG-1 isoforms and erbB receptors. These MPNST lines are NRG-1 responsive and demonstrate constitutive erbB phosphorylation. Treatment with PD168393 and PD158780, two structurally and mechanistically distinct erbB inhibitors, abolishes erbB phosphorylation and reduces DNA synthesis in these lines. These findings suggest that autocrine and/or paracrine NRG-1/erbB signaling promotes neoplastic Schwann cell proliferation and may be an important therapeutic target in neurofibromas and MPNSTs.

Activation of the neuregulin-1/ErbB signaling pathway promotes the proliferation of neoplastic Schwann cells in human malignant peripheral nerve sheath tumors.

Les patients atteints de neurofibromatose de type 1 d&#xE9;veloppent agressifs tumeurs de cellules de Schwann connus sous le nom malignes tumeurs des gaines nerveuses p&#xE9;riph&#xE9;riques (MPNSTs). Bien que des mutations de g&#xE8;nes suppresseurs de tumeurs jouent un r&#xF4;le important dans la pathogen&#xE8;se de schwannome malin, il est probable que la signalisation d&#xE9;r&#xE9;gl&#xE9;e par des facteurs de croissance encore non identifi&#xE9;s contribue &#xE9;galement &#xE0; la formation de ces sarcomes. Pour tester l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se selon laquelle la neur&#xE9;guline-1 (NRG-1) facteurs de croissance favorisent la mitogen&#xE8;se dans MPNSTs, nous avons examin&#xE9; l&#x26;#39;expression et l&#x26;#39;action de NRG-1 dans MPNSTs de l&#x26;#39;homme et des neurofibromes, les l&#xE9;sions pr&#xE9;canc&#xE9;reuses b&#xE9;nignes &#xE0; partir de laquelle MPNSTs survenir. Alpha multiples et pr&#xE9;curseurs transmembranaires b&#xEA;ta de la classe II et III NRG-1 sous-familles sont pr&#xE9;sentes dans les deux types de tumeurs. Les cellules de Schwann n&#xE9;oplasiques au sein de ces tumeurs variable exprimer les kinases erbB m&#xE9;diation NRG-1 r&#xE9;ponses (ErbB2, erbB3 et / ou erbB4). Des lign&#xE9;es de cellules schwannome malin (Mash-1, YST-1, NMS-2 et les NEM-2PC cellules) de la m&#xEA;me coexpress multiples NRG-1 et des r&#xE9;cepteurs isoformes erbB. Ces lignes sont schwannome malin NRG-1 sensible et de d&#xE9;montrer la phosphorylation constitutive erbB. Le traitement par PD168393 PD158780 et, deux structurellement et m&#xE9;caniquement distincts inhibiteurs erbB, abolit la phosphorylation erbB et r&#xE9;duit la synth&#xE8;se d&#x26;#39;ADN dans ces lignes. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que autocrine et / ou paracrine de signalisation NRG-1/erbB favorise la prolif&#xE9;ration n&#xE9;oplasique des cellules de Schwann et peuvent &#xEA;tre une cible th&#xE9;rapeutique importante dans les neurofibromes et MPNSTs.

Activation de la voie de signalisation Neuregulin-1/ErbB favorise la prolif&#xE9;ration des cellules de Schwann n&#xE9;oplasiques dans l&#x26;#39;homme malignes tumeurs des gaines nerveuses p&#xE9;riph&#xE9;riques

Die Aktivierung des neuregulin-1/ErbB Signalwegs f&#xF6;rdert die Proliferation von neoplastischen Schwann-Zellen in der menschlichen malignen peripheren Nervenscheidentumoren.

1 &#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7624;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x5236;&#x5B9A;&#x6FC0;&#x8FDB;&#x7684;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x79F0;&#x4E3A;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624; (MPNSTs)&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x9798;&#x819C;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x5230;&#x6C34;&#x5E73;&#x53CA;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7531;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x4E0D;&#x660E;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E5F;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8089;&#x7624;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1 &#xFF08;NRG-1) &#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5728; MPNSTs mitogenesis &#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C; NRG-1 &#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B; MPNSTs &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;MPNSTs &#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x826F;&#x6027;&#x524D;&#x4F53;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x80BF;&#x7624;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A; alpha &#x548C; beta &#x8DE8;&#x819C;&#x524D;&#x4F53;&#x4ECE;&#x7B2C; II &#x7C7B;&#x548C; III NRG 1 &#x5B50;&#x65CF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7AEF;&#x53EF;&#x8868;&#x793A;&#x8C03;&#x89E3; NRG 1 &#x54CD;&#x5E94; (erbB2&#x3001; erbB3 &#x548C;/&#x6216; erbB4) erbB &#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; &#xFF08;&#x91AA; 1&#x3001; &#x4EBF;&#x987A;&#x901A;-1&#x3001; &#x7F51;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x7EDF; 2 &#x548C; NMS 2PC &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF09; &#x540C;&#x6837; coexpress &#x591A;&#x4E2A; NRG 1 &#x4E9A;&#x578B;&#x3001; erbB &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9798;&#x819C;&#x884C;&#x662F; NRG-1 &#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x672C;&#x6784; erbB &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;PD168393 &#x548C; PD158780&#xFF0C;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E0D;&#x540C;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x673A;&#x68B0;&#x5316; erbB &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E9F;&#x9664; erbB &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x884C;&#x4E2D;&#x7684; DNA &#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x6216;&#x65C1;&#x5206;&#x6CCC; NRG-1/erbB &#x4FE1;&#x53F7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x800C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x548C; MPNSTs &#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1/ErbB &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;

I pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 sviluppano neoplasie delle cellule di Schwann aggressivo conosciuti come i tumori maligni dei nervi periferici di guaina (MPNSTs). Anche se le mutazioni del gene soppressore tumorale giocano un ruolo importante nella patogenesi del maligno, &egrave; probabile che segnalazione di fattori di crescita non ancora identificati contribuisce anche alla formazione di questi sarcomi. Per testare l&#39;ipotesi che fattori di crescita (NRG-1) neuregulina-1 promuovere mitogenesi in MPNSTs, abbiamo esaminato l&#39;espressione e l&#39;azione di NRG-1 nella MPNSTs umana e neurofibromi, le lesioni benigne precursore da cui nascono MPNSTs. Pi&ugrave; alfa e beta transmembrana precursori dalla classe II e III NRG-1 sottofamiglie sono presenti in entrambi i tipi di tumore. Le cellule di Schwann neoplastiche all&#39;interno di queste neoplasie esprimono variabilmente la chinasi erbB mediando NRG-1 risposte (erbB2, erbB3 o erbB4). Linee di cellule umane maligno (cellule Mash-1, YST-1, NMS-2 e NMS-2PC) similmente coesprimere NRG-1 molteplici isoforme ed erbB recettori. Queste linee maligno sono NRG-1 sensible a reagire e dimostrano la fosforilazione erbB costitutiva. Trattamento con PD168393 e PD158780, due distinte strutturalmente e meccanicistico erbB inibitori, abolisce la fosforilazione erbB e riduce la sintesi del DNA in queste righe. Questi risultati suggeriscono che autocrino e/o segnalazione paracrina NRG-1/erbB promuove la proliferazione neoplastica delle cellule di Schwann e pu&ograve; essere un importante obiettivo terapeutico in neurofibromi e MPNSTs.

Attivazione della via di segnalazione di neuregulina-1/ErbB promuove la proliferazione delle cellule di Schwann neoplastiche tumori guaina umano maligni dei nervi periferici.

&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x75C7;1&#x578B;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#xFF08;MPNSTs&#xFF09;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;MPNST&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x672A;&#x78BA;&#x8A8D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8089;&#x816B;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;-1&#xFF08;NRG-1&#xFF09;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#x304C;MPNSTs&#x3067;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x8A98;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;MPNSTs&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x3001;MPNSTs&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x3053;&#x304B;&#x3089;&#x826F;&#x6027;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;NRG-1&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;II&#x304A;&#x3088;&#x3073;III NRG-1&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3068;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x53EF;&#x5909;NRG-1&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF08;erbB2&#x3092;&#x3001;ERBB3&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;ErbB4&#x306E;&#xFF09;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x306E;ErbB&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x4EBA;&#x9593;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#xFF08;&#x30DE;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;-1&#x3001;YST-1&#x3001;NMS-2&#x304A;&#x3088;&#x3073;NMS-2PC&#x7D30;&#x80DE;&#xFF09;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;NRG-1&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x306E;ErbB&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;MPNST&#x306E;&#x884C;&#x306F;&#x3001;NRG-1&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x69CB;&#x6210;&#x306E;ErbB&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; PD168393&#x304A;&#x3088;&#x3073;PD158780&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x306E;ErbB&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x306E;ErbB&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x884C;&#x3067;DNA&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;NRG-1/erbB&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x3068;MPNSTs&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

Neuregulin-1/ErbB&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x3001;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;

&#xBB3C;&#xC5B4;&#xBCF4;&#xC138;&#xC694; 1 &#xD615; &#xD658;&#xC790; &#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591; (MPNSTs)&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801; Schwann &#xC138;&#xD3EC; neoplasms &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xC774; MPNST &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;, &#xBE44;&#xB85D; &#xADF8; dysregulated &#xC544;&#xC9C1; &#xBBF8;&#xD655;&#xC778;&#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xB610;&#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; sarcomas &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Neuregulin-1 (NRG-1) &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; mitogenesis Mpnsts&#xC5D0;&#xC11C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; NRG-1 &#xC778;&#xAC04; MPNSTs &#xBC0F; neurofibromas, MPNSTs &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC591;&#xC131; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC54C;&#xD30C;&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; II&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; III NRG-1 &#xC11C;&#xBE0C;&#xD328;&#xBC00;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB450; &#xC885;&#xC591; &#xC885;&#xB958;&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; neoplasms &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xBCC0;&#xD568;&#xC5C6;&#xC774; NRG 1 &#xC751;&#xB2F5; (erbB2, erbB3 &#xB610;&#xB294; erbB4)&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; erbB kinases &#xD45C;&#xD604;. &#xC778;&#xAC04; MPNST &#xC140; &#xB77C;&#xC778; (&#xB9E4; &#xC2DC; 1, YST 1, NMS 2 &#xBC0F; NMS 2PC &#xC140;) &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5EC;&#xB7EC; NRG 1 isoforms &#xBC0F; erbB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; coexpress. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; MPNST &#xB77C;&#xC778;&#xC740; NRG-1 &#xBC18;&#xC751; &#xACE0; &#xC81C;&#xC815; erbB &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. PD168393 &#xBC0F; PD158780, &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; mechanistically &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; erbB &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; erbB &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xB9D0;&#xC0B4; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; &#xAC74;&#xC758; autocrine &#xB610;&#xB294; paracrine NRG-1/erbB &#xC2E0;&#xD638; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; neurofibromas &#xBC0F; Mpnsts&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Neuregulin-1/ErbB &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 padecen de tumores agresivos de c&#xE9;lulas de Schwann conocidos como tumores malignos de la vaina nerviosa perif&#xE9;rica (MPNSTs). Aunque las mutaciones de genes supresores tumorales juegan un papel importante en la patog&#xE9;nesis TMVNP, es probable que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n desregulada por factores de crecimiento como a&#xFA;n no identificados tambi&#xE9;n contribuye a la formaci&#xF3;n de estos tumores. Para probar la hip&#xF3;tesis de que neuregulina-1 (NRG-1) los factores de crecimiento promueven la mitog&#xE9;nesis en MPNSTs, hemos examinado la expresi&#xF3;n y la acci&#xF3;n de NRG-1 en MPNSTs humanos y neurofibromas, las lesiones precursoras benignas de la que MPNSTs surgir. Alfa m&#xFA;ltiple y precursores de beta transmembrana de la clase II y III subfamilias NRG-1 est&#xE1;n presentes en ambos tipos de tumores. Las c&#xE9;lulas neopl&#xE1;sicas de Schwann dentro de estas neoplasias variable expresar las quinasas erbB mediaci&#xF3;n NRG-1 Respuestas (ErbB2, erbB3 y / o erbB4). Humanos l&#xED;neas celulares MPNST (Mash-1, YST-1, el SNM-2 y c&#xE9;lulas SNM-2PC) de manera similar coexpresan m&#xFA;ltiples isoformas de NRG-1 y los receptores ErbB. Estas l&#xED;neas son MPNST NRG-1 respuesta y demostrar la fosforilaci&#xF3;n erbB constitutiva. El tratamiento con PD168393 y PD158780, dos estructural y mec&#xE1;nica distintos inhibidores de erbB, suprime la fosforilaci&#xF3;n erbB y reduce la s&#xED;ntesis de ADN en estas l&#xED;neas. Estos hallazgos sugieren que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n NRG-1/erbB autocrina y / o paracrina promueve la proliferaci&#xF3;n neopl&#xE1;sica de c&#xE9;lulas de Schwann y puede ser un importante objetivo terap&#xE9;utico en neurofibromas y MPNSTs.

La activaci&#xF3;n de la v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n Neuregulin-1/ErbB promueve la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas de Schwann neopl&#xE1;sicas malignas en humanos vaina nerviosa perif&#xE9;rica tumores

&#x4ECD;&#x6709;&#x96F6;&#x661F;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7624;&#x75C5;&#x7C7B;&#x578B; 2 &#x5173;&#x8054;&#x9798;&#x7624;&#x542B;&#x6709;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (GGF)-&#x50CF;&#x6709;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE; mitogenesis &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x4E0D;&#x77E5;&#x9053;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C; GGF &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1 &#xFF08;NRG-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (EGF)-&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x548C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x56E0;&#x5B50; NRG-2 &#x6216;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A; NRG/&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x914D;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x5185;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x6076;&#x6027;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53BB;&#x4ECE;&#x7B2C; II &#x7C7B;&#x548C; III NRG 1 &#x5B50;&#x65CF;&#x7C7B;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;&#x548C;&#x8D1D;&#x5854;&#x8DE8;&#x819C;&#x524D;&#x4F53;&#x3002;NRG 2 &#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;&#x548C;&#x8D1D;&#x5854;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x540C;&#x6837;&#x88AB;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x4E00;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6; 8 &#x5DF2;&#x77E5; NRG/&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x4E2D;&#x53EA;&#x6709;&#x809D;&#x7D20;&#x7ED3;&#x5408;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; epiregulin &#x548C; TGFalpha&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x6027;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51E0;&#x4E4E;&#x4E00;&#x81F4;&#x5FEB;&#x9012; erbB2 &#x548C; erbB3&#x3001; 2 &#x819C;&#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x4ECB;&#x5BFC; NRG-1 &#x548C; NRG 2 &#x884C;&#x52A8;&#x3002;NRG &#x53D7;&#x4F53; erbB4 &#x548C;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x662F;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#xFF0C;&#x4F46;&#x66F4;&#x6709;&#x9650;&#xFF0C;&#x5728;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;ErbB2&#xFF0C;&#x9996;&#x9009;&#x4E8C;&#x805A;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x4E3A;&#x6240;&#x6709; erbB &#x6FC0;&#x9176;&#xFF0C;&#x4E00;&#x662F;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x4E2D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x8868;&#x660E;&#x81EA;&#x5206;&#x6CCC;&#x3001; &#x65C1;&#x5206;&#x6CCC;&#x548C;/&#x6216; NRG-1/NRG-2 juxtacrine &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6B64;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x9014;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x5176; ErbB &#x53D7;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x7624;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x7F51;&#x7EDC;&#x3002;

Sporadic and neurofibromatosis type 2-associated schwannomas contain a glial growth factor (GGF)-like activity that has been hypothesized to promote neoplastic Schwann cell mitogenesis. It is not known whether this GGF-like activity is neuregulin-1 (NRG-1), an epidermal growth factor (EGF)-related molecule that regulates the proliferation, survival, and differentiation of developing Schwann cells, the related factor NRG-2, or another NRG/EGF ligand. We report that neoplastic Schwann cells within schwannomas overexpress multiple alpha and beta transmembrane precursors from the class II and class III NRG-1 subfamilies. NRG-2 alpha and beta transcripts are similarly overexpressed in some tumors. Of the other 8 known NRG/EGF ligands, only heparin-binding EGF, epiregulin, and TGFalpha are detectable in schwannomas. Neoplastic Schwann cells almost uniformly express erbB2 and erbB3, 2 membrane receptor tyrosine kinases mediating NRG-1 and NRG-2 action. Expression of the NRG receptor erbB4 and EGF receptor is also evident in schwannomas, but is more limited, occurring in only a subset of these tumors. ErbB2, the preferred dimerization partner for all erbB kinases, is constitutively phosphorylated in schwannomas. These observations suggest that autocrine, paracrine, and/or juxtacrine NRG-1/NRG-2 signaling promotes schwannoma pathogenesis and that this signaling pathway may be an important therapeutic target in schwannomas.

Neuregulin growth factors and their ErbB receptors form a potential signaling network for schwannoma tumorigenesis.

Schwannomes type sporadique et la neurofibromatose de 2-connexe contiennent un facteur de croissance glial (GGF)-comme l&#x26;#39;activit&#xE9; qui a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;mis l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se de promouvoir n&#xE9;oplasique mitogen&#xE8;se des cellules de Schwann. On ne sait pas si cette activit&#xE9; GGF-like est neur&#xE9;guline-1 (NRG-1), un facteur de croissance &#xE9;pidermique (EGF) li&#xE9;e mol&#xE9;cule qui r&#xE9;gule la prolif&#xE9;ration, la survie et la diff&#xE9;renciation des cellules de Schwann en d&#xE9;veloppement, le facteur li&#xE9; &#xE0; NRG-2 , ou un autre ligand NRG / FEM. Nous rapportons que les cellules de Schwann n&#xE9;oplasiques au sein surexpriment schwannomes alpha multiples et pr&#xE9;curseurs transmembranaires b&#xEA;ta de la classe II et classe III NRG-1 sous-familles. NRG-2 alpha et b&#xEA;ta sont les transcriptions de la m&#xEA;me surexprim&#xE9;e dans certaines tumeurs. Parmi les 8 autres connus NRG / FEM ligands, seule liaison &#xE0; l&#x26;#39;h&#xE9;parine FEM, &#xE9;pir&#xE9;guline, et TGFalpha sont d&#xE9;tectables dans les schwannomes. N&#xE9;oplasiques des cellules de Schwann presque uniform&#xE9;ment exprimer erbB2 et erbB3, 2 kinases de r&#xE9;cepteurs membranaires tyrosine m&#xE9;diation NRG-1 et NRG-2 d&#x26;#39;action. Expression du r&#xE9;cepteur NRG erbB4 et r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;EGF est &#xE9;galement &#xE9;vidente dans les schwannomes, mais elle est plus limit&#xE9;e, se produisant dans un sous-ensemble de ces tumeurs. ErbB2, le partenaire de dim&#xE9;risation privil&#xE9;gi&#xE9;e pour tous les kinases erbB, est constitutivement phosphoryl&#xE9;e dans les schwannomes. Ces observations sugg&#xE8;rent que autocrine, paracrine, et / ou de signalisation juxtacrine NRG-1/NRG-2 favorise la pathogen&#xE8;se schwannome et que cette voie de signalisation peut &#xEA;tre une cible th&#xE9;rapeutique importante dans les schwannomes.

Facteurs de croissance et leurs r&#xE9;cepteurs neur&#xE9;guline ErbB Former un r&#xE9;seau de signalisation Potentiel de tumorigen&#xE8;se Schwannome

Gelegentliche und Neurofibromatose-Typ-2-Antagonist Schwannome enthalten als Gliazellen Wachstumsfaktor (GGF)-wie Aktivit&auml;t, die zur F&ouml;rderung der neoplastischen Schwann-Zelle Mitogenesis Hypothese wurde hat. Es ist nicht bekannt, ob diese GGF-&auml;hnliche Aktivit&auml;t Neuregulin-1 (NRG-1), einer epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) ist-Verwandte Molek&uuml;l, das die Verbreitung, &Uuml;berleben und Differenzierung der entwickelnden Schwann-Zellen, die zugeh&ouml;rigen Faktor NRG-2 oder ein anderes NRG/EGF-Ligand reguliert. Wir berichten, dass neoplastische Schwann-Zellen innerhalb Schwannome mehrere Alpha und Beta-transmembrane-Vorstufen aus der Klasse II und Klasse III-NRG-1 Unterfamilien &uuml;berexprimiert. NRG-2-Alpha und Beta-Transkripte sind ebenso in einigen Tumoren Pleuramesotheliom. Der andere 8 bekannten NRG/EGF Liganden sind nur Heparin-Binding EGF, Epiregulin und TGFalpha im Schwannome nachweisbar. Neoplastische Schwann-Zellen fast einheitlich ausdr&uuml;ckliche erbB2 und erbB3, 2 Membran Rezeptor-Tyrosin-Kinasen &uuml;bernehmen und NRG-1 und NRG-2-Aktion. Ausdruck der NRG Rezeptor erbB4 und EGF-Rezeptor ist auch in Schwannome, aber mehr begrenzt ist, in nur eine Teilmenge dieser Tumoren auftreten. ErbB2, der bevorzugte Dimerisierung-Partner f&uuml;r alle ErbB-Kinasen, ist konstitutiv in Schwannome phosphoryliert. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Autocrine, parakrine und/oder Juxtacrine NRG-1/NRG-2 Signalisierung einsetzt Schwannom Pathogenese und, dass dieser Signalweg ein wichtiges therapeutisches Ziel in Schwannome sein kann.

Neuregulin-Wachstumsfaktoren und ihrer ErbB-Rezeptoren bilden ein potenzieller Signalling Netzwerk f&uuml;r Schwannom Tumorentstehung.

Sporadiche e neurofibromatosi tipo 2-associata schwannoma contenga un fattore di crescita glia (GGF)-come attivit&agrave; che ha ipotizzato per promuovere mitogenesi neoplastica delle cellule di Schwann. Non &egrave; noto se questa attivit&agrave; GGF-come &egrave; neuregulina-1 (NRG-1), un fattore di crescita epidermico (EGF)-related molecola che regola la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule di Schwann in via di sviluppo, il fattore correlato NRG-2 o un altro ligando NRG/EGF. Segnaliamo che le cellule di Schwann neoplastiche all&#39;interno di schwannomi iperesprimono pi&ugrave; alfa e beta transmembrana precursori della classe II e sottofamiglie di classe III NRG-1. NRG-2 alfa e beta trascrizioni sono similmente overexpressed in alcuni tumori. Le altri 8 noti NRG/EGF ligandi, solo l&#39;eparina-associazione EGF, Epiregulina e TGFalpha sono rilevabili in schwannomi. Neoplastiche Schwann cellule quasi uniformemente espressa erbB2 ed erbB3, le 2 membrana recettore tirosina chinasi NRG-1 e NRG-2 azione di mediazione. Espressione del recettore EGF e NRG recettore erbB4 &egrave; evidente anche nel schwannomi, ma &egrave; pi&ugrave; limitata, che si verificano solo un sottoinsieme di questi tumori. ErbB2, il partner preferito dimerizzazione per tutti erbB chinasi, &egrave; costitutivamente fosforilate in schwannomi. Queste osservazioni suggeriscono che autocrino, paracrina o segnalazione juxtacrine NRG-1/NRG-2 promuove schwannoma patogenesi e che questa via di segnalazione possa essere un importante obiettivo terapeutico in schwannomi.

Neuregulina fattori di crescita e loro recettori ErbB formano una rete di segnalazione potenziale per schwannoma tumorigenesi.

&#x6563;&#x767A;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x75C7;2&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;GGF&#xFF09;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x6027;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x8A98;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;GGF&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;-1&#xFF08;NRG-1&#xFF09;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;EGF&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x56E0;&#x5B50;NRG-2 &#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;NRG / EGF&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;II&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;III NRG-1&#x30B5;&#x30D6;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3068;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NRG-2&#x3B1;&#x3068;&#x3B2;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7269;&#x306F;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;8&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;NRG / EGF&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x30D8;&#x30D1;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;EGF&#x3001;epiregulin&#x3001;&#x3068;TGFalpha&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x30B7;&#x30E5;&#x30EF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307B;&#x307C;&#x5747;&#x4E00;&#x306B;ERBB2&#x304A;&#x3088;&#x3073;ERBB3&#x3001;NRG-1&#x3068;NRG-2&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;2&#x819C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3002; NRG&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;ErbB4&#x306F;&#x3068;EGF&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x3067;&#x3082;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x307F;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ErbB2&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;ErbB&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x597D;&#x307E;&#x3057;&#x3044;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x3067;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x200B;&#x200B;&#x5BDF;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;juxtacrine NRG-1/NRG-2&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x306E;ErbB&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;

Sporadic &#xD558; &#xACE0; &#xBB3C;&#xC5B4;&#xBCF4;&#xC138;&#xC694; &#xC720;&#xD615; 2 &#xAD00;&#xB828; schwannomas &#xD3EC;&#xD568; &#xAD50; &#xC99D;&#xAC00;&#xC728; (GGF)-&#xAC19;&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC; mitogenesis &#xD64D;&#xBCF4; &#xAC00;&#xC124; &#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9;. &#xC774; &#xC788;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC19;&#xC740; &#xD65C;&#xB3D9; neuregulin-1 (NRG-1), &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (EGF) &#xC778;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB978;&#xB2E4;-&#xD655;&#xC0B0;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C; Schwann &#xC138;&#xD3EC;, NRG 2&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC694;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; NRG/EGF &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654; &#xC870;&#xC808; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xBD84;&#xC790;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; schwannomas &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC54C;&#xD30C;&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; II &#xBC0F; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; III NRG-1 &#xC11C;&#xBE0C;&#xD328;&#xBC00;&#xB9AC;&#xAC00; overexpress &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. NRG 2 &#xC54C;&#xD30C;&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB179;&#xCDE8; &#xB85D; &#xC77C;&#xBD80; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; overexpressed &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xAC8C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; 8 &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; NRG/EGF ligands, &#xD5E4; &#xD30C; &#xB9B0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB9CC; EGF, epiregulin, &#xBC0F; Tgfalpha&#xB294; schwannomas&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; &#xC57D; Schwann &#xC138;&#xD3EC; &#xAC70;&#xC758; &#xADE0;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; erbB2 erbB3, 2 &#xB9C9; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; tyrosine kinases NRG 1&#xACFC; NRG 2 &#xD589;&#xB3D9; &#xC911;&#xC7AC;. NRG &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; erbB4 &#xBC0F; EGF &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xB610;&#xD55C; schwannomas, &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB354; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. ErbB2, &#xBAA8;&#xB4E0; erbB kinases &#xC120;&#xD638; dimerization &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; schwannomas&#xC758; phosphorylated constitutively&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; autocrine, paracrine, &#xB610;&#xB294; juxtacrine NRG 1/NRG 2 &#xC2E0;&#xD638; schwannoma pathogenesis &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; schwannomas&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC774; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Neuregulin &#xC131;&#xC7A5; &#xC694;&#xC778;&#xACFC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; ErbB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; schwannoma tumorigenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xD638; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xD615;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Schwannomas de tipo espor&#xE1;dico y la neurofibromatosis de tipo 2 asociada a contener un factor de crecimiento glial (GGF)-como la actividad que ha planteado la hip&#xF3;tesis de promover la mitog&#xE9;nesis neopl&#xE1;sica de c&#xE9;lulas de Schwann. No se sabe si esta actividad GGF-como es neuregulina-1 (NRG-1), un factor de crecimiento epid&#xE9;rmico (EGF) relacionada con la mol&#xE9;cula que regula la proliferaci&#xF3;n, la supervivencia, desarrollo y diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas de Schwann, el factor relacionado NRG-2 , u otro ligando NRG / EGF. Nos informan de que las c&#xE9;lulas de Schwann neopl&#xE1;sicas dentro de schwannomas alfa sobreexpresan m&#xFA;ltiple y precursores de beta transmembrana de la clase II y clase III NRG-1 subfamilias. NRG-2 alfa y beta son transcripciones de manera similar sobreexpresado en algunos tumores. De los otros 8 conocidos NRG / EGF ligandos, s&#xF3;lo heparina vinculante FEAG, epirregulina y TGFalpha son detectables en los schwannomas. Las c&#xE9;lulas de Schwann neopl&#xE1;sicas casi uniformemente expresan ErbB2 y ErbB3, 2 quinasas de tirosina de los receptores de membrana que median NRG-1 y la acci&#xF3;n NRG-2. Expresi&#xF3;n del receptor NRG erbB4 y receptor del EGF es tambi&#xE9;n evidente en schwanomas, pero es m&#xE1;s limitada, que se producen en s&#xF3;lo un subconjunto de estos tumores. ErbB2, el socio preferido para la dimerizaci&#xF3;n de todas las quinasas erbB, es constitutivamente fosforilada en schwannomas. Estas observaciones sugieren que autocrina, paracrina y / o yuxtacrina NRG-1/NRG-2 se&#xF1;alizaci&#xF3;n promueve la patog&#xE9;nesis schwannoma y que esta v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n puede ser un importante objetivo terap&#xE9;utico en los schwannomas.

Factores neuregulin crecimiento y sus receptores ErbB Formar una red de se&#xF1;alizaci&#xF3;n potencial para la tumorig&#xE9;nesis Schwannoma

&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624; (MPNSTs) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7624;&#x75C5; 1 &#x578B; &#xFF08;NF1&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8089;&#x7624;&#x5927;&#x4E3E;&#x4FB5;&#x5165;&#x76F8;&#x90BB;&#x795E;&#x7ECF;&#x548C;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6392;&#x9664;&#x624B;&#x672F;&#x5207;&#x9664;&#x3002;&#x5173;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5165;&#x4FB5;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x673A;&#x5236;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E; MPNSTs &#x8868;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1 (NRG-1) &beta; &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x96EA;&#x65FA;&#x6C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x671F;&#x95F4;&#x548C; NRG 1 &alpha; &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x96EA;&#x65FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x5047;&#x8BBE; NRG-1 &beta; &#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; NRG 1 alpha &#x4FC3;&#x8FDB;&#x9798;&#x819C;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; NRG-1 &#x6D4B;&#x8BD5;&#x7248;&#x4EE5;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x886C;&#x5E95;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x9798;&#x819C;&#x8FC1;&#x79FB;&#xFF0C;&#x663E;&#x8457;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8FC1;&#x79FB;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80F6;&#x539F;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0A;&#x952E;&#x5165;&#x6216;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;NRG-1 &#x53D7;&#x4F53; erbB3 &#x548C; erbB4 &#x9798;&#x819C; invadopodia (&#x8C03;&#x89E3;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;)&#xFF0C;&#x5728;&#x51FA;&#x5E2D;&#x90E8;&#x5206;&#x4E0E;&#x7C98;&#x7740;&#x6591;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;&#x53D7;&#x4F53; &beta; 1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20; &beta; 1 &#x6574;&#x5408;&#x4E0E; coimmunoprecipitated colocalized&#x3002;NRG-1 &beta; &#x5728;&#x4E09;&#x7EF4;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5316;&#x9A8C;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x65B9;&#x5F0F;&#x523A;&#x6FC0;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x57FA;&#x7EBF;&#x548C; NRG-1 &beta; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8FC1;&#x79FB;&#x4E86; erbB &#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x9700;&#x8981;&#x7684;&#x7532;&#x4E59;&#x916E; 1/2&#x3001; &#x6FC0;&#x9176;/JNK&#x3001; PI 3 &#x6FC0;&#x9176;&#xFF0C;Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x5CA9;/II &#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;NRG 1 alpha &#x5BF9;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B;&#x9798;&#x819C;&#x884C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x59A8;&#x788D;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x867D;&#x7136; NRG 1 beta &#x5148;&#x5929;&#x548C;&#x6301;&#x7EED;&#x6FC0;&#x6D3B; Erk 1/2&#x3001; &#x6FC0;&#x9176;/JNK&#x3001; Akt &#x548C; Src &#x5BB6;&#x65CF;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF0C;NRG 1 alpha &#x4E0D;&#x4F1A;&#x6FC0;&#x6D3B; Akt &#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5176;&#x4ED6;&#x6FC0;&#x9176;&#x4E0E;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x660E;&#x663E;&#x7684; NRG-1 &#x523A;&#x6FC0; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NRG 1 beta &#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x9798;&#x819C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C; NRG-1 &beta; &#x548C; NRG 1 alpha &#x5DEE;&#x5F02;&#x8C03;&#x8282;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;-1 &beta; &#x548C;&#x8D28;&#x63A7; 1 alpha &#x5DEE;&#x5F02;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are the most common malignancy associated with neurofibromatosis Type 1 (NF1). These Schwann cell lineage-derived sarcomas aggressively invade adjacent nerve and soft tissue, frequently precluding surgical resection. Little is known regarding the mechanisms underlying this invasive behavior. We have shown that MPNSTs express neuregulin-1 (NRG-1) beta isoforms, which promote Schwann cell migration during development, and NRG-1 alpha isoforms, whose effects on Schwann cells are poorly understood. Hypothesizing that NRG-1 beta and/or NRG-1 alpha promote MPNST invasion, we found that NRG-1 beta promoted MPNST migration in a substrate-specific manner, markedly enhancing migration on laminin but not on collagen type I or fibronectin. The NRG-1 receptors erbB3 and erbB4 were present in MPNST invadopodia (processes mediating invasion), partially colocalized with focal adhesion kinase and the laminin receptor beta(1)-integrin and coimmunoprecipitated with beta(1)-integrin. NRG-1 beta stimulated human and murine MPNST cell migration and invasion in a concentration-dependent manner in three-dimensional migration assays, acting as a chemotactic factor. Both baseline and NRG-1 beta-induced migration were erbB-dependent and required the action of MEK 1/2, SAPK/JNK, PI-3 kinase, Src family kinases and ROCK-I/II. In contrast, NRG-1 alpha had no effect on the migration and invasion of some MPNST lines and inhibited the migration of others. While NRG-1 beta potently and persistently activated Erk 1/2, SAPK/JNK, Akt and Src family kinases, NRG-1 alpha did not activate Akt and activated these other kinases with kinetics distinct from those evident in NRG-1 beta-stimulated cells. These findings suggest that NRG-1 beta enhances MPNST migration and that NRG-1 beta and NRG-1 alpha differentially modulate this process.

Neuregulin-1 beta and neuregulin-1 alpha differentially affect the migration and invasion of malignant peripheral nerve sheath tumor cells.

Malignes tumeurs des gaines nerveuses p&#xE9;riph&#xE9;riques (MPNSTs) sont le cancer le plus commun associ&#xE9; &#xE0; la neurofibromatose de type 1 (NF1). Ces cellules de Schwann lign&#xE9;e d&#xE9;riv&#xE9;s sarcomes agressive envahir nerf adjacent et des tissus mous, souvent s&#x26;#39;oppose &#xE0; une r&#xE9;section chirurgicale. On conna&#xEE;t peu les m&#xE9;canismes qui sous-tendent ce comportement envahissant. Nous avons montr&#xE9; que MPNSTs expresse neur&#xE9;guline-1 (NRG-1) isoformes b&#xEA;ta, qui favorisent la migration des cellules de Schwann au cours du d&#xE9;veloppement, et NRG-1 isoformes alpha, dont les effets sur les cellules de Schwann sont mal comprises. L&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que NRG-1 b&#xEA;ta et / ou NRG-1 alpha promouvoir l&#x26;#39;invasion schwannome malin, nous avons constat&#xE9; que NRG-1 b&#xEA;ta promu la migration schwannome malin d&#x26;#39;une mani&#xE8;re sp&#xE9;cifique du substrat, nettement am&#xE9;liorer la migration sur la laminine, mais pas sur le collag&#xE8;ne de type I ou de la fibronectine. Les r&#xE9;cepteurs NRG-1 erbB3 et erbB4 &#xE9;taient pr&#xE9;sents dans schwannome malin invadopodes (processus de m&#xE9;diation invasion), partiellement colocalis&#xE9;s avec la kinase d&#x26;#39;adh&#xE9;sion focale et le r&#xE9;cepteur b&#xEA;ta laminine (1)-int&#xE9;grine et coimmunoprecipitated avec des b&#xEA;ta (1)-int&#xE9;grine. NRG-1 b&#xEA;ta stimul&#xE9;e humain et murin la migration cellulaire et l&#x26;#39;invasion schwannome malin d&#x26;#39;une mani&#xE8;re d&#xE9;pendante de la concentration dans les essais de migration en trois dimensions, agissant comme un facteur chimiotactique. Les deux de base et NRG-1 b&#xEA;ta induite par la migration &#xE9;taient erbB-d&#xE9;pendante et n&#xE9;cessaire de l&#x26;#39;action de MEK 1/2, SAPK / JNK, PI-3 kinase, les kinases de la famille Src et ROCK-I/II. En revanche, NRG-1 alpha n&#x26;#39;a eu aucun effet sur la migration et l&#x26;#39;invasion de certaines lignes de schwannome malin et inhib&#xE9; la migration d&#x26;#39;autres. Alors que NRG-1 b&#xEA;ta puissamment et de fa&#xE7;on persistante activ&#xE9; Erk 1/2, SAPK / JNK, Akt et kinases de la famille Src, NRG-1 alpha ne pas activer Akt activ&#xE9; et ces autres kinases avec une cin&#xE9;tique distinctes de celles &#xE9;vident dans NRG-1 b&#xEA;ta stimul&#xE9;e par cellules. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que NRG-1 beta am&#xE9;liore la migration schwannome malin et que NRG-1 b&#xEA;ta et NRG-1 alpha diff&#xE9;rentielle de moduler ce processus.

Neur&#xE9;guline-1 b&#xEA;ta et neur&#xE9;guline-1 Alpha influent diff&#xE9;remment sur les migrations et l&#x26;#39;invasion de cellules malignes des nerfs p&#xE9;riph&#xE9;riques tumorales gaine

Poche opzioni terapeutiche sono disponibili per i tumori di guaina con maligni dei nervi periferici (MPNSTs), la neoplasia pi&ugrave; comune associato a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Guidati da osservazioni cliniche suggeriscono che alcuni tumori della guaina NF1 associato al nervo sono ormonalmente sensibile, abbiamo ipotizzato che il tamoxifene modulatore di selective estrogen receptor (ER) che inibiscono la tumorigenesi maligno in vitro e in vivo. Per verificare questa ipotesi, abbiamo esaminato gli effetti del tamoxifene sulla proliferazione delle cellule maligno e sopravvivenza, crescita xenoinnesto maligno, e il meccanismo da cui il tamoxifen ostacolata questi processi. Abbiamo trovato che 1-5 &mu;M 4-idrossi-tamoxifen induce la morte delle cellule maligno, mentre 0.01-0.1 &mu;M 4-idrossi-tamoxifen inibito endoteliali. Neurofibromi dermici e plessiforme, MPNSTs e maligno linee cellulari espressi ER&beta; e G-protein-coupled ER-1 (GPER); MPNSTs espresso anche enzimi biosintesi degli estrogeni. Tuttavia, le cellule maligno ha fatto non secernono 17 &beta;-estradiolo, 17 &beta;-estradiolo esogeno non stimolano la mitogenesi o salvare 4-idrossi-tamoxifene effetti sulle cellule maligno e l&#39;ICI-182.780 antiestrogen steroidei ha fatto non imitare tamoxifene effetti sulle cellule maligno. Ulteriormente, l&#39;ablazione di ER&beta; e GPER ha avuto alcun effetto sulla sensibilit&agrave; proliferazione, sopravvivenza o tamoxifene maligno, che indica che il tamoxifen agisce attraverso un meccanismo indipendente dalla ER. Coerente con questa ipotesi, gli inibitori della calmodulina (trifluoperazina, W-7), un altro noto tamoxifen destinazione, ricapitolate 4-idrossi-tamoxifene effetti sulle cellule maligno. Tamoxifen fu anche efficacia in vivo, dimostrando potente attivit&agrave; antitumorale in topi orthotopically xenografted con cellule umane maligno. Concludiamo che 4-idrossi-tamoxifen inibisce la proliferazione delle cellule maligno e sopravvivenza attraverso un meccanismo indipendente dalla ER. L&#39;efficacia in vivo del tamoxifene fornisce una spiegazione logica per le sperimentazioni cliniche nei casi di MPNSTs.

Tamoxifen inibisce la crescita di tumori maligni dei nervi periferici guaina in maniera indipendente dal recettore estrogeno.

&#x51E0;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x73B0;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624; (MPNSTs) &#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7624; &#xFF08;NF1&#xFF09; 1 &#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x4E34;&#x5E8A;&#x89C2;&#x5BDF;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B; NF1 &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624;&#x90FD;&#x662F;&#x8377;&#x5C14;&#x8499;&#x53CD;&#x5E94;&#x8FC5;&#x901F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (ER) &#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x4F1A;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x53D1;&#x751F;&#x9798;&#x819C;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5B58;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x9798;&#x819C;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x7531;&#x54EA;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x673A;&#x5236;&#x59A8;&#x788D;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;1-5 &mu; M 4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x83AB;&#x6614;&#x82AC;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C; 0.01-0.1 &mu; M 4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x82EF;&#x6C27;&#x6291;&#x5236; mitogenesis&#x3002;&#x771F;&#x76AE;&#x548C;&#x8513;&#x72B6;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x3001; MPNSTs &#x548C;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x8868;&#x793A; ER&beta; &#x548C; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054; ER-1 (GPER) &#xFF1B;MPNSTs &#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x9176;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5206;&#x6CCC; 17 &beta;-&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x3001; &#x5916;&#x6E90; 17 &beta;-&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x4E0D;&#x523A;&#x6FC0; mitogenesis &#x6216;&#x62EF;&#x6551;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA; 4-&#x7F9F;&#x57FA;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x6297;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20; ICI-182,780 &#x6CA1;&#x6709;&#x4E0D;&#x6A21;&#x4EFF;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5BF9;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;ER&beta; &#x548C; GPER &#x7684;&#x6D88;&#x878D;&#x4E86;&#x9798;&#x819C;&#x6269;&#x6563;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x6216;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x8BE5;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x884C;&#x4E3A;&#x901A;&#x8FC7; ER &#x72EC;&#x7ACB;&#x673A;&#x5236;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x9499;&#x8C03;&#x7D20; &#xFF08;&#x4E09;&#x6C1F;&#x62C9;&#x55EA;&#xFF0C;W-7&#xFF09;&#xFF0C;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x6982;&#x62EC; 4-&#x7F9F;&#x57FA;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5BF9;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x4E5F;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x539F;&#x4F4D;&#x5F3A;&#x5927;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x82EF;&#x6C27;&#x6291;&#x5236;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x901A;&#x8FC7; ER &#x65E0;&#x5173;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x6548;&#x529B; MPNSTs &#x4F8B;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x7406;&#x7531;&#x3002;

&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6291;&#x5236;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x72EC;&#x7ACB;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

Few therapeutic options are available for malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs), the most common malignancy associated with neurofibromatosis type 1 (NF1). Guided by clinical observations suggesting that some NF1-associated nerve sheath tumors are hormonally responsive, we hypothesized that the selective estrogen receptor (ER) modulator tamoxifen would inhibit MPNST tumorigenesis in vitro and in vivo. To test this hypothesis, we examined tamoxifen effects on MPNST cell proliferation and survival, MPNST xenograft growth, and the mechanism by which tamoxifen impeded these processes. We found that 1-5 Î¼M 4-hydroxy-tamoxifen induced MPNST cell death, whereas 0.01-0.1 Î¼M 4-hydroxy-tamoxifen inhibited mitogenesis. Dermal and plexiform neurofibromas, MPNSTs, and MPNST cell lines expressed ERÎ² and G-protein-coupled ER-1 (GPER); MPNSTs also expressed estrogen biosynthetic enzymes. However, MPNST cells did not secrete 17Î²-estradiol, exogenous 17Î²-estradiol did not stimulate mitogenesis or rescue 4-hydroxy-tamoxifen effects on MPNST cells, and the steroidal antiestrogen ICI-182,780 did not mimic tamoxifen effects on MPNST cells. Further, ablation of ERÎ² and GPER had no effect on MPNST proliferation, survival, or tamoxifen sensitivity, indicating that tamoxifen acts via an ER-independent mechanism. Consistent with this hypothesis, inhibitors of calmodulin (trifluoperazine, W-7), another known tamoxifen target, recapitulated 4-hydroxy-tamoxifen effects on MPNST cells. Tamoxifen was also effective in vivo, demonstrating potent antitumor activity in mice orthotopically xenografted with human MPNST cells. We conclude that 4-hydroxy-tamoxifen inhibits MPNST cell proliferation and survival via an ER-independent mechanism. The in vivo effectiveness of tamoxifen provides a rationale for clinical trials in cases of MPNSTs.

Tamoxifen inhibits malignant peripheral nerve sheath tumor growth in an estrogen receptor-independent manner.

Peu d&#x26;#39;options th&#xE9;rapeutiques sont disponibles pour malignes tumeurs des gaines nerveuses p&#xE9;riph&#xE9;riques (MPNSTs), le cancer le plus fr&#xE9;quent associ&#xE9; &#xE0; la neurofibromatose de type 1 (NF1). Guid&#xE9;s par des observations cliniques sugg&#xE9;rant que certaines tumeurs NF1 associ&#xE9;s gaine des nerfs sont sensibles aux hormones, nous avons suppos&#xE9; que le r&#xE9;cepteur des oestrog&#xE8;nes s&#xE9;lectifs (ER) modulateur tamoxif&#xE8;ne emp&#xEA;cherait la tumorigen&#xE8;se schwannome malin in vitro et in vivo. Pour tester cette hypoth&#xE8;se, nous avons examin&#xE9; les effets du tamoxif&#xE8;ne sur la prolif&#xE9;ration cellulaire et de schwannome malin survie, la croissance des x&#xE9;nogreffes schwannome malin, et le m&#xE9;canisme par lequel le tamoxif&#xE8;ne entrav&#xE9; ces processus. Nous avons trouv&#xE9; que 1-5 uM 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne la mort induite par la cellule schwannome malin, tandis que de 0.01 &#xE0; 0.1 uM 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne inhibe la mitogen&#xE8;se. Neurofibromes dermiques et plexiforme, MPNSTs et des lign&#xE9;es cellulaires schwannome malin exprim&#xE9; ER&#x3B2; et G-coupl&#xE9; &#xE0; la prot&#xE9;ine ER-1 (TBS) au primaire; MPNSTs &#xE9;galement exprim&#xE9;es enzymes de biosynth&#xE8;se des &#x153;strog&#xE8;nes. Toutefois, schwannome malin cellules ne s&#xE9;cr&#xE8;tent 17&#x3B2;-estradiol, exog&#xE8;nes 17&#x3B2;-estradiol ne stimulent pas la mitogen&#xE8;se ou de sauvetage 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne effets sur les cellules schwannome malin, et le st&#xE9;ro&#xEF;dien anti-oestrog&#xE8;ne ICI-182, 780 n&#x26;#39;ont pas imiter les effets du tamoxif&#xE8;ne sur les cellules schwannome malin. En outre, l&#x26;#39;ablation de ER&#x3B2; et gper eu aucun effet sur schwannome malin prolif&#xE9;ration, la survie, ou la sensibilit&#xE9; au tamoxif&#xE8;ne, ce qui indique que les actes du tamoxif&#xE8;ne par un m&#xE9;canisme ER-ind&#xE9;pendante. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette hypoth&#xE8;se, les inhibiteurs de la calmoduline (trifluop&#xE9;razine, W-7), une autre cible connue tamoxif&#xE8;ne, a r&#xE9;capitul&#xE9; 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne effets sur les cellules schwannome malin. Le tamoxif&#xE8;ne &#xE9;tait &#xE9;galement efficace in vivo, ce qui d&#xE9;montre une activit&#xE9; antitumorale puissante chez les souris greff&#xE9;es avec des cellules orthotopique schwannome malin de l&#x26;#39;homme. On en conclut que le 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne inhibe la prolif&#xE9;ration cellulaire et la survie schwannome malin par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;un m&#xE9;canisme ER-ind&#xE9;pendante. L&#x26;#39;efficacit&#xE9; in vivo du tamoxif&#xE8;ne fournit une justification pour les essais cliniques dans les cas de MPNSTs.

Le tamoxif&#xE8;ne inhibe la croissance maligne tumeur du nerf p&#xE9;riph&#xE9;rique gaine dans un r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;oestrog&#xE8;ne mani&#xE8;re ind&#xE9;pendante de

Nur wenige therapeutische Optionen stehen f&uuml;r maligner peripherer Nerven Scheide Tumoren (MPNSTs), die h&auml;ufigste Malignom Neurofibromatose Typ 1 (NF1) zugeordnet. F&uuml;hrung durch klinische Beobachtungen, die darauf hindeutet, dass einige NF1-assoziierte Nerven Scheide Tumoren sind hormonell reagieren, wir die Hypothese, dass die selektive &Ouml;strogen-Rezeptor (ER) Modulator Tamoxifen MPNST Tumorentstehung in vitro und in vivo zu hemmen w&uuml;rde. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten wir Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellproliferation und MPNST Xenograft-Wachstum, &Uuml;berleben und der Mechanismus, mit dem Tamoxifen behindert diese Prozesse. Wir fanden, dass 1-5 &mu;M 4-hydroxy-Tamoxifen MPNST Zelltod, induzierte w&auml;hrend 0.01-0.1 &mu;M 4-hydroxy-Tamoxifen gehemmt Mitogenesis. Dermale und plexiforme Neurofibrome, MPNSTs und MPNST Zelllinien ausgedr&uuml;ckt ER&beta; und G-Protein-gekoppelter ER-1 (GPER); MPNSTs ausgedr&uuml;ckt auch &Ouml;strogen biosynthetischen Enzyme. Jedoch MPNST Zellen nicht absondern, 17&beta;-&Ouml;stradiol, exogene 17&beta;-&Ouml;stradiol nicht stimulieren Mitogenesis oder 4-hydroxy-Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen zu retten und die steroidale antiestrogen ICI-182.780 Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen nicht imitieren. Dar&uuml;ber hinaus hatte Ablation ER&beta; und GPER keine Auswirkungen auf MPNST Verbreitung, &Uuml;berleben oder Tamoxifen Empfindlichkeit, angibt, dass die Tamoxifen &uuml;ber ein ER-unabh&auml;ngigen Mechanismus wirkt. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Hypothese, Inhibitoren der Calmodulin (Trifluoperazin, W-7), ein weiteres Ziel der bekannte Tamoxifen, rekapitulierte 4-hydroxy-Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen. Tamoxifen war auch effektiv in Vivo, potente antitumor-Aktivit&auml;t in M&auml;use Orthotopically xenografted mit MPNST Humanzellen. Wir schlie&szlig;en, dass 4-hydroxy-Tamoxifen MPNST Zellproliferation und &Uuml;berleben &uuml;ber ein ER-unabh&auml;ngigen Mechanismus hemmt. Die in-vivo Wirksamkeit von Tamoxifen bietet eine Begr&uuml;ndung f&uuml;r klinische Studien in F&auml;llen des MPNSTs.

Tamoxifen hemmt maligner peripherer Nerven Scheide Tumor auf &Ouml;strogen-Rezeptor-unabh&auml;ngigen Weise.

&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#xFF08;MPNSTs&#xFF09;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x75C7;1&#x578B;&#xFF08;NF1&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7528;&#x610F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;NF1&#x95A2;&#x9023;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0E;&#x304B;&#x308C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x304C;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;MPNST&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3084;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;MPNST&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x3066;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;1-5&#x3BC;M&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;MPNST&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306F;&#x3001;0.01&#x304B;&#x3089;0.1&#x3BC;M&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x8A98;&#x767A;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x76AE;&#x819A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DB2;&#x72B6;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x3001;MPNSTs&#x3068;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;ER&#x3B2;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;ER-1&#xFF08;GPER&#xFF09;&#x3082;&#x767A;&#x73FE;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;MPNSTs&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;17&#x3B2;-&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x5206;&#x6CCC;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;17&#x3B2;-&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3084;&#x30EC;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E5;&#x30FC;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x7CFB;&#x6297;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;ICI-182&#x3001;780&#x306F;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;ER&#x3B2;&#x3068;GPER&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;ER&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;MPNST&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x3001;W-7&#xFF09;&#x3001;&#x5225;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;recapitulated&#x3002;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x6240;&#x4EBA;&#x9593;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;in vivo&#x3067;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;ER-&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x306E;MPNSTs&#x306E;&#x75C7;&#x4F8B;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x8AD6;&#x7684;&#x6839;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

&#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591; (MPNSTs), neurofibromatosis &#xC720;&#xD615; 1 (NF1)&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. N f 1 &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591; &#xC77C;&#xBD80; hormonally &#xBC18;&#xC751;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ER) &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; tamoxifen MPNST tumorigenesis &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAE08;&#xC9C0; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xCC30;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC874;, MPNST &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC0F; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; tamoxifen&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;. &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; 1-5 &mu; M 4-hydroxy-tamoxifen MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; 0.01-0.1 &mu; M 4-hydroxy tamoxifen mitogenesis &#xC800;&#xD574;. &#xD53C;&#xBD80;&#xC640; plexiform neurofibromas, MPNSTs, &#xBC0F; MPNST &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD45C;&#xD604; ER&beta; &#xBC0F; G-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; 1 (GPER); Mpnsts&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB97C; &#xD45C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, MPNST &#xC140; 17&beta; estradiol &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;, exogenous 17&beta; estradiol mitogenesis &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xAC70;&#xB098; 4 hydroxy tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; MPNST &#xC140; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC131; antiestrogen &#xC2DC;&#xC624; 182,780 MPNST &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, ER&beta; &#xBC0F; GPER&#xC758; &#xC808;&#xC81C;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8; tamoxifen &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC791;&#xB3D9;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; MPNST &#xC99D;&#xC2DD;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xB610;&#xB294; tamoxifen &#xAC10;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;, calmodulin (trifluoperazine, W-7) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; tamoxifen &#xB300;&#xC0C1; recapitulated MPNST &#xC140;&#xC5D0; 4 hydroxy tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC;. Tamoxifen&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; antitumor &#xD65C;&#xB3D9; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; orthotopically xenografted &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MPNST &#xC140;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; vivo&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; 4-hydroxy-tamoxifen &#xC5B5;&#xC81C; MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xACB0;&#xB860;. Tamoxifen&#xC758; in vivo &#xD6A8;&#xACFC; Mpnsts&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADFC;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tamoxifen&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Pocas opciones terap&#xE9;uticas est&#xE1;n disponibles para los tumores malignos de vaina nerviosa perif&#xE9;rica (MPNSTs), el tumor maligno m&#xE1;s com&#xFA;n asociado con neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Guiado por las observaciones cl&#xED;nicas que sugieren que algunos tumores nerviosas NF1 asociados vaina son hormonalmente sensibles, la hip&#xF3;tesis de que el receptor de estr&#xF3;geno selectivo (ER) modulador tamoxifeno podr&#xED;a inhibir la tumorig&#xE9;nesis TMVNP in vitro e in vivo. Para probar esta hip&#xF3;tesis, se examinaron los efectos del tamoxifeno en la proliferaci&#xF3;n celular y la supervivencia MPNST, el crecimiento de xenoinjertos MPNST, y el mecanismo por el cual tamoxifeno impide estos procesos. Se encontr&#xF3; que el 1-5 mM 4-hidroxi-tamoxifeno muerte celular inducida por TMVNP, mientras que 0.01-0.1 mM 4-hidroxi-tamoxifeno inhibe la mitog&#xE9;nesis. Neurofibromas d&#xE9;rmicos y plexiformes, MPNSTs y l&#xED;neas celulares expresaron MPNST ER&#x3B2; y el G-acoplado a la prote&#xED;na ER-1 (GPER); MPNSTs tambi&#xE9;n expres&#xF3; enzimas biosint&#xE9;ticas de estr&#xF3;geno. Sin embargo, MPNST c&#xE9;lulas no segregan 17&#x3B2;-estradiol, ex&#xF3;genos 17&#x3B2;-estradiol no estimulan mitog&#xE9;nesis o rescate 4-hidroxi-tamoxifeno efectos sobre las c&#xE9;lulas MPNST, y el esteroide antiestr&#xF3;geno ICI-182, 780 no imitar los efectos del tamoxifeno en las c&#xE9;lulas MPNST. Adem&#xE1;s, la ablaci&#xF3;n de ER&#x3B2; y GPER tuvo ning&#xFA;n efecto sobre la proliferaci&#xF3;n TMVNP, la supervivencia o sensibilidad tamoxifeno, lo que indica que el tamoxifeno act&#xFA;a a trav&#xE9;s de un mecanismo de ER-independiente. De acuerdo con esta hip&#xF3;tesis, los inhibidores de calmodulina (trifluoperazina, W-7), otro objetivo conocido tamoxifeno, recapitul&#xF3; 4-hidroxi-tamoxifeno efectos sobre las c&#xE9;lulas MPNST. El tamoxifeno tambi&#xE9;n fue eficaz in vivo, lo que demuestra la actividad antitumoral potente en ratones ortot&#xF3;picamente xenoinjertados con c&#xE9;lulas MPNST humanos. Se concluye que el 4-hidroxi-tamoxifeno inhibe la proliferaci&#xF3;n celular y la supervivencia TMVNP a trav&#xE9;s de un mecanismo de ER-independiente. La eficacia in vivo de tamoxifeno proporciona una base para ensayos cl&#xED;nicos en los casos de MPNSTs.

Stephanie J. Byer

Department of Pathology

University of Alabama at Birmingham - UAB

Orthotopic Xenografting of Human Luciferase-Tagged Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells for in vivo Testing of Candidate Therapeutic Agents