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MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

We have developed 3D coculture models, which we term MAME (mammary architecture and microenvironment engineering), and used them for live-cell imaging in ...

Wayne State University 

&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65C1;&#x5206;&#x6CCC;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x901A;&#x8FC7;&#x54CD;&#x5E94;&#x5206;&#x6CCC;&#x53C2;&#x52A0;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3001; &#x5165;&#x4FB5;&#x3001; &#x672F;&#x524D;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; MDA-MB-231 &#x4EBA;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE; (231 &#x5398;&#x7C73;) &#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x7531; U937 &#x4EBA;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57F9;&#x517B;&#x57FA;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9; 231 &#x5398;&#x7C73;&#x589E;&#x52A0; U937&#xFF1A; 1&#xFF09; &#x6269;&#x6563; &#xFF1B;2&#xFF09; &#x8868;&#x8FBE;&#x3001; &#x6D3B;&#x6027;&#x53CA;&#x5176;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B (CTSB) &#xFF1B;3&#xFF09; &#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (MMP)-2 &#x548C;-9 &#xFF1B;&#x548C; 4&#xFF09; &#x5206;&#x6CCC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 (IL-6) &#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;-1 (&prime;-1&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x73B0;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x548C;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x53EF;&#x51CF;&#x5C11; CTSB &#x5206;&#x6CCC;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC; 231 &#x5398;&#x7C73;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x589E;&#x52A0;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; CTSB &#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x589E;&#x52A0;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

In the tumor microenvironment, monocytes respond to paracrine stimuli from breast cancer cells by secreting molecules that participate in breast cancer growth, invasion, intravasation and metastasis. Here we examined the effects of media conditioned by MDA-MB-231 human breast carcinoma cells (231-CM) on expression and secretion of proteases and secretion of cytokines by U937 human monocytes. We found that 231-CM increased U937: 1) proliferation; 2) expression, activity and secretion of the cysteine protease cathepsin B (CTSB); 3) secretion of matrix metalloproteinases (MMP)-2 and -9; and 4) secretion of interleukin-6 (IL-6) and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1). We further demonstrated by western blotting and enzymatic activity assays that the increases in CTSB secretion and activity induced by 231-CM could be reduced by neutralizing antibodies against IL-6. Our data suggest a role for IL-6 in increased monocyte expression and secretion of CTSB in response to soluble factors secreted by breast cancer cells.

Interleukin-6 increases expression and secretion of cathepsin B by breast tumor-associated monocytes.

Dans le microenvironnement de la tumeur, les monocytes r&#xE9;agir &#xE0; des stimuli paracrines &#xE0; partir de cellules de cancer du sein par les mol&#xE9;cules qui participent s&#xE9;cr&#xE9;tant de la croissance du cancer du sein, l&#x26;#39;invasion, intravasation et les m&#xE9;tastases. Ici nous avons examin&#xE9; les effets de milieux conditionn&#xE9;s par des cellules MDA-MB-231 des cellules humaines de cancer du sein (231-CM) sur l&#x26;#39;expression et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de prot&#xE9;ases et de la s&#xE9;cr&#xE9;tion de cytokines par les monocytes humains U937. Nous avons constat&#xE9; que 231-CM augment&#xE9; U937: 1) la prolif&#xE9;ration; 2) l&#x26;#39;expression, l&#x26;#39;activit&#xE9; et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de la cyst&#xE9;ine prot&#xE9;ase cathepsine B (CSTB); la s&#xE9;cr&#xE9;tion 3) de m&#xE9;talloprot&#xE9;ases matricielles (MMP) -2 et -9 et 4) la s&#xE9;cr&#xE9;tion de l&#x26;#39;interleukine-6 &#x200B;&#x200B;facteur de croissance (IL-6) et de l&#x26;#39;insuline de type prot&#xE9;ine-1 de liaison (IGFBP-1). Nous avons aussi d&#xE9;montr&#xE9; par des tests d&#x26;#39;activit&#xE9; enzymatique Western blot et que les augmentations de la s&#xE9;cr&#xE9;tion et l&#x26;#39;activit&#xE9; CTSB induites par 231-CM pourraient &#xEA;tre r&#xE9;duits par des anticorps neutralisants contre l&#x26;#39;IL-6. Nos donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent un r&#xF4;le pour l&#x26;#39;IL-6 dans l&#x26;#39;expression monocytaire accrue et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de CTSB en r&#xE9;ponse &#xE0; des facteurs solubles s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;s par les cellules du cancer du sein.

L&#x26;#39;interleukine-6 &#x200B;&#x200B;augmente expression et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de la cathepsine B par du sein associ&#xE9;s &#xE0; la tumeur Monocytes

In den Tumor Mikromilieu beantworten Monozyten parakrine Reize von Brustkrebszellen durch sezernierende Molek&uuml;le, die Teilnahme am Wachstum der Brust-Krebs, Invasion, Intravasation und Metastasierung. Hier untersuchten wir die Wirkung der Medien durch U937 menschlichen Monozyten von MDA-MB-231 menschlichen Brust-Karzinom-Zellen (231 CM) auf Expression und Sekretion von Proteasen und Sekretion von Zytokinen bedingt. Wir fanden, dass 231-CM erh&ouml;ht U937: 1) Verbreitung; 2) Ausdruck, Bewegung und Sekretion von Cystein Protease Kathepsin B (CTSB); 3) Sekretion von Matrix-Metalloproteinasen (MMP)-2 und-9; und 4) Sekretion von Interleukin-6 (IL-6) und Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 (IGFBP-1). Wir bewiesen weiter durch westliche Beflecken und enzymatische Aktivit&auml;t Assays, dass die Erh&ouml;hungen der CTSB Sekretion und Aktivit&auml;t von 231 CM induziert durch neutralisierenden Antik&ouml;rper gegen IL-6 reduziert werden konnte. Unsere Daten zeigen eine Rolle f&uuml;r IL-6 in erh&ouml;hten Monozyte Expression und Sekretion von CTSB als Reaktion auf l&ouml;sliche Faktoren abgesondert von Brustkrebszellen.

Interleukin-6 erh&ouml;ht Brust Tumor-assoziierte Monozyten Expression und Sekretion von Kathepsin B.

Nel microambiente del tumore, monociti rispondono agli stimoli paracrina da cellule di cancro al seno che secernono molecole che partecipano alle metastasi, invasione, intravasation e la crescita del cancro al seno. Qui abbiamo esaminato gli effetti dei media condizionata da MDA-MB-231 cellule di carcinoma al seno umano (231 CM) sull&#39;espressione e secrezione di proteasi e la secrezione di citochine dai monociti umane U937. Abbiamo trovato che 231-CM aumentato U937: 1) proliferazione; 2) espressione, attivit&agrave; e secrezione della catepsina di proteasi della cisteina B (CTSB); 3) secrezione delle metalloproteinasi della matrice (MMP) -2 e -9; e 4) secrezione di interleuchina-6 (IL-6) e di insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1). Abbiamo ulteriormente dimostrato da macchiarsi occidentale e saggi di attivit&agrave; enzimatica che gli aumenti nella secrezione di CTSB e attivit&agrave; indotte da 231-CM potrebbero essere ridotto neutralizzando gli anticorpi contro IL-6. I nostri dati suggeriscono un ruolo per IL-6 in monociti aumentata espressione e la secrezione di CTSB in risposta a fattori solubili secernuti dalle cellule del cancro al seno.

Interleuchina-6 aumenta espressione e secrezione della catepsina B monociti associati al tumore al seno.

&#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5358;&#x7403;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x6D78;&#x6F64;&#x3001;&#x8108;&#x7BA1;&#x5185;&#x3078;&#x3068;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x5206;&#x6CCC;&#x5206;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;U937&#x30D2;&#x30C8;&#x5358;&#x7403;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x6CCC;MDA-MB-231&#x30D2;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;231-CM&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;231-CM&#x306F;&#x3001;U937&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#xFF1A;&#x5897;&#x6B96;1&#xFF09;&#x3001;2&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#xFF08;CTSB&#xFF09;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x3001;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;3&#xFF09;&#x5206;&#x6CCC;&#xFF08;MMP&#xFF09;-2&#x3001;-9&#x3001;4&#xFF09;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-6&#xFF08;IL-6&#xFF09;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;-1&#xFF08;IGFBP-1&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;231-CM&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;CTSB&#x5206;&#x6CCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;IL-6&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x30A6;&#x30A7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;CTSB&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;IL-6&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-6&#x5897;&#x52A0;&#x4E73;&#x623F;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x5358;&#x7403;&#x3067;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;

&#xC885;&#xC591; microenvironment monocytes &#xC751;&#xB2F5; paracrine &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744;, &#xCE68;&#xACF5;, intravasation &#xBC0F; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4; U937 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; monocytes&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; MDA-MB-231 &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC; (231 M) &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC640; cytokines&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E8;&#xB828;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xADF8; 231 c M &#xC99D;&#xAC00; U937 &#xBC1C;&#xACAC;: 1) &#xD655;&#xC0B0;; 2) &#xC2DD;, &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; cathepsin B (CTSB); 3) &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMP)-2-9; &#xBD84; &#xBE44; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; 4) &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-6 (&#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6)&#xACFC; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-1 (IGFBP-1)&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xC11C;&#xCABD; blotting&#xACFC; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6&#xC640; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC911;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; CTSB&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC640; 231 &#x339D;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xBA85;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; IL 6 &#xC99D;&#xAC00; monocyte &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD84; &#xBE44; &#xC131; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; CTSB&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-6 &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; monocytes &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; cathepsin B&#xC758; &#xBD84; &#xBE44; &#xC99D;&#xAC00;.

En el microambiente del tumor, los monocitos responden a los est&#xED;mulos paracrinos de las c&#xE9;lulas de c&#xE1;ncer de mama por las mol&#xE9;culas de secreci&#xF3;n que participan en el crecimiento del c&#xE1;ncer de mama, la invasi&#xF3;n, intravasaci&#xF3;n y la met&#xE1;stasis. Aqu&#xED; hemos examinado los efectos de los medios condicionados por la MDA-MB-231 c&#xE9;lulas humanas de carcinoma de mama (231-CM) en la expresi&#xF3;n y secreci&#xF3;n de proteasas y la secreci&#xF3;n de citocinas por los monocitos humanos U937. Se encontr&#xF3; que el 231-CM aument&#xF3; U937: 1) la proliferaci&#xF3;n; 2) la expresi&#xF3;n, la actividad y la secreci&#xF3;n de la proteasa ciste&#xED;na catepsina B (CTSB); secreci&#xF3;n 3) de las metaloproteinasas de matriz (MMP) -2 y -9, y 4) la secreci&#xF3;n de interleuquina-6 (IL-6) y la insulina como factor de crecimiento-1 prote&#xED;na de uni&#xF3;n (IGFBP-1). Adem&#xE1;s, demostr&#xF3; mediante ensayos de Western Blot y la actividad enzim&#xE1;tica que los aumentos en la secreci&#xF3;n de CTSB y la actividad inducida por la 231-CM podr&#xED;an reducirse mediante anticuerpos neutralizantes contra la IL-6. Nuestros datos sugieren un papel de IL-6 en el aumento de expresi&#xF3;n de monocitos y la secreci&#xF3;n de CTSB en respuesta a factores solubles secretadas por las c&#xE9;lulas de c&#xE1;ncer de mama.

La interleuquina-6 Aumenta la expresi&#xF3;n y secreci&#xF3;n de la catepsina B por el tumor de mama asociados monocitos

&#x6458;&#x8981;&#xFF1A; &#x7B80;&#x4ECB;&#xFF1A; &#x708E;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C; (IBC) &#x662F;&#x79EF;&#x6781;&#x8FDB;&#x53D6;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7A97;&#x4F53;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x665A;&#x671F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x5DEE;&#x7684;&#x4E09;&#x5E74;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3002;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x5DF2;&#x88AB;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x7D22;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x79EF;&#x6781;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x4FB5;&#x88AD;&#x529B;&#x7684;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x548C;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x578B;&#x7EA4;&#x6EB6;&#x9176;&#x539F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5242; (uPA)&#x3001; &#x5176;&#x53D7;&#x4F53; uPAR &#x548C;&#x7A96; 1 &#x4E24;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF1A; SUM149 &#x548C; SUM190&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x8FDB;&#x884C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x5B9E;&#x65F6;&#x7684; IV &#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x7684;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6D3B;&#x68C0;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x548C;&#x7A96; 1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x5BA1;&#x67E5;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x8868;&#x793A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x548C; uPA &#x76F8;&#x82E5;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5728; SUM149 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A96; 1 &#x548C; uPAR &#x6C34;&#x5E73;&#x8F83;&#x591A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230; uPA&#x3001; uPAR &#x548C;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x4E86; colocalized &#x5728; SUM149 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x79BB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7A74;&#x6837;&#x5185;&#x9677;&#x5206;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x8BC1;&#x660E;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x964D;&#x4F4E; IV &#x578B;&#x80F6;&#x539F;&#x3002;SUM149 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3B;&#x8981;&#x5C55;&#x793A; pericellular &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x9014;&#x5F84;&#x5BF9; caveolar &#x819C;&#x5FAE;&#x533A;&#x6210;&#x5206;&#x4E00;&#x81F4;&#x3002;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F97;&#x5230;&#x8BC1;&#x5B9E; CA074&#xFF0C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E0D;&#x900F;&#x6C34;&#x548C;&#x9AD8;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x80FD;&#x591F;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3; pericellular &#x548C; SUM149 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6D3B;&#x68C0;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x4E0A;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x548C;&#x7A96; 1&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5C55;&#x793A;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x548C;&#x5176;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x7A96; 1 &#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x4E2D;&#x578B;&#x6563;&#x8D27;&#x7BB1;&#x7684;&#x653B;&#x51FB;&#x6027;&#x3002;

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3002;

ABSTRACT: INTRODUCTION: Inflammatory breast cancer (IBC) is an aggressive, metastatic and highly angiogenic form of locally advanced breast cancer with a relatively poor three-year survival rate. Breast cancer invasion has been linked to proteolytic activity at the tumor cell surface. Here we explored a role for active cathepsin B on the cell surface in the invasiveness of IBC. METHODS: We examined expression of the cysteine protease cathepsin B and the serine protease urokinase plasminogen activator (uPA), its receptor uPAR and caveolin-1 in two IBC cell lines: SUM149 and SUM190. We utilized a live cell proteolysis assay to localize in real time the degradation of type IV collagen by IBC cells. IBC patient biopsies were examined for expression of cathepsin B and caveolin-1. RESULTS: Both cell lines expressed comparable levels of cathepsin B and uPA. In contrast, levels of caveolin-1 and uPAR were greater in SUM149 cells. We observed that uPA, uPAR and enzymatically active cathepsin B were colocalized in caveolae fractions isolated from SUM149 cells. Using a live-cell proteolysis assay, we demonstrated that both IBC cell lines degrade type IV collagen. The SUM149 cells exhibit predominantly pericellular proteolysis, consistent with localization of proteolytic pathway constitutents to caveolar membrane microdomains. A functional role for cathepsin B was confirmed by the ability of CA074, a cell impermeable and highly selective cathepsin B inhibitor, to significantly reduce pericellular proteolysis and invasion by SUM149 cells. A statistically significant co-expression of cathepsin B and caveolin-1 was found in IBC patient biopsies, thus validating our in vitro data. CONCLUSION: Our study is the first to show that the proteolytic activity of cathepsin B and its co-expression with caveolin-1 contributes to the aggressiveness of IBC.

Inhibition of cathepsin B activity attenuates extracellular matrix degradation and inflammatory breast cancer invasion.

R&#xE9;sum&#xE9;: Introduction: le cancer du sein inflammatoire (CSI) est une forme agressive, m&#xE9;tastatique et hautement angiog&#xE9;nique du cancer du sein localement avanc&#xE9; avec un taux de survie &#xE0; trois ans relativement pauvre. L&#x26;#39;invasion du cancer du sein a &#xE9;t&#xE9; li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; prot&#xE9;olytique &#xE0; la surface des cellules tumorales. Ici, nous avons explor&#xE9; un r&#xF4;le actif pour la cathepsine B sur la surface cellulaire dans le caract&#xE8;re invasif du CIB. M&#xE9;thodes: examiner l&#x26;#39;expression de la cyst&#xE9;ine prot&#xE9;ase cathepsine B et l&#x26;#39;s&#xE9;rine prot&#xE9;ase du plasminog&#xE8;ne urokinase activateur (uPA), l&#x26;#39;uPAR r&#xE9;cepteur et la cav&#xE9;oline-1 en deux lignes de cellules IBC: SUM149 et SUM190. Nous avons utilis&#xE9; un test de la cellule vivante la prot&#xE9;olyse de localiser en temps r&#xE9;el de la d&#xE9;gradation de collag&#xE8;ne de type IV par les cellules du BAC. Biopsies de patients IBC ont &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9;s pour l&#x26;#39;expression de la cathepsine B et la cav&#xE9;oline-1. R&#xC9;SULTATS: Les deux lign&#xE9;es cellulaires ont exprim&#xE9; des niveaux comparables de la cathepsine B et uPA. En revanche, les niveaux de la cav&#xE9;oline-1 et uPAR &#xE9;taient plus &#xE9;lev&#xE9;es dans les cellules SUM149. Nous avons observ&#xE9; que uPA, uPAR et enzymatiquement active la cathepsine B ont &#xE9;t&#xE9; colocalis&#xE9;s dans les fractions cav&#xE9;oles isol&#xE9;es &#xE0; partir de cellules SUM149. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un test prot&#xE9;olyse des cellules vivantes, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que les deux lign&#xE9;es de cellules IBC d&#xE9;grader collag&#xE8;ne de type IV. Les cellules pr&#xE9;sentent SUM149 prot&#xE9;olyse p&#xE9;ricellulaire essentiellement, coh&#xE9;rente avec la localisation des constituants de la voie prot&#xE9;olytiques pour microdomaines membranaires caveolar. Un r&#xF4;le fonctionnel de la cathepsine B a &#xE9;t&#xE9; confirm&#xE9;e par la capacit&#xE9; de CA074, une cellule imperm&#xE9;able et hautement s&#xE9;lectif inhibiteur de la cathepsine B, de r&#xE9;duire consid&#xE9;rablement la prot&#xE9;olyse p&#xE9;ricellulaire et l&#x26;#39;invasion par SUM149 cellules. Un statistiquement significative la co-expression de la cathepsine B et la cav&#xE9;oline-1 a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9; dans des biopsies de patients IBC, validant ainsi notre donn&#xE9;es in vitro. CONCLUSION: Notre &#xE9;tude est la premi&#xE8;re &#xE0; montrer que l&#x26;#39;activit&#xE9; prot&#xE9;olytique de la cathepsine B et de son co-expression avec la cav&#xE9;oline-1 contribue &#xE0; l&#x26;#39;agressivit&#xE9; du CIB.

Inhibition de la cathepsine B Activit&#xE9; Att&#xE9;nue d&#xE9;gradation de la matrice extracellulaire et inflammatoire Invasion du cancer du sein

Zusammenfassung: Einleitung: entz&uuml;ndlicher Brustkrebs (IBC) ist eine aggressive, metastasierendem und h&ouml;chst angiogenen Form von lokal fortgeschrittenem Brustkrebs mit eine relativ arme drei-Jahres-&Uuml;berlebensrate. Brust-Krebs-Invasion wurde proteolytische Aktivit&auml;t an der Zelloberfl&auml;che Tumor verbunden. Hier erforscht wir eine Rolle f&uuml;r aktive Kathepsin B auf der Zelloberfl&auml;che in die Invasivit&auml;t der IBC. Methoden: Wir untersuchten Ausdruck von Cystein Protease Kathepsin B und Serin Protease Urokinase Plasminogen Aktivator (uPA), seinen Rezeptor uPAR und Caveolin-1 in zwei IBC-Zell-Linien: SUM149 und SUM190. Wir verwendet ein Leben Zellenprobe Proteolyse um den Abbau von Typ IV-Kollagens durch IBC Zellen in Echtzeit zu lokalisieren. IBC Patienten Biopsien wurden zum Ausdruck der Kathepsin B und Caveolin-1 &uuml;berpr&uuml;ft. Ergebnisse: Beide Zellformen ausgedr&uuml;ckt vergleichbarem Kathepsin B und uPA. Im Gegensatz dazu Caveolin-1 und uPAR, die in den SUM149 Zellen gr&ouml;&szlig;er waren. Wir beobachteten, dass uPA, uPAR und enzymatisch aktive Kathepsin B in Caveolae Bruchteilen von SUM149 Zellen isoliert colocalized wurden. Unter Verwendung einer Leben-Zelle Proteolyse-Probe, zeigten wir, dass beide IBC-Zelllinien Typ IV Kollagen abgebaut. Die SUM149 Zellen weisen &uuml;berwiegend Pericellular Proteolyse, Lokalisierung von proteolytischen Stoffwechselweg Bestandteile zu Caveolar Membrane Microdomains entsprechen. Eine funktionale Rolle f&uuml;r Kathepsin B best&auml;tigte die F&auml;higkeit des CA074, eine Zelle undurchl&auml;ssig und hochselektive Kathepsin B-Hemmer, Pericellular Proteolyse und Invasion von SUM149 Zellen reduziert. Eine statistisch signifikante Koexpression von Kathepsin B und Caveolin-1 fand im IBC Patienten Biopsien, damit unsere in-vitro-Daten validieren. Fazit: Unsere Studie ist die erste zu zeigen, dass die proteolytische Aktivit&auml;t der Kathepsin B und seine Koexpression mit Caveolin-1 die Aggressivit&auml;t der IBC beitr&auml;gt.

Hemmung der Kathepsin B Aktivit&auml;t d&auml;mpft Abbau der extrazellul&auml;ren Matrix und entz&uuml;ndliche Brustkrebs Krebs Invasion.

ABSTRACT: Introduzione: cancro al seno infiammatorio (IBC) &egrave; un aggressivo, metastatico e altamente angiogenic forma di localmente avanzato breast cancer con un tasso relativamente scarsa sopravvivenza di tre anni. Invasione di cancro al seno &egrave; stato collegato ad attivit&agrave; proteolitica alla superficie delle cellule tumorali. Qui abbiamo esplorato un ruolo attivo catepsina B sulla superficie delle cellule nell&#39;invasivit&agrave; dell&#39;IBC. Metodi: Abbiamo esaminato espressione della catepsina di proteasi della cisteina B e l&#39;attivatore del plasminogeno di serina proteasi urochinasi (uPA), recettore uPAR e caveolina-1 in due linee cellulari IBC: SUM149 e SUM190. Abbiamo utilizzato un dosaggio di proteolisi cellulare diretta per localizzare in tempo reale la degradazione del collagene di tipo IV di celle IBC. Biopsie di pazienti IBC sono state esaminate per l&#39;espressione della catepsina B e caveolina-1. RISULTATI: Entrambe le linee cellulari espressi livelli comparabili di catepsina B e uPA. In contrasto, livelli di caveolina-1 e uPAR sono stati maggiore nelle cellule SUM149. Abbiamo osservato che uPA, uPAR ed enzimaticamente attivo catepsina B furono colocalized in frazioni caveolae isolate da cellule SUM149. Con un saggio di proteolisi live-cella, abbiamo dimostrato che entrambe le linee cellulari IBC degradano collagene di tipo IV. Le cellule SUM149 esibiscono principalmente proteolisi pericellulari, coerente con la localizzazione dei costituenti proteolitici pathway di caveolar membrana microdomains. Dalla capacit&agrave; di ridurre significativamente la proteolisi pericellulari e invasione da parte delle cellule SUM149 di CA074, un cellulare impermeabile e un inibitore altamente selettivo catepsina B, &egrave; stato confermato un ruolo funzionale per la catepsina B. Un co-expression statisticamente significativo della catepsina B e caveolina-1 &egrave; stato trovato in biopsie di pazienti IBC, convalidando cos&igrave; i nostri dati in vitro. CONCLUSIONE: Il nostro studio &egrave; il primo a mostrare che l&#39;attivit&agrave; proteolitica della catepsina B e sue co-expression con caveolina-1 contribuisce all&#39;aggressivit&agrave; dell&#39;IBC.

Inibizione dell&#39;attivit&agrave; della catepsina B attenua la degradazione della matrice extracellulare e invasione di cancro al seno infiammatorio.

ABSTRACT&#xFF1A;&#x306F;&#x3058;&#x3081;&#x306B;&#xFF1A;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;IBC&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;3&#x5E74;&#x9593;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3068;&#x5C40;&#x6240;&#x9032;&#x884C;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3067;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;IBC&#x306E;&#x4FB5;&#x8972;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A;SUM149&#x3068;SUM190&#xFF1A;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;uPA&#xFF09;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;IBC&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;uPAR&#x306E;&#x3068;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;IBC&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EB;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x306B;IV&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IBC&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x751F;&#x691C;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#xFF1A;&#x4E21;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x304A;&#x3088;&#x3073;uPA&#x306E;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3068;uPAR&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;SUM149&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x5927;&#x304D;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;UPA&#x3001;uPAR&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306F;SUM149&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x5358;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30E9;&#x753B;&#x5206;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;IBC&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;IV&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002; SUM149&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30E9;&#x819C;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x7D4C;&#x8DEF;constitutents&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;CA074&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x900F;&#x6027;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;SUM149&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x7D71;&#x8A08;&#x7684;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;in vitro&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3001;IBC&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x751F;&#x691C;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3068;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;IBC&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x6027;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x764C;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;

&#xAC1C;&#xC694;: &#xC18C;&#xAC1C;: &#xC120; &#xB3D9;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; (IBC) &#xC804;&#xC774;&#xC131;, &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xB192;&#xC740; angiogenic &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xB85C;&#xCEEC; &#xACE0;&#xAE09; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; 3 &#xB144; &#xC0DD;&#xC874; &#xC728;&#xACFC; &#xC554; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;. &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xCE68;&#xACF5;&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; IBC&#xC758; &#xCE68;&#xC785;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131; cathepsin B&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xD0D0;&#xD5D8;. &#xBC29;&#xBC95;: &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; cysteine &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; cathepsin B&#xC640; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease urokinase plasminogen activator (uPA), &#xADF8; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC;&#xC640; &#xB450; &#xC790;&#xBB38; &#xD68C;&#xC0AC; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; caveolin-1 &#xAC80;&#xC0AC;: SUM149 &#xBC0F; SUM190. &#xC2E4;&#xC2DC;&#xAC04;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0C0;&#xC785; IV &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC790;&#xBB38; &#xD68C;&#xC0AC; &#xC140;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD558; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC140; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. IBC &#xD658;&#xC790; biopsies cathepsin B &#xBC0F; caveolin-1&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC0AC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: &#xB450; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; cathepsin B&#xC640; Upa&#xC758; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC218;&#xC900;&#xC758; caveolin 1 &#xBC0F; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; SUM149 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD070; &#xD588;&#xB2E4;. UPA, &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; &#xBC0F; enzymatically &#xD65C;&#xC131; cathepsin B SUM149 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; caveolae &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; colocalized &#xD588;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC140; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450; &#xC790;&#xBB38; &#xD68C;&#xC0AC; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xC720;&#xD615; IV &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC800;&#xD558; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. SUM149 &#xC140; &#xC804;&#xC2DC; &#xC8FC;&#xB85C; pericellular &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;, caveolar &#xB9C9; microdomains &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xD1B5;&#xB85C; constitutents &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cathepsin B&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; pericellular &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; SUM149 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE68;&#xACF5; CA074, &#xC2A4;&#xBA70;&#xB4E4; &#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC140; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; cathepsin B &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC778; &#xB410;&#xB2E4;. Cathepsin B &#xBC0F; caveolin-1&#xC758; &#xD1B5;&#xACC4;&#xC801; co-expression IBC &#xD658;&#xC790; biopsies, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xAC80;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;: &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xBA3C;&#xC800; &#xBCF4;&#xC5EC; cathepsin B &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; co-expression caveolin-1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC790;&#xBB38; &#xD68C;&#xC0AC;&#xC758; &#xC801;&#xADF9;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;.

Cathepsin B &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xC640; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xCE68;&#xACF5;&#xC744; &#xC57D;&#xD654;.

Resumen: Introducci&#xF3;n: El c&#xE1;ncer de mama inflamatorio (CMI) es una forma agresiva, metast&#xE1;sico y angiog&#xE9;nico muy bien de c&#xE1;ncer de mama localmente avanzado, con una tasa de supervivencia relativamente baja de tres a&#xF1;os. Invasi&#xF3;n del c&#xE1;ncer de mama se ha relacionado con la actividad proteol&#xED;tica en la superficie de la c&#xE9;lula tumoral. Aqu&#xED; se explor&#xF3; un papel activo para la catepsina B en la superficie celular en la invasividad de IBC. M&#xC9;TODOS: Se examin&#xF3; la expresi&#xF3;n de la proteasa ciste&#xED;na catepsina B y la serina proteasa uroquinasa activador del plasmin&#xF3;geno (UPA), su receptor y uPAR caveolina-1 en dos l&#xED;neas celulares: IBC SUM149 y SUM190. Se utiliz&#xF3; un ensayo de c&#xE9;lulas proteolisis en vivo para localizar en tiempo real de la degradaci&#xF3;n de col&#xE1;geno tipo IV por las c&#xE9;lulas IBC. Biopsias de los pacientes fueron examinados IBC para la expresi&#xF3;n de la catepsina B y la caveolina-1. RESULTADOS: Ambas l&#xED;neas celulares expresan niveles comparables de la catepsina B y UPA. En contraste, los niveles de caveolina-1 y uPAR fueron mayores en las c&#xE9;lulas SUM149. Hemos observado que la UPA, uPAR y catepsina B enzim&#xE1;ticamente activa se colocalized en fracciones aisladas de caveolae SUM149 c&#xE9;lulas. El uso de un ensayo de proteolisis en vivo de las c&#xE9;lulas, hemos demostrado que las dos l&#xED;neas celulares IBC degradan el col&#xE1;geno tipo IV. Las c&#xE9;lulas presentan SUM149 proteolisis pericelular predominantemente, de acuerdo con la localizaci&#xF3;n de las v&#xED;as proteol&#xED;ticas constituyentes de microdominios de membrana caveolar. Un papel funcional para la catepsina B fue confirmada por la capacidad de CA074, un celular impermeable y altamente selectivo inhibidor de la catepsina B, para reducir significativamente la proteolisis pericelular y la invasi&#xF3;n por c&#xE9;lulas SUM149. Un estad&#xED;sticamente significativa co-expresi&#xF3;n de la catepsina B y 1-caveolina se encontr&#xF3; en biopsias de pacientes IBC, validando nuestros datos in vitro. CONCLUSI&#xD3;N: Nuestro estudio es el primero en mostrar que la actividad proteol&#xED;tica de la catepsina B y su co-expresi&#xF3;n con la caveolina-1 contribuye a la agresividad de la IBC.

La inhibici&#xF3;n de la actividad de la catepsina B Aten&#xFA;a la degradaci&#xF3;n de la matriz extracelular y la invasi&#xF3;n de c&#xE1;ncer de mama inflamatorio

&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x662F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x7684;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9A71;&#x52A8;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; stefin A &#x662F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9AA8;&#x662F;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5C55;&#x54C1;&#x81EA;&#x53D1;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6765;&#x8BA1;&#x7B97;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027; 4T1.2 &#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x5411;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6B64;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x7684;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x7E41;&#x8363;&#x6A21;&#x4EFF;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x7EA7;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x5339;&#x914D;&#x810A;&#x67F1;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x3002;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC; RNAi &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x80F6;&#x539F;&#x6211;&#x4F53;&#x5185;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#x5730;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236; CA-074 &#x8179;&#x8154;&#x6CE8;&#x5C04;&#x51CF;&#x5C11;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x52A8;&#x7269;&#x4E0D;&#x8F6C;&#x8F7D;&#x4E86;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5927;&#x901A; OEt &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7531; CA-074 &#x8F6C;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x4FDD;&#x6301;&#x5728;&#x540E;&#x671F;&#x5904;&#x7406;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6307;&#x5411;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4EA7;&#x7269;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x8FDC;&#x5904;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B pro &#x8F6C;&#x79FB;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x8BF4;&#x660E;&#x5176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x3002;

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Metastasis to bone is a major cause of morbidity in breast cancer patients, emphasizing the importance of identifying molecular drivers of bone metastasis for new therapeutic targets. The endogenous cysteine cathepsin inhibitor stefin A is a suppressor of breast cancer metastasis to bone that is co-expressed with cathepsin B in bone metastases. In this study, we used the immunocompetent 4T1.2 model of breast cancer which exhibits spontaneous bone metastasis to evaluate the function and therapeutic targeting potential of cathepsin B in this setting of advanced disease. Cathepsin B abundancy in the model mimicked human disease, both at the level of primary tumors and matched spinal metastases. RNAi-mediated knockdown of cathepsin B in tumor cells reduced collagen I degradation in vitro and bone metastasis in vivo. Similarly, intraperitoneal administration of the highly selective cathepsin B inhibitor CA-074 reduced metastasis in tumor-bearing animals, a reduction that was not reproduced by the broad spectrum cysteine cathepsin inhibitor JPM-OEt. Notably, metastasis suppression by CA-074 was maintained in a late treatment setting, pointing to a role in metastatic outgrowth. Together, our findings established a pro-metastatic role for cathepsin B in distant metastasis and illustrated the therapeutic benefits of its selective inhibition in vivo.

Cathepsin B inhibition limits bone metastasis in breast cancer.

M&#xE9;tastases osseuses est une cause majeure de morbidit&#xE9; chez les patients du cancer du sein, mettant l&#x26;#39;accent sur l&#x26;#39;importance d&#x26;#39;identifier les conducteurs mol&#xE9;culaires de m&#xE9;tastases osseuses de nouvelles cibles th&#xE9;rapeutiques. L&#x26;#39;inhibiteur de cathepsine endog&#xE8;ne cyst&#xE9;ine Stefin A est un suppresseur de m&#xE9;tastases du cancer du sein &#xE0; l&#x26;#39;os qui est co-exprim&#xE9; avec de la cathepsine B dans les m&#xE9;tastases osseuses. Dans cette &#xE9;tude, nous avons utilis&#xE9; le mod&#xE8;le immunocomp&#xE9;tent 4T1.2 du cancer du sein qui pr&#xE9;sente une m&#xE9;tastase osseuse spontan&#xE9;e pour &#xE9;valuer la fonction et th&#xE9;rapeutique potentiel de ciblage de la cathepsine B dans ce contexte de la maladie avanc&#xE9;e. La cathepsine B dans le mod&#xE8;le abondance au imit&#xE9; la maladie humaine, tant au niveau des tumeurs primaires et m&#xE9;tastases vert&#xE9;brales appari&#xE9;s. ARNi &#xE0; m&#xE9;diation knockdown de la cathepsine B dans les cellules tumorales r&#xE9;duit la d&#xE9;gradation du collag&#xE8;ne I in vitro et in vivo les m&#xE9;tastases osseuses. De m&#xEA;me, l&#x26;#39;administration intrap&#xE9;riton&#xE9;ale de la tr&#xE8;s s&#xE9;lective inhibiteur de la cathepsine B CA-074 m&#xE9;tastases r&#xE9;duite animaux porteurs de tumeurs, une r&#xE9;duction qui n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; reproduit par le large spectre cyst&#xE9;ine cathepsine inhibiteur de JPM-OEt. Notamment, la suppression des m&#xE9;tastases par CA-074 a &#xE9;t&#xE9; maintenu dans un cadre de traitement tardif, pointant vers un r&#xF4;le dans l&#x26;#39;expansion de m&#xE9;tastases. Ensemble, nos conclusions &#xE9;tabli un r&#xF4;le pro-m&#xE9;tastatique de la cathepsine B dans les m&#xE9;tastases &#xE0; distance et illustr&#xE9; les bienfaits th&#xE9;rapeutiques de son inhibition s&#xE9;lective in vivo.

La cathepsine B Inhibition Limites m&#xE9;tastases osseuses dans le cancer du sein

Metastase Knochen ist eine der Hauptursachen f&uuml;r Morbidit&auml;t bei Patientinnen mit Brustkrebs, betont die Bedeutung der Identifizierung molekularer Treiber von Knochen Metastasen f&uuml;r neue therapeutische Ziele. Die endogene Cystein Kathepsin Inhibitor Stefin A ist eine Schutzbeschaltung von Brust-Krebs-Metastasen Knochen, die co-expressed mit Kathepsin B in Knochenmetastasen ist. In dieser Studie haben wir die immunkompetenten 4T1.2 Modell von Brustkrebs, die spontane Knochen Metastasen um die Funktion auszuwerten ausstellt und therapeutische zielenden Potenzial von Kathepsin B in dieser Einstellung von fortgeschrittener Krankheit verwendet. Kathepsin B Abundancy im Modell nachgeahmt menschlichen Erkrankungen, sowohl auf der Ebene von Prim&auml;rtumoren und spinale Metastasen abgestimmt. RNAi-vermittelte Niederschlag von Kathepsin B in Tumorzellen reduziert Kollagen ich Abbau in Vitro und Knochen Metastasen in-vivo. In &auml;hnlicher Weise reduzierte intraperitoneale Gabe der hochselektiven Kathepsin B Hemmer CA-074 Metastase in Tumor-tragenden Tiere, eine Reduktion, die nicht durch den breiten Spektrum Cystein Kathepsin wird JPM-OEt reproduziert wurde. Insbesondere wurde Metastasierung Unterdr&uuml;ckung durch CA-074 in einer sp&auml;ten Behandlung-Einstellung, die auf eine Rolle bei metastasierendem Auswuchs aufrechterhalten. Gemeinsam unsere Erkenntnisse entfernten Metastasen eine Pro-metastasiertem Rolle f&uuml;r Kathepsin B gegr&uuml;ndet und illustriert die therapeutischen Vorteile von seiner selektiven Hemmung in vivo.

Kathepsin B Hemmung begrenzt Knochen Metastasen bei Brustkrebs.

Metastasi alle ossa sono delle principali cause di morbilit&agrave; nei pazienti con cancro al seno, sottolineando l&#39;importanza dell&#39;identificazione molecolare driver di metastasi ossee per nuovi obiettivi terapeutici. La cisteina endogeno catepsina inibitore stefin A &egrave; un soppressore delle metastasi di cancro al seno all&#39;osso sono espressi con catepsina B in metastasi ossee. In questo studio, abbiamo utilizzato il modello 4T1.2 immunitarie della mammella che presenta metastasi ossee spontanee per valutare la funzione e potenziale bersaglio terapeutico della catepsina B in questa impostazione di malattia avanzata. Abbondanza di catepsina B nel modello imitato malattia umana, sia a livello dei tumori primari e abbinati metastasi spinale. Atterramento di RNAi-mediata della catepsina B nelle cellule tumorali ridotto collagene mi degradazione in vitro e osso metastasi in vivo. Allo stesso modo, la somministrazione intraperitoneale dell&#39;inibitore altamente selettivo catepsina B CA-074 ridotto metastasi nel tumore-cuscinetto animali, una riduzione che non &egrave; stato riprodotto da inibitore catepsina cisteina ad ampio spettro JPM-OEt. In particolare, soppressione di metastasi da CA-074 &egrave; stato mantenuto in un ambiente di fine trattamento, che punta a un ruolo in escrescenza metastatico. Insieme, i nostri risultati stabilito un ruolo pro-metastatico per catepsina B in metastasi distanti e illustrati i benefici terapeutici della sua inibizione selettiva in vivo.

Inibizione catepsina B limiti di metastasi ossee nel cancro al seno.

&#x9AA8;&#x3078;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30B9;&#x30C6;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x3068;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x9AA8;&#x306B;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;4T1.2&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B abundancy&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x810A;&#x690E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;RNAi&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;in vivo in vitro&#x3067;&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;I&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x62C5;&#x764C;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;CA-074&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3001;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;JPM-OEt&#x3067;&#x3067;&#x518D;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;CA-074&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x9060;&#x9694;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790;, &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBC84; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; cathepsin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; stefin A &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; cathepsin B co-expressed&#xC740; &#xBF08;&#xB97C; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; cathepsin B&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xACFC; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xACC4;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; immunocompetent 4T1.2 &#xBAA8;&#xB378; &#xACE0;&#xAE09; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758;&#xC774; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; cathepsin B abundancy &#xC720;&#xC0AC; &#xBAA8;&#xB450; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xCC99;&#xCD94; &#xC804;&#xC774; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cathepsin B &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; RNAi &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xB098; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; &#xAD00; &#xBC0F; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC800;&#xD558;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, intraperitoneal &#xAD00;&#xB9AC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; cathepsin B &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; CA-074&#xC758; &#xC804;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; cathepsin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; JPM OEt &#xC7AC;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD2B9;&#xD788;, CA-074&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC804;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2A6;&#xC740; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC720;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBA3C; &#xC804;&#xC774; cathepsin B&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB9BC;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC800;&#xD574; in vivo&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD61C;&#xD0DD;.

Cathepsin B &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La met&#xE1;stasis a los huesos es una causa importante de morbilidad en pacientes con c&#xE1;ncer de mama, haciendo hincapi&#xE9; en la importancia de la identificaci&#xF3;n de los conductores moleculares de la met&#xE1;stasis en los huesos de nuevas dianas terap&#xE9;uticas. El inhibidor de la catepsina ciste&#xED;na end&#xF3;gena Stefin A es un supresor de la met&#xE1;stasis del c&#xE1;ncer de mama al hueso que es co-expresada con la catepsina B en las met&#xE1;stasis &#xF3;seas. En este estudio, se utiliz&#xF3; el modelo de inmunocompetente 4T1.2 de c&#xE1;ncer de mama, que presenta met&#xE1;stasis &#xF3;sea espont&#xE1;nea para evaluar la funci&#xF3;n y el potencial terap&#xE9;utico de la orientaci&#xF3;n de la catepsina B en esta situaci&#xF3;n de enfermedad avanzada. La catepsina B abundancia en el modelo simula las enfermedades humanas, tanto a nivel de los tumores primarios y met&#xE1;stasis espinales emparejados. RNAi mediada desmontables de catepsina B en las c&#xE9;lulas tumorales reduce la degradaci&#xF3;n de col&#xE1;geno I in vitro y met&#xE1;stasis &#xF3;sea in vivo. De manera similar, la administraci&#xF3;n intraperitoneal de la altamente selectivo inhibidor de la catepsina B CA-074 met&#xE1;stasis reducida en animales portadores de tumores, una reducci&#xF3;n que no fue reproducido por el amplio espectro de ciste&#xED;na inhibidor catepsina JPM-OEt. En particular, la supresi&#xF3;n de la met&#xE1;stasis por CA-074 se mantuvo en un entorno de tratamiento tard&#xED;o, que apunta a un papel en la extensi&#xF3;n metast&#xE1;sica. En conjunto, nuestros resultados establecieron un papel pro-metast&#xE1;sica de la catepsina B, met&#xE1;stasis a distancia y se ilustran los beneficios terap&#xE9;uticos de la inhibici&#xF3;n selectiva in vivo.

Arulselvi Anbalagan

Department of Pharmacology

Wayne State University

MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

Arulselvi Anbalagan

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Wayne State University

MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

Department of Pharmacology