6.7 : GTPases and their Regulation

חלבונים קושרי נוקלאוטידים גואנין (G-proteins), הידועים גם בשם GTPases, הם משפחת חלבונים המווסתים תהליכים תאיים רבים, כגון איתות תאי, הובלת שלפוחית ובקרת צורת התא ותנועתיותו. מוטציה או תפקוד לקוי של חלבונים אלה יכול להוביל למחלה. ישנם כ-40,000 חלבוני G ידועים שניתן לסווגם באופן כללי לשתי קבוצות – חלבוני G קטנים המורכבים מתחום אחד וחלבוני G גדולים ורב-תחומיים.

חלבוני G גדולים, הידועים גם בשם חלבוני G הטרוטרימריים, מורכבים משלוש תת-יחידות – α, β ו-γ. לתת-היחידה α יש תחום שמור המקיים אינטראקציה עם קולטנים מצומדים לחלבון G כדי לתווך איתות טרנסממברנלי

חלבוני G קטנים הם תת-יחידה אחת ואותות בכל התא במגוון מסלולים. הם מחולקים לחמש תת-משפחות המבוססות על רצף ותפקוד - ראס, רו, ראב, רן וארף. מוטציות בתת-משפחת ראס מובילות להיווצרות גידולים סרטניים בריאות, במעי הגס ובלבלב. תת-משפחת Rho מווסתת ארגון מחדש של אקטין ודינמיקה של שלד ציטובולי מיקרוטובולי. תת-משפחת ראב, משפחת חלבוני G הקטנה הגדולה ביותר, מווסתת את הובלת השלפוחית ואת הסחר בממברנות במסלולים הפרשה ואנדוציטים. תת-משפחת רן מווסתת את ההובלה הנוקלאוציטופלזמית של RNA וחלבונים דרך נקבוביות הגרעין וההרכבה והתפקוד של הציר המיטוטי. תת-משפחת Arf עוסקת בהובלת שלפוחיות ובסחר בממברנות.

חלבוני G מוסדרים על ידי קשירת GTP/GDP ויש להם פעילות GTPase פנימית, כלומר הם יכולים לבצע הידרוליזה של GTP ל-GDP. כאשר GTP קשור, חלבון G נמצא במצב "ON", כלומר החלבון יקדם מפלים איתות בתא. כאשר התמ"ג מחויב, הוא במצב "OFF", גורם להפסקת האיתות. רגולציה של הפעלת חלבון G מווסתת עוד יותר על ידי גורמי חילופי נוקלאוטידים גואנין (GEFs), המסייעים בדיסוציאציה של התמ"ג, וחלבונים משפעלי GTPase (GAPs) המעודדים הידרוליזה של GTP. בנוסף, מעכבי דיסוציאציה גואנין (GDIs) יכולים להיקשר ל-GTPases קטנים ולווסת את מיקומם בממברנה או בציטופלסמה.