חלבונים יכולים לעבור סוגים רבים של שינויים לאחר התרגום, לעתים קרובות בתגובה לשינויים בסביבתם. שינויים אלה ממלאים תפקיד חשוב בתפקוד וביציבות של חלבונים אלה. מולקולות מקושרות קוולנטית כוללות קבוצות פונקציונליות, כגון קבוצות מתיל, אצטיל ופוספט, וגם חלבונים קטנים, כגון יוביקוויטין. ישנם כ -200 סוגים שונים של רגולטורים קוולנטיים שזוהו.

קבוצות אלה משנות חומצות אמינו ספציפיות בחלבון. קבוצות פוספט יכולות להיות מקושרות באופן קוולנטי רק לחומצות האמינו סרין, תראונין וטירוזין, ואילו קבוצות מתיל ואצטיל יכולות להיות מקושרות רק לליזין. קבוצות אלה מוסיפות לחלבון ומוסרות ממנו על-ידי אנזים או זוג אנזימים. לדוגמה, אצטילטרנספראז מוסיף קבוצת אצטיל לחלבון. ו deacetylase יכול להסיר אותו. לכל אחד מהמשנים הללו יכולות להיות השפעות שונות על החלבון שאליו הוא מחובר בהתאם למספר ולמיקום השינויים. כאשר מולקולת יוביקוויטין בודדת מקושרת באופן קוולנטי לקולטן מסוים לפני השטח של התא, חלבון זה מיועד לאנדוציטוזה; מצד שני, כאשר מספר יוביקוויטין המקושרים יחד מחוברים לחלבון זה, הוא מסומן כיעד לפירוק פרוטאוליטי.

חלבון יחיד יכול לעבור שינויים מרובים בו זמנית כדי לשלוט בתפקודו. דוגמה ידועה אחת לחלבון המווסת על ידי שינויים קוולנטיים מרובים היא חלבון מדכא גידולים, p53. P53 עובר מגוון שינויים בתגובה לסוגים שונים של עקה, כולל קרינה וחומרים מסרטנים. שינויים מסוימים כוללים זרחון, אצטילציה וסומוילציה בתגובה לקרינת UV וגמא. האתרים וסוגי השינויים יכולים להשתנות בהתאם לגורם הלחץ. מחקרים הראו כי קרינת UV וגמא יכולה לגרום לזרחון של סרין 33, אך סרין 392 יכול להיות זרחן כאשר הוא נחשף לקרינת UV אך לא לקרינת גמא. סוגים אחרים של מתח, כגון חשיפה להיפוקסיה, נוגדי מטבוליטים ואקטינומיצין D, יכולים לגרום לאצטילציה של p53. השינויים יכולים גם להשתנות בין סוגי תאים ואורגניזמים שונים.