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Immunohistochemistry: Paraffin Sections Using the Vectastain ABC Kit from Vector Labs

Immunohistochemistry (IHC) is a valuable technique utilized to localize/visualize protein expression in a mounted tissue section using specific ...

University of California, Irvine (UCI)

&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x5F00;&#x53D1;&#x548C;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; p450 &#x6C27;&#x5316; (CYP) 2 6 &#x63A2;&#x5934;&#x886C;&#x5E95;&#x4E0E;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6F84;&#x6E05; CYP2D6 &#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x8A8A;&#x672C;&#x7EA7;&#x522B;&#x3001; &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x3001; &#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x809D;&#x6D3B;&#x68C0;&#x6837;&#x54C1;&#x4E2D;&#x7684;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; p450 &#x6C27;&#x5316; 2 D 6 &#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x3001; &#x5168;&#x957F;&#x4FE1;&#x4F7F;&#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x548C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E0E;&#x65B0;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; p450 &#x6C27;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027; 2 6 &#x886C;&#x5E95;&#x3002;

The goal of this study was to develop and validate a cytochrome P450 (CYP) 2D6 probe substrate with improved sensitivity to elucidate the relationship of CYP2D6 ribonucleic acid transcript levels, genotype, and enzyme activity in human liver biopsy samples.

Human liver cytochrome P450 2D6 genotype, full-length messenger ribonucleic acid, and activity assessed with a novel cytochrome P450 2D6 substrate.

L&#39;objectif de cette &eacute;tude &eacute;tait de d&eacute;velopper et valider le substrat du cytochrome P450 (CYP) 6 2 sonde avec une sensibilit&eacute; am&eacute;lior&eacute;e pour &eacute;lucider la relation entre les niveaux de transcrits de l&#39;acide ribonucl&eacute;ique CYP2D6, de g&eacute;notype et de l&#39;activit&eacute; enzymatique dans les biopsies du foie humain.

Cytochrome h&eacute;patique humain P450 2 D g&eacute;notype 6, acide ribonucl&eacute;ique messager sur toute la longueur et l&#39;activit&eacute; &eacute;valu&eacute;e avec un roman cytochrome P450 2 6 substrat.

Menschlichen Leber Cytochrom P450 2D6 Genotyp, in voller L&#xE4;nge Boten-Ribonukleins&#xE4;ure und Aktivit&#xE4;t mit einem neuartigen Cytochrom P450 2D6 Substrat untersucht.

L&#39;obiettivo di questo studio era di sviluppare e validare un substrato di sonda citocromo P450 (CYP) 2 6 con migliorata sensibilit&agrave; per chiarire il rapporto tra livelli di trascrizione acido ribonucleico CYP2D6, genotipo e l&#39;attivit&agrave; dell&#39;enzima nei campioni di biopsia epatica umana.

Umano epatico citocromo P450 2 D genotipo 6, acido ribonucleico Messaggero full-length e attivit&agrave; valutate con un romanzo citocromo P450 2 6 substrato.

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;CYP2D6 &#x30EA;&#x30DC;&#x6838;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;, &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x809D;&#x751F;&#x691C;&#x8A66;&#x6599;&#x4E2D;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x611F;&#x5EA6;&#x306E;&#x5411;&#x4E0A;&#x3068;&#x30C1;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0; P450 &#xFF08;CYP&#xFF09; 2 6 &#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D6;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;.

&#x3072;&#x3068;&#x809D;&#x30C1;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0; P450 2 D 6 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9; &#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; &#x30EA;&#x30DC;&#x6838;&#x9178;&#x3068;&#x30C1;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0; P450 &#x3068;&#x8A55;&#x4FA1;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E; 2 6 &#x57FA;&#x677F;&#x3002;

&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xAC1C;&#xBC1C; CYP2D6 ribonucleic &#xC0B0; &#xB300; &#xBCF8; &#xC218;&#xC900;, &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC04; &#xC0DD; &#xAC80; &#xD45C;&#xBCF8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAC10;&#xB3C4;&#xC640; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; P450 (CYP) 2D 6 &#xD504;&#xB85C;&#xBE0C; &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC04; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; P450 2 D 6 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;, &#xC7A5;&#xD3B8; &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; ribonucleic &#xC0B0;, &#xC18C;&#xC124; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; p450&#xC640; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD65C;&#xB3D9; 2D 6 &#xAE30;&#xD310;.

El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar un sustrato de sonda de citocromo P450 (CYP) 2 6 con mejoras en la sensibilidad para aclarar la relaci&oacute;n de los niveles de transcripci&oacute;n de &aacute;cido ribonucleico de CYP2D6 genotipo y actividad enzim&aacute;tica en muestras de biopsia del h&iacute;gado humano.

Humano h&iacute;gado citocromo P450 2 D genotipo 6, &aacute;cido ribonucleico mensajero de larga duraci&oacute;n y actividad determinada con un novela citocromo P450 2D6 sustrato.

&#x591A;&#x80BD;&#x6BD2;&#x7D20;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x662F;&#x70C8;&#x6027;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242; Kv1.3 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#xFF0C;&#x662F;&#x975E;&#x5E38;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T &#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;T(EM)) &#xFF1B; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6784;&#x6210;&#x5B9D;&#x8D35;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x5728;&#x987E;&#x5BA2;&#xFF0C;&#x5982;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x3001; &#x7C7B;&#x98CE;&#x6E7F;&#x6027;&#x5173;&#x8282;&#x708E;&#x548C; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684; T(EM) &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x5BF9;&#x6BD2;&#x7D20;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4E3B;&#x9898;&#x7531;&#x90BB;&#x8FD1;&#x7684;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6BCD;&#x9898;&#x662F;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6A21;&#x62DF;&#x662F;&#x57FA;&#x4E8E; D-&#x578B;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x3002;D-&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;-&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6709;&#x7ED3;&#x6784;&#x672C;&#x8D28;&#x4E0A;&#x662F;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#xFF0C;&#x8010;&#x6C34;&#x89E3;&#x3002;&#x5B83;&#x963B;&#x6B62; Kv1.3 &#x4E0E; K(d) 36 nm (&#x6BD4;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x7684;&#x4F4E;&#x4EB2;&#x548C; 2,800-fold&#xFF09;&#x3001; Kv1.1&#xFF0C;&#x7ED3;&#x675F;&#x4E86;&#x4E3A; Kv1.3 2 &#x6298;&#x9875;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x548C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5176;&#x4ED6; K(+) &#x9891;&#x9053;&#x9488;&#x5BF9;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;D-&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;-&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6291;&#x5236;&#x4EBA; T(EM) &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6BD4; 100-fold &#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x3002;&#x5176;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7684;&#x534A;&#x8870;&#x671F;&#x662F;&#x53EA;&#x7565;&#x957F;&#x4E8E;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x610F;&#x5473;&#x7740;&#x8BE5;&#x80BE;&#x95F4;&#x9699;&#x5176;&#x8840;&#x6D46;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;D-&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;-&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x672A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7684;&#x901A;&#x9053;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x3002; &#x6A21;&#x578B;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Kv1.3 &#x663E;&#x793A;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x963B;&#x6B62;&#x6BDB;&#x5B54;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4F7F;&#x5F97;&#x4E0D;&#x540C;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x524D;&#x5EAD;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709;&#x4E9B;&#x662F;&#x4F4E;&#x4E8E;&#x4E3A;&#x672C;&#x673A;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54; D &#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5C01;&#x95ED;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x4E00;&#x79CD;&#x591A;&#x80BD;&#x6BD2;&#x7D20;&#x5168;&#x90E8; D &#x6A21;&#x62DF;&#x4FDD;&#x7559;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x662F;&#x6781;&#x4E0D;&#x5BFB;&#x5E38;&#x3002;&#x88AB;&#x8010;&#x6C34;&#x89E3;&#x548C; nonantigenic&#xFF0C;&#x6B64;&#x6A21;&#x62DF;&#x5E94;&#x8BE5;&#x6709;&#x7528; K(+) &#x901A;&#x9053;&#x7814;&#x7A76; &#xFF1B;&#x6539;&#x8FDB; Kv1.3 &#x6548;&#x4EF7;&#x548C;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x4E0E;&#x6240;&#x6709; d &#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x5177;&#x6709;&#x6CBB;&#x7597;&#x4F18;&#x52BF;&#x3002;

D-diastereomer &#x7684;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x6BD2;&#x7D20;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x963B;&#x6B62;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7; K + &#x901A;&#x9053;&#x548C;&#x6291;&#x5236; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;

The polypeptide toxin ShK is a potent blocker of Kv1.3 potassium channels, which are crucial in the activation of human effector memory T cells (T(EM)); selective blockers constitute valuable therapeutic leads for the treatment of autoimmune diseases mediated by T(EM) cells, such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, and type-1 diabetes. The critical motif on the toxin for potassium channel blockade consists of neighboring lysine and tyrosine residues. Because this motif is sufficient for activity, an ShK analogue was designed based on D-amino acids. D-allo-ShK has a structure essentially identical with that of ShK and is resistant to proteolysis. It blocked Kv1.3 with K(d) 36 nm (2,800-fold lower affinity than ShK), was 2-fold selective for Kv1.3 over Kv1.1, and was inactive against other K(+) channels tested. D-allo-ShK inhibited human T(EM) cell proliferation at 100-fold higher concentration than ShK. Its circulating half-life was only slightly longer than that of ShK, implying that renal clearance is the major determinant of its plasma levels. D-allo-ShK did not bind to the closed state of the channel, unlike ShK. Models of D-allo-ShK bound to Kv1.3 show that it can block the pore as effectively as ShK but makes different interactions with the vestibule, some of which are less favorable than for native ShK. The finding that an all-D analogue of a polypeptide toxin retains biological activity and selectivity is highly unusual. Being resistant to proteolysis and nonantigenic, this analogue should be useful in K(+) channel studies; all-d analogues with improved Kv1.3 potency and specificity may have therapeutic advantages.

The D-diastereomer of ShK toxin selectively blocks voltage-gated K+ channels and inhibits T lymphocyte proliferation.

Le SHK toxine polypeptidique est un inhibiteur efficace de Kv1.3 canaux potassiques, qui sont essentielles &#xE0; l&#x26;#39;activation de lymphocytes T effecteurs de l&#x26;#39;homme de m&#xE9;moire (T (EM)); blocage s&#xE9;lective constituent pr&#xE9;cieux pistes th&#xE9;rapeutiques pour le traitement des maladies auto-immunes m&#xE9;di&#xE9;es par T ( EM) des cellules, telles que la scl&#xE9;rose en plaques, la polyarthrite rhumato&#xEF;de, et diab&#xE8;te de type 1. Le motif essentiel de la toxine pour le blocage des canaux potassiques se compose de voisins r&#xE9;sidus lysine et la tyrosine. Parce que ce motif est suffisant pour une activit&#xE9;, un analogue de SHK a &#xE9;t&#xE9; con&#xE7;u sur la base des acides amin&#xE9;s D. D-allo-SHK a une structure essentiellement identique &#xE0; celle de SHK et est r&#xE9;sistant &#xE0; une prot&#xE9;olyse. Il a bloqu&#xE9; Kv1.3 avec K (d) 36 nm (2800 fois plus faible affinit&#xE9; que SHK), &#xE9;tait de 2 fois plus s&#xE9;lectif pour Kv1.3 Kv1.1 plus, et a &#xE9;t&#xE9; inactif contre K autre (+) des canaux test&#xE9;s. D-allo-SHK inhib&#xE9;e T humaines (EM) la prolif&#xE9;ration des cellules &#xE0; 100 fois plus &#xE9;lev&#xE9;e que la concentration SHK. Sa demi-vie circulante n&#x26;#39;&#xE9;tait que l&#xE9;g&#xE8;rement plus longue que celle de la SHK, ce qui implique que la clairance r&#xE9;nale est le principal d&#xE9;terminant de ses concentrations plasmatiques. D-allo-SHK ne se lie pas &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat ferm&#xE9; de la cha&#xEE;ne, &#xE0; la diff&#xE9;rence SHK. Mod&#xE8;les de D-allo-SHK li&#xE9; &#xE0; Kv1.3 montrent qu&#x26;#39;il peut bloquer le pore aussi efficacement que SHK, mais rend les interactions diff&#xE9;rentes avec le vestibule, dont certains sont moins favorables que pour SHK natif. La conclusion selon laquelle un analogue all-D d&#x26;#39;une toxine polypeptidique conserve une activit&#xE9; biologique et la s&#xE9;lectivit&#xE9; est tr&#xE8;s inhabituel. &#xCA;tre r&#xE9;sistant &#xE0; la prot&#xE9;olyse et antig&#xE9;nique, cet analogue devrait &#xEA;tre utile dans K (+) des &#xE9;tudes de canal; tout d analogues avec l&#x26;#39;am&#xE9;lioration Kv1.3 puissance et la sp&#xE9;cificit&#xE9; peut avoir des avantages th&#xE9;rapeutiques.

Le D-diast&#xE9;r&#xE9;oisom&#xE8;re de la toxine bloque s&#xE9;lectivement SHK voltage-d&#xE9;pendants canaux K + et inhibe la prolif&#xE9;ration des lymphocytes T

Das Polypeptid-Toxin ShK ist ein potenter Blocker des Kv1.3 Kalium-Kan&auml;le, die die Aktivierung von menschlichen Effektor T-Ged&auml;chtniszellen (T(EM)); von entscheidender Bedeutung sind selektive Blocker bilden wertvolle therapeutische Leads f&uuml;r die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, die von T(EM) Zellen, wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Diabetes Typ-1 vermittelt. Das kritische Motiv auf das Toxin f&uuml;r Kalium-Kanal-Blockade besteht aus benachbarten Lysin und Tyrosin-R&uuml;ckst&auml;nde. Weil dieses Motiv f&uuml;r T&auml;tigkeit ausreicht, war ein ShK-Analogon basierend auf D-Aminos&auml;uren entworfen. D-allo-ShK ist im Wesentlichen identisch mit der ShK aufgebaut und ist best&auml;ndig gegen Proteolyse. Es Kv1.3 mit K(d) 36 nm (2,800-fold niedrigere Affinit&auml;t als ShK) blockiert, war 2-fach selektiv f&uuml;r Kv1.3 &uuml;ber Kv1.1 und war inaktiv gegen andere K(+) Kan&auml;le getestet. D-allo-ShK gehemmt menschlichen T(EM) Zellproliferation bei verhundertfacht h&ouml;here Konzentration als ShK. Die zirkulierenden Half-Life war nur etwas l&auml;nger als die der ShK, was bedeutet, dass die renale Clearance der ausschlaggebender Faktor f&uuml;r die Plasmaspiegel ist. D-allo-ShK nicht binden, in den geschlossenen Zustand des Kanals, im Gegensatz zu ShK. Modelle der D-allo-ShK an Kv1.3 zeigen, dass es die Poren so effektiv wie ShK blockieren kann aber verschiedene Interaktionen mit dem Vestib&uuml;l macht, von die einige weniger g&uuml;nstig als f&uuml;r native ShK sind gebunden. Die Feststellung, dass ein All-D-Analogon des ein Polypeptid-Toxin, biologische Aktivit&auml;t und Selektivit&auml;t beh&auml;lt ist sehr ungew&ouml;hnlich. Wesen best&auml;ndig gegen Proteolyse und nonantigenic, sollte diese analogen K(+) Kanal Studien n&uuml;tzlich sein; All-d-Analoga mit verbesserter Kv1.3 Wirksamkeit und Spezifit&auml;t k&ouml;nnen therapeutischen Vorteile haben.

Die D-Diastereomer von ShK-Toxin selektiv blockiert Spannung-Gating K + Kan&auml;le und hemmt die Vermehrung der T-Lymphozyten.

La tossina polipeptide ShK &egrave; un potente bloccante dei canali di potassio Kv1.3, che sono cruciali per l&#39;attivazione delle cellule di T di memoria umana effettrici (T(EM)); bloccanti selettivi costituiscono preziosi conduce terapeutici per il trattamento delle malattie autoimmuni, mediata da cellule T(EM), come la sclerosi multipla, artrite reumatoide e diabete di tipo 1. Il motivo di critico sulla tossina per blocco canale potassio consiste di lisina vicino e residui di tirosina. Perch&eacute; questo motivo &egrave; sufficiente per l&#39;attivit&agrave;, un analogo ShK &egrave; stato progettato in base a D-amminoacidi. D-allo-ShK ha una struttura sostanzialmente identica a quella di ShK ed &egrave; resistente alla proteolisi. Bloccato Kv1.3 con K(d) 36 nm (2,800-fold bassa affinit&agrave; di ShK), &egrave; stato 2 volte selettivo per Kv1.3 sopra Kv1.1 e fu inattiva contro altri canali K(+) testati. D-allo-ShK inibito umana proliferazione di cellule T(EM) a 100 volte pi&ugrave; alta concentrazione di ShK. Sua emivita circolante era solo leggermente pi&ugrave; lungo di quello di ShK, implicando che clearance renale &egrave; il determinante maggiore dei suoi livelli plasmatici. D-allo-ShK non vincolano lo stato chiuso del canale, a differenza di ShK. modelli di D-allo-ShK associato al Kv1.3 spettacolo che possono bloccare i pori efficacemente come ShK ma rende diverse interazioni con il vestibolo, alcuni dei quali sono meno favorevoli per ShK nativo. La constatazione che un analogo all-D di una tossina polipeptide mantiene la selettivit&agrave; e l&#39;attivit&agrave; biologica &egrave; estremamente insolita. Essere resistenti a proteolisi e nonantigenic, questo analogica dovrebbe essere utile negli studi di canale K(+); All-d analoghi con Kv1.3 potenza migliorata e specificit&agrave; possono avere vantaggi terapeutici.

Il D-diastereoisomero di tossina ShK selettivamente Blocca canali K + voltaggio-dipendente e inibisce la proliferazione dei linfociti T.

&#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6BD2;&#x7D20;SHK&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;T&#xFF08;EM&#xFF09;&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;Kv1.3&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;T&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CB4;&#x91CD;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x7DDA;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x95A2;&#x7BC0;&#x30EA;&#x30A6;&#x30DE;&#x30C1;&#x3001;1&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306A;&#x3069;&#x306E;EM&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x906E;&#x65AD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6BD2;&#x7D20;&#x4E0A;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;&#x8FD1;&#x96A3;&#x306E;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x3068;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;SHK&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x306F;D-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; D-&#x30A2;&#x30ED;SHK&#x306F;SHK&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;d&#xFF09;&#x306F;36&#x30CA;&#x30CE;&#x30E1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EB;&#xFF08;SHK&#x3088;&#x308A;2800&#x500D;&#x4F4E;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#xFF09;&#x3068;Kv1.3&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;Kv1.1&#x4EE5;&#x4E0A;Kv1.3&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;2&#x500D;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x8A66;&#x9A13;&#x3057;&#x305F;&#x4ED6;&#x306E;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; D-&#x30A2;&#x30ED;SHK&#x306F;SHK&#x3088;&#x308A;100&#x500D;&#x9AD8;&#x3044;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x30D2;&#x30C8;T&#xFF08;EM&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x534A;&#x6E1B;&#x671F;&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3068;&#x814E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8840;&#x6F3F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x610F;&#x5473;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x3051;SHK&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x82E5;&#x5E72;&#x9577;&#x304F;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; D-&#x30A2;&#x30ED;SHK SHK&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x9589;&#x9396;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; D-&#x30A2;&#x30ED;SHK&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;SHK&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x5B54;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;Kv1.3&#x30B7;&#x30E7;&#x30FC;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E;SHK&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x4E0D;&#x5229;&#x306A;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x524D;&#x5EAD;&#x3001;&#x3068;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x884C;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;-D&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x73CD;&#x3057;&#x3044;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3002;&#x6539;&#x826F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;Kv1.3&#x52B9;&#x529B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;-d&#x985E;&#x7E01;&#x4F53;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x6297;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x306A;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x306B;&#x6709;&#x7528;&#x3067;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

SHK&#x6BD2;&#x7D20;&#x306E;D-&#x30B8;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EC;&#x30AA;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;K +&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x3001;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

Polypeptide &#xB3C5; &#xC18C; Shk&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T &#xC138;&#xD3EC; (T(EM));&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; Kv1.3 &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;, &#xB958; &#xB9C8;&#xCE58; &#xC2A4; &#xC131; &#xAD00;&#xC808;&#xC5FC;, &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xB4F1; T(EM) &#xC140; &#xC911;&#xC7AC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADC0;&#xC911; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E8;&#xC11C;&#xB97C; &#xAD6C;&#xC131;. &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xB85C; &#xC778;&#xC811; lysine&#xACFC; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB8E8;&#xC5B4;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C;&#xC774; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xC774;&#xBBC0;&#xB85C; ShK &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; D-&#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. D-&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;-ShK Shk&#xC758; &#xADF8;&#xAC83;&#xACFC; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC77C; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; K(d) 36 nm (ShK &#xBCF4;&#xB2E4; 2,800-fold &#xB0AE;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;)&#xACFC; kv1.3&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; Kv1.1, kv1.3&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; 2-fold &#xB05D;&#xB0AC;&#xB2E4; &#xACE0; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB2E4;&#xB978; K(+) &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. D-&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;-ShK ShK &#xBCF4;&#xB2E4; 100 &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; T(EM) &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC21C;&#xD658; &#xBC18;&#xAC10;&#xAE30;&#xB294; &#xADF8; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xB294; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xACB0;&#xC815;&#xC790; &#xB73B; Shk&#xC758; &#xADF8;&#xAC83; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57D;&#xAC04; &#xB354;&#xB9CC;. D-&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;-ShK ShK. D-&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;-ShK &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xAE30; &#xACF5; Shk&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC77C;&#xBD80;&#xB294; &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; ShK &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB35C; &#xC720;&#xB9AC;&#xD55C; &#xD604;&#xAD00;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xAC8C; Kv1.3 &#xC1FC;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xB2EB;&#xD78C;&#xB41C; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Polypeptide &#xB3C5; &#xC18C;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xCC28;&#xC6D0; &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD65C;&#xC131; &#xBC0F; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xCC3E;&#xAE30; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC774;&#xB840;&#xC801;&#xC778; &#xC77C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D; &#xD558; &#xACE0; nonantigenic&#xC774; &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; K(+) &#xCC44;&#xB110; &#xC5F0;&#xAD6C;;&#xC5D0; &#xC720;&#xC6A9; &#xD574;&#xC57C; &#xD55C;&#xB2E4; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; Kv1.3 &#xD798;&#xACFC; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xBAA8;&#xB450; d analogues &#xCE58;&#xB8CC; &#xC7A5;&#xC810;&#xC744; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ShK &#xB3C5;&#xC758; D diastereomer&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; K + &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; T &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La toxina de SHK polip&#xE9;ptido es un potente bloqueador de los canales de potasio Kv1.3, que son cruciales para la activaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas efectoras T de memoria (T (EM)); bloqueadores selectivos constituyen valiosos clientes potenciales terap&#xE9;uticos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes mediadas por T ( EM) las c&#xE9;lulas, como la esclerosis m&#xFA;ltiple, artritis reumatoide y la diabetes tipo 1. El motivo fundamental de la toxina en el bloqueo del canal de potasio se compone de vecinos residuos de lisina y tirosina. Debido a este motivo es suficiente para la actividad, un an&#xE1;logo de SHK se ha dise&#xF1;ado sobre la base de los D-amino&#xE1;cidos. D-alo-SHK tiene una estructura esencialmente id&#xE9;ntica a la de SHK y es resistente a la proteolisis. Se bloquea la Kv1.3 con K (D) 36 nm (2,800 veces menor afinidad de SHK), fue 2 veces m&#xE1;s selectivo para Kv1.3 Kv1.1, y estuvo inactivo contra otra K (+) los canales de prueba. D-alo-SHK inhibido T humanas (EM) en la proliferaci&#xF3;n celular 100-veces mayor concentraci&#xF3;n de SHK. Su vida media en circulaci&#xF3;n fue s&#xF3;lo ligeramente mayor que la de SHK, lo que implica que el aclaramiento renal es el principal determinante de los niveles de los de plasma. D-alo-SHK no se unen al estado cerrado del canal, a diferencia de SHK. Los modelos de D-alo-SHK obligado a Kv1.3 demuestran que pueden bloquear los poros tan eficazmente como SHK, pero hace que las interacciones diferentes con el vest&#xED;bulo, algunos de los cuales son menos favorables que las de SHK nativo. El hallazgo de que un an&#xE1;logo de todo-D, de una toxina polip&#xE9;ptido retiene la actividad biol&#xF3;gica y la selectividad es muy inusual. Ser resistente a la prote&#xF3;lisis y no antig&#xE9;nico, este an&#xE1;logo debe ser &#xFA;til en K (+) los estudios del canal, todos los d an&#xE1;logos con mayor potencia y especificidad Kv1.3 puede tener ventajas terap&#xE9;uticas.

El D-diastere&#xF3;mero de la toxina bloquea selectivamente SHK voltaje-gated canales de K + e inhibe la proliferaci&#xF3;n de linfocitos T

&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA1;&#x7B97;&#x7535;&#x6D41;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x53E3;&#x8BED;&#x4E0E; STIM1 &#x5728;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80BE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5F53; co-expressed &#x4E0E; STIM1&#xFF0C;Orai1 &#x611F;&#x5E94;&#x7535;&#x6D41;&#x5927;&#x5185;&#x5FC3;&#x6574;&#x6D41; Ca(2+) &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x4E0E; Ca(2+) &#x8BF1;&#x5BFC;&#x6162;&#x706D;&#x6D3B;&#x3002;Orai1 &#x70B9;&#x7A81;&#x53D8; &#xFF08;E106D&#xFF09; &#x6539;&#x53D8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7ECF;&#x91CA;&#x653E;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6052;&#x6E29;&#x6052;&#x6E7F;&#x7A7A;&#x8C03;&#x7ECF; (&#x7CFB;&#x7EDF;)-&#x50CF;&#x540C;&#x65F6;&#x4FDD;&#x7559;&#x5185;&#x5FC3;&#x7EA0;&#x6B63;&#x6211;&#x7684;&#x7535;&#x6D41;-V &#x7279;&#x6027;&#x7684;&#x79BB;&#x5B50;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; STIM1 &#x4E0E; Orai1 &#x7684; C &#x7AEF;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x5C31;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x6052;&#x6E29;&#x6052;&#x6E7F;&#x7A7A;&#x8C03;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5F53;&#x524D;&#x4E0D;&#x5B58;&#x50A8;&#x8017;&#x5C3D;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x3002;2 &#x5EFA;&#x4E1A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x76F8;&#x5BF9;&#x975E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5927;&#x7535;&#x6D41;&#x5728; STIM1 &#x548C; Orai3 &#x8F6C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;2 &#x5EFA;&#x4E1A;&#x4E5F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7ECF;&#x6D8C;&#x5165; Orai3 &#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x5B58;&#x50A8;&#x8017;&#x5C3D;&#x6216; STIM1 &#x7684;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;Orai3 &#x5F53;&#x524D;&#x8BF1;&#x5BFC; 2 &#x5EFA;&#x4E1A;&#x5C55;&#x51FA;&#x5916;&#x5411;&#x6574;&#x6D41;&#x548C;&#x4EE3;&#x8868;&#x6DF7;&#x5408;&#x7684;&#x9499;&#x548C;&#x5355;&#x4EF7;&#x5F53;&#x524D;&#x5916;&#x6765;&#x6210;&#x5206;&#x3002;Orai3 &#x5B54;&#x7A81;&#x53D8;&#x6291;&#x5236;&#x5E97;&#x9762;&#x5F0F;&#x7ECF;&#x8425;&#x7ECF;&#x5165;&#x5883;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709;&#x54CD;&#x5E94;&#x5B58;&#x50A8;&#x8017;&#x5C3D;&#x6216;&#x589E;&#x52A0; 2 &#x5EFA;&#x4E1A;&#x643A;&#x5E26;&#x5927;&#x91CF;&#x7535;&#x6D41;&#x3002;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684; Orai1-3 &#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x8D1F;&#x8D23; 2-&#x5EFA;&#x4E1A;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5F53;&#x524D;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E2D;&#x4ECE;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x5230;&#x7B2C;&#x4E09;&#x8DE8;&#x819C;&#x6BB5;&#x7684; Orai3 &#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x81F4; 2 &#x5EFA;&#x4E1A; Orai3 &#x5F53;&#x524D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x6253;&#x5F00;&#x76F8;&#x5BF9;&#x975E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x5B54;&#x9699;&#x7684;&#x6052;&#x6E29;&#x6052;&#x6E7F;&#x7A7A;&#x8C03;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x901A;&#x9053;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5B58;&#x50A8;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;

&#x5B58;&#x50A8;&#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x6A21;&#x5F0F;&#x8C03;&#x8282; Ca2 + &#x91CA;&#x653E;&#x6FC0;&#x6D3B; Ca2 + &#x901A;&#x9053;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; Orai1 &#x548C; Orai3&#x3002;

We evaluated currents induced by expression of human homologs of Orai together with STIM1 in human embryonic kidney cells. When co-expressed with STIM1, Orai1 induced a large inwardly rectifying Ca(2+)-selective current with Ca(2+)-induced slow inactivation. A point mutation of Orai1 (E106D) altered the ion selectivity of the induced Ca(2+) release-activated Ca(2+) (CRAC)-like current while retaining an inwardly rectifying I-V characteristic. Expression of the C-terminal portion of STIM1 with Orai1 was sufficient to generate CRAC current without store depletion. 2-APB activated a large relatively nonselective current in STIM1 and Orai3 co-expressing cells. 2-APB also induced Ca(2+) influx in Orai3-expressing cells without store depletion or co-expression of STIM1. The Orai3 current induced by 2-APB exhibited outward rectification and an inward component representing a mixed calcium and monovalent current. A pore mutant of Orai3 inhibited store-operated Ca(2+) entry and did not carry significant current in response to either store depletion or addition of 2-APB. Analysis of a series of Orai1-3 chimeras revealed the structural determinant responsible for 2-APB-induced current within the sequence from the second to third transmembrane segment of Orai3. The Orai3 current induced by 2-APB may reflect a store-independent mode of CRAC channel activation that opens a relatively nonselective cation pore.

Store-dependent and -independent modes regulating Ca2+ release-activated Ca2+ channel activity of human Orai1 and Orai3.

On &#xE9;valu&#xE9;e courants induits par l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;homologues humains de Orai avec STIM1 dans cellules r&#xE9;nales embryonnaires humaines. En cas de co-exprim&#xE9; avec STIM1, Orai1 induit une grande Ca vers l&#x26;#39;int&#xE9;rieur de redressement (2 +)-s&#xE9;lective courant avec Ca (2 +)-induite inactivation lente. Un mutation ponctuelle d&#x26;#39;Orai1 (E106D) modifi&#xE9; de la s&#xE9;lectivit&#xE9; ionique de l&#x26;#39;induit Ca (2 +) &#xE0; lib&#xE9;ration activ&#xE9; Ca (2 +) (CRAC) en forme de courant tout en conservant une caract&#xE9;ristique rectification entrante IV. Expression de la partie C-terminale de STIM1 avec Orai1 est suffisante pour g&#xE9;n&#xE9;rer du courant CRAC sans d&#xE9;pl&#xE9;tion magasin. 2-APB a activ&#xE9; un courant relativement important non s&#xE9;lectif dans STIM1 et Orai3 co-exprimant les cellules. 2-APB a &#xE9;galement induit Ca (2 +) dans l&#x26;#39;afflux Orai3 cellules exprimant sans &#xE9;puisement magasin ou co-expression de STIM1. Le courant induit par Orai3 2-APB expos&#xE9; de rectification vers l&#x26;#39;ext&#xE9;rieur et une composante int&#xE9;rieure repr&#xE9;sentant un mixte de calcium et monovalent actuelle. Un mutant de pores de Orai3 inhib&#xE9;e magasin exploit&#xE9; Ca (2 +) d&#x26;#39;entr&#xE9;e et n&#x26;#39;a pas transporter le courant important dans la r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;appauvrissement de magasin ou l&#x26;#39;autre ou plus de 2-APB. Analyse d&#x26;#39;une s&#xE9;rie de Orai1-3 chim&#xE8;res r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; l&#x26;#39;d&#xE9;terminant structurel charg&#xE9; de 2-APB-courant induit au sein de la s&#xE9;quence de la deuxi&#xE8;me &#xE0; troisi&#xE8;me segment transmembranaire Orai3. Le courant induit par Orai3 2-APB refl&#xE8;te peut-&#xEA;tre un mode de magasin ind&#xE9;pendant de l&#x26;#39;activation du canal CRAC qui ouvre un pore cation relativement non s&#xE9;lectif.

Modes Store-d&#xE9;pendants et ind&#xE9;pendants de r&#xE9;gulation lib&#xE9;ration de Ca2 + activ&#xE9; par Ca 2 + canaliser l&#x26;#39;activit&#xE9; de l&#x26;#39;homme et Orai1 Orai3

Wir evaluieren Str&ouml;me induziert durch Ausdruck der menschlichen UCP1 von Orai zusammen mit STIM1 in menschlichen embryonalen Nierenzellen. Wenn co-expressed mit STIM1, Orai1 induziert einen gro&szlig;en einw&auml;rtsgleichrichtenden Ca(2+)-selektive Strom mit Ca(2+)-induzierten langsamen Inaktivierung. Der Punkt-Mutation des Orai1 (E106D) ver&auml;ndert die Ion-Selektivit&auml;t des induzierten Ca(2+) aktivierte Version V Ca(2+) (CRAC) - wie aktuell unter Beibehaltung einer Berichtigung ich innerlich - Merkmals. Ausdruck der C-terminalen Teil des STIM1 mit Orai1 war ausreichend, CRAC aktuelle ohne Speicher Ersch&ouml;pfung zu generieren. 2-APB aktiviert einen gro&szlig;en relativ unselektiv Strom in STIM1 und Orai3 co-expressing Zellen. 2-APB auch induzierte Ca(2+) Zustrom in Zellen ohne Speicher Ersch&ouml;pfung oder Koexpression von STIM1 Orai3 zum Ausdruck bringen. Der Orai3 Strom induziert durch 2-APB ausgestellt nach au&szlig;en Berichtigung und eine nach innen-Komponente, eine gemischte Kalzium und monovalenten Strom darstellt. Eine Pore-Mutante der Orai3 gehemmt Speicher zu bet&auml;tigende Ca(2+) Eintrag und nicht mit erheblichen Strom als Reaktion auf Speicher Ersch&ouml;pfung oder Zusatz von 2-APB. Analyse einer Reihe von Orai1-3 Chim&auml;ren offenbart strukturelle Determinanten f&uuml;r 2-APB-induzierte Strom innerhalb der Sequenz aus dem zweiten bis dritten Transmembran-Segment des Orai3 verantwortlich. Der Orai3 Strom induziert durch 2-APB kann einen Shop-unabh&auml;ngigen Modus des CRAC Kanal Aktivierung wider, die eine relativ unselektiv kation Pore &ouml;ffnet.

Shop-abh&auml;ngige und -unabh&auml;ngige-Modi, die Regulierung von Ca2 + Freigabe aktiviert Ca2 + Kanal Aktivit&auml;t des menschlichen Orai1 und Orai3.

Abbiamo valutato le correnti indotte dall&#39;espressione di umane omologhi di Orai insieme STIM1 in cellule renali embrionali umane. Quando co-expressed con STIM1, Orai1 indotta da una grande corrente interiormente rettifica Ca(2+)-selettiva con inattivazione lenta Ca(2+)-indotta. Una mutazione puntiforme del Orai1 (E106D) alterato la selettivit&agrave; dello ione di indotta Ca(2+) attivato dal rilascio caratteristica di Ca(2+) (CRAC) - come corrente mantenendo un interiormente che rettifica I - V. Espressione della porzione C-terminale del STIM1 con Orai1 era sufficiente per generare corrente senza negozio deplezione CRAC. 2-APB attivato una grande corrente relativamente selettivo nelle cellule co-expressing STIM1 e Orai3. 2-APB Ca(2+) afflusso anche indotta in cellule che esprimono Orai3 senza negozio deplezione o co-expression di STIM1. La corrente di Orai3 indotta da 2-APB esposto rettifica verso l&#39;esterno e una componente interiore che rappresenta un misto di calcio e monovalente corrente. Un mutante del poro di Orai3 inibito operati dal negozio Ca(2+) voce e non ha fatto trasportare corrente significativo in risposta a negozio di esaurimento o aggiunta di 2-APB. Analisi di una serie di Orai1-3 chimere rivelato determinante strutturale responsabile della corrente 2-APB-indotta all&#39;interno della sequenza dal secondo al terzo segmento transmembrana di Orai3. La corrente di Orai3 indotta da 2-APB potrebbe riflettere una modalit&agrave; indipendente dal negozio di attivazione canale CRAC che apre un poro cazione relativamente non selettivi.

Modalit&agrave; store-dipendente e - indipendenti che regolano Ca2 + attivato dal rilascio Ca2 + canale attivit&agrave; di Orai1 umano e Orai3.

&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x80CE;&#x5150;&#x814E;&#x81D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;STIM1&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x5F80;&#x6765;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x76F8;&#x540C;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x96FB;&#x6D41;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002; STIM1&#x3068;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;Orai1&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9045;&#x3044;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x6027;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x96FB;&#x6D41;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x6027;&#x306E;IV&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;Orai1&#xFF08;E106D&#xFF09;&#x306E;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x8A98;&#x767A;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x653E;&#x51FA;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#xFF08;2 +&#xFF09;&#xFF08;CRAC&#xFF09;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x96FB;&#x6D41;&#x306E;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; Orai1&#x3068;STIM1&#x306E;C&#x672B;&#x7AEF;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x67AF;&#x6E07;&#x305B;&#x305A;&#x306B;CRAC&#x96FB;&#x6D41;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; 2-APB&#x306F;&#x3001;STIM1&#x3068;Orai3&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x975E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x96FB;&#x6D41;&#x304C;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 2-APB&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x307E;&#x305F;&#x306F;STIM1&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;Orai3&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x6D41;&#x5165;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 2-APB&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;Orai3&#x96FB;&#x6D41;&#x306F;&#x5916;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6DF7;&#x5408;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x3068;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x4E00;&#x4FA1;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x5185;&#x90E8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Orai3&#x306E;&#x7D30;&#x5B54;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x307E;&#x305F;&#x306F;2-APB&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x96FB;&#x6D41;&#x3092;&#x904B;&#x3070;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; Orai1-3&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x306E;&#x200B;&#x200B;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;Orai3&#x306E;&#x7B2C;&#x4E09;&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;2&#x756A;&#x76EE;&#x304B;&#x3089;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x5185;&#x306E;2-APB-&#x8A98;&#x5C0E;&#x96FB;&#x6D41;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 2-APB&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;Orai3&#x96FB;&#x6D41;&#x304C;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306B;&#x975E;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x967D;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x7A7A;&#x5B54;&#x3092;&#x958B;&#x304D;&#x3001;CRAC&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E2;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;Orai1&#x3068;Orai3&#x306E;Ca2 +&#x653E;&#x51FA;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;Ca2 +&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30E2;&#x30FC;&#x30C9;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBC30;&#xC544; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; STIM1 &#xD568;&#xAED8; &#xD560;&#xAE4C;&#xC694; &#xC778;&#xAC04; homologs&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC804;&#xB958;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB54C; stim1&#xC640; co-expressed, Orai1 Ca(2+) &#xC720;&#xB3C4; &#xB290;&#xB9B0; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD070; &#xC18D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958; Ca(2+) &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC804;&#xB958;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Orai1&#xC758; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (E106D) &#xBCC0;&#xACBD; &#xC720;&#xB3C4; Ca(2+) &#xCD9C;&#xC2DC; &#xD65C;&#xC131; Ca(2+) (CRAC)-&#xAC19;&#xC740; &#xD55C; &#xB098;&#xB97C; &#xC815;&#xB958; &#xC548;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xC804;&#xB958;-V &#xD2B9;&#xC131;&#xC758; &#xC774;&#xC628; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4;. Orai1&#xC640; stim1&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; CRAC &#xC800;&#xC7A5;&#xC18C; &#xACE0;&#xAC08; &#xC5C6;&#xC774; &#xC804;&#xB958;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD588;&#xB2E4;. 2 &#xC9C0;&#xBA85; STIM1 Orai3 co-expressing &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD070; &#xBE44;&#xAD50;&#xC801; &#xBE44;&#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xD604;&#xC7AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. 2 &#xC9C0;&#xBA85; &#xB610;&#xD55C; &#xC800;&#xC7A5;&#xC18C; &#xC18C;&#xBAA8; &#xB610;&#xB294; stim1&#xC758; co-expression &#xC5C6;&#xC774; orai3&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xC140;&#xC5D0; Ca(2+) &#xC720;&#xC785;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;. 2 &#xC9C0;&#xBA85;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; Orai3 &#xD604;&#xC7AC; &#xC804;&#xC2DC; &#xBC14;&#xAE65;&#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xB958; &#xBC0F; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xCE7C;&#xC298;&#xACFC; &#xC5EC;&#xB7EC;&#xCC28;&#xB840; &#xC804;&#xB958;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC548;&#xCABD; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. Orai3&#xC758; &#xAE30; &#xACF5; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Ca(2+) &#xD56D;&#xBAA9; &#xC800;&#xC7A5;&#xC18C; &#xC6B4;&#xC601;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC800;&#xC7A5;&#xC18C; &#xC18C;&#xBAA8; &#xB610;&#xB294; 2 &#xC9C0;&#xBA85;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC804;&#xB958;&#xB97C; &#xD734;&#xB300; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Orai1 3 &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C;&#xC758; &#xC77C;&#xB828;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xAD6C;&#xC870; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; orai3&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC81C; 3 &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xC9C0;&#xBA85; &#xC720;&#xB3C4; &#xC804;&#xB958;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. 2 &#xC9C0;&#xBA85;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; Orai3 &#xC804;&#xB958;&#xB294; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44;&#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC591;&#xC774;&#xC628; &#xAE30; &#xACF5; CRAC &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC800;&#xC7A5;&#xC18C; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xBAA8;&#xB4DC;&#xB97C; &#xBC18;&#xC601; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC800;&#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F;-&#xB3C5;&#xB9BD; &#xBAA8;&#xB4DC; &#xC870;&#xC808; Ca2 + &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Ca2 + &#xCC44;&#xB110; &#xC778;&#xAC04; Orai1 &#xBC0F; orai3&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;.

Se evaluaron las corrientes inducidas por la expresi&#xF3;n de hom&#xF3;logos humanos de ORAI junto con STIM1 en c&#xE9;lulas renales embrionarias humanas. Cuando se co-expresada con STIM1, Orai1 indujo una gran Ca interiormente rectificar (2 +)-selectiva actual con Ca (2 +) inducida por inactivaci&#xF3;n lenta. Una mutaci&#xF3;n puntual de Orai1 (E106D) modific&#xF3; la selectividad i&#xF3;nica del Ca inducida (2 +) de liberaci&#xF3;n activados por Ca (2 +) (CRAC)-como la actual, mientras que la retenci&#xF3;n de un interior rectificar caracter&#xED;stica IV. Expresi&#xF3;n de la porci&#xF3;n C-terminal de STIM1 con Orai1 era suficiente para generar corriente CRAC sin agotamiento tienda. 2-APB activa una corriente relativamente grande y no selectivo en STIM1 Orai3 compa&#xF1;eros de las c&#xE9;lulas que expresan. 2-APB tambi&#xE9;n indujo Ca (2 +) en el flujo Orai3 c&#xE9;lulas que expresan el agotamiento de la tienda o sin co-expresi&#xF3;n de la STIM1. La corriente Orai3 inducido por 2-APB exhibi&#xF3; rectificaci&#xF3;n hacia afuera y hacia adentro un componente que representa una mixta de calcio y monovalente actual. Un mutante de poro de Orai3 inhibe la tienda que funciona con Ca (2 +) de entrada y no llevan corriente significativa en respuesta al agotamiento del almac&#xE9;n de uno o adici&#xF3;n de 2-APB. El an&#xE1;lisis de una serie de Orai1-3 quimeras revel&#xF3; el determinante estructural responsable de 2-APB-corriente inducida dentro de la secuencia de la segunda a tercera segmento transmembrana de Orai3. La corriente inducida por Orai3 2-APB puede reflejar un modo de tienda independiente de la activaci&#xF3;n de los canales CRAC que se abre un poro de cationes relativamente selectivo.

Modos dependientes de almacenamiento y regulaci&#xF3;n independiente de Ca2 + Lanzamiento activado por Ca2 + actividad en el canal de los Derechos Humanos y Orai1 Orai3

&#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T (Tem) &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x57FA;&#x672C;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x7684;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x8D85;&#x654F; (&#x6F5C;&#x5B54;&#x9524;)&#xFF0C;&#x65B9;&#x4FBF;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x53CC;&#x5149;&#x5B50;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53C2;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x4E0D;&#x4E45; &#xFF08;3 &#x5C0F;&#x65F6;&#xFF09; &#x540E;&#x5F85;&#x53D1;&#x6297;&#x539F;&#x8FDB;&#x5165;&#x8033;&#x7EB8;&#x5DFE;&#x3001; &#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5230;&#x6297;&#x539F;&#x8F74;&#x627F;&#x6297;&#x539F;&#x9012;&#x5448;&#x7EC6;&#x80DE; (Apc)&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x540E;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x80F6;&#x539F;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x6CBF;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x80FD;&#x52A8;&#x6027;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x8FC1;&#x79FB;&#x8FC5;&#x901F;&#x4E3A; 18 &#x5B66;&#x65F6;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x540E; 24 &#x5C0F;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7; Kv1.3 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x8C03;&#x8282;&#x9499;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;-186&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53; Kv1.3 &#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#xFF0C;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x6F5C;&#x5B54;&#x9524;&#x548C;&#x9690;&#x542B;&#x7684;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5927;&#x548C;&#x53D1;&#x708E;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x52A8;&#x529B;&#x4F46;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x5230;&#x672B;&#x5236;&#x5BFC;&#x6216;&#x52A8;&#x529B;&#x5728;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x7684;&#x5929;&#x771F;&#x548C;&#x4E2D;&#x592E;&#x5185;&#x5B58; (Tcm) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54; 186 &#x6709;&#x6548;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x6A21;&#x578B;&#x5927;&#x9F20;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x900F;&#x5C04;&#x7535;&#x955C;&#x7EC6;&#x80DE; Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x671F;&#x95F4;&#x5728;&#x5916;&#x5468;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x708E;&#x75C7;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x9488;&#x5BF9; Kv1.3 &#x5141;&#x8BB8;&#x54CD;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x6548;&#x5E94;&#x51CF;&#x5F31;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E2D;&#x592E;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x53CD;&#x5E94;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;

&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x8D85;&#x654F;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x7531; Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x5757;&#x3002;

Effector memory T (Tem) cells are essential mediators of autoimmune disease and delayed-type hypersensitivity (DTH), a convenient model for two-photon imaging of Tem cell participation in an inflammatory response. Shortly (3 hr) after entry into antigen-primed ear tissue, Tem cells stably attached to antigen-bearing antigen-presenting cells (APCs). After 24 hr, enlarged Tem cells were highly motile along collagen fibers and continued to migrate rapidly for 18 hr. Tem cells rely on voltage-gated Kv1.3 potassium channels to regulate calcium signaling. ShK-186, a specific Kv1.3 blocker, inhibited DTH and suppressed Tem cell enlargement and motility in inflamed tissue but had no effect on homing to or motility in lymph nodes of naive and central memory T (Tcm) cells. ShK-186 effectively treated disease in a rat model of multiple sclerosis. These results demonstrate a requirement for Kv1.3 channels in Tem cells during an inflammatory immune response in peripheral tissues. Targeting Kv1.3 allows for effector memory responses to be suppressed while central memory responses remain intact.

Imaging of effector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity reaction and suppression by Kv1.3 channel block.

Effectrices T m&#xE9;moire (TEM) des cellules sont des m&#xE9;diateurs essentiels de la maladie auto-immune et hypersensibilit&#xE9; de type retard&#xE9; (DTH), un mod&#xE8;le pratique pour l&#x26;#39;imagerie &#xE0; deux photons de la participation de la cellule TEM dans une r&#xE9;ponse inflammatoire. Peu de temps (3 h) apr&#xE8;s l&#x26;#39;entr&#xE9;e en antig&#xE8;ne appr&#xEA;t&#xE9; tissu de l&#x26;#39;oreille, les cellules Tem stable attach&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;antig&#xE8;ne portant cellules pr&#xE9;sentatrices d&#x26;#39;antig&#xE8;ne (CPA). Apr&#xE8;s 24 h, les cellules Tem &#xE9;largies &#xE9;taient tr&#xE8;s mobiles le long des fibres de collag&#xE8;ne et a continu&#xE9; &#xE0; migrer rapidement pendant 18 heures. Cellules Tem s&#x26;#39;appuyer sur voltage-d&#xE9;pendants Kv1.3 canaux potassiques &#xE0; r&#xE9;glementer signalisation calcique. SHK-186, un bloqueur sp&#xE9;cifique Kv1.3, inhib&#xE9;e par SRD et de l&#x26;#39;&#xE9;largissement supprim&#xE9; cellule TEM et de la motilit&#xE9; dans les tissus enflamm&#xE9;s, mais n&#x26;#39;a eu aucun effet sur la prise d&#x26;#39;origine ou la motilit&#xE9; dans les ganglions lymphatiques de la m&#xE9;moire centrale na&#xEF;f et T (TCM) des cellules. SHK-186 trait&#xE9;es efficacement la maladie dans un mod&#xE8;le de rat de la scl&#xE9;rose en plaques. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent une exigence pour Kv1.3 canaux dans les cellules Tem au cours d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse immunitaire inflammatoire dans les tissus p&#xE9;riph&#xE9;riques. Ciblage Kv1.3 permet des r&#xE9;ponses effectrices de m&#xE9;moire &#xE0; &#xEA;tre supprim&#xE9;s tandis que les r&#xE9;ponses de la m&#xE9;moire centrale restent intacts.

Imagerie des lymphocytes T effecteurs m&#xE9;moire lors d&#x26;#39;une r&#xE9;action d&#x26;#39;hypersensibilit&#xE9; retard&#xE9;e de type et de la r&#xE9;pression par Kv1.3 Channel Block

Effektor T (Tem) Speicherzellen sind wesentliche Mediatoren Autoimmunkrankheit und verz&ouml;gerten Typ &Uuml;berempfindlichkeit (DTH), eine bequeme Modell f&uuml;r zwei-Photonen-Imaging der Tem-Zelle-Teilnahme an einer Entz&uuml;ndungsreaktion. Kurz (3 Std.) nach Inkrafttreten der Antigen-grundiert Ohr Gewebe, Tem-Zellen stabil an Antigen-Antigen-pr&auml;sentierende Zellen (APC) angeschlossen. Nach 24 h erweiterten Tem Zellen waren stark gekr&uuml;mmter entlang Kollagenfasern und rasch f&uuml;r 18 Std. Tem-Zellen migrieren weiter Vertrauen auf Spannung-Gating Kv1.3 Kaliumkan&auml;le, Kalzium Signalisierung zu regulieren. ShK-186, ein bestimmter Kv1.3-Blocker, gehemmt DTH und unterdr&uuml;ckte Erweiterung der Tem-Zelle und Motilit&auml;t im entz&uuml;ndeten Gewebe hatte aber keine Auswirkung auf Referenzfahrt auf oder Motilit&auml;t in Lymphknoten naive und zentralen Speicher T (Tcm) Zellen. ShK-186 behandelt effektiv Krankheit in einem Rattenmodell der multiplen Sklerose. Diese Ergebnisse zeigen eine Anforderung f&uuml;r Kv1.3 Kan&auml;le in Tem-Zellen w&auml;hrend einer entz&uuml;ndlichen Immunantwort in peripheren Geweben. Kv1.3 Ausrichtung erm&ouml;glicht Effektor Speicher Antworten unterdr&uuml;ckt werden soll, w&auml;hrend die zentralen Speicher Antworten intakt bleiben.

Imaging von Effektor-Ged&auml;chtnis-T-Zellen w&auml;hrend einer verz&ouml;gerten Typ &Uuml;berempfindlichkeitsreaktion und Unterdr&uuml;ckung von Kv1.3 Kanal blockieren.

Le cellule T (Tem) di memoria effettrici sono mediatori essenziali della malattia autoimmune e ipersensibilit&agrave; di tipo ritardato (DTH), un modello comodo per l&#39;imaging del due-fotone di partecipazione cella Tem in una risposta infiammatoria. Poco (3 ore) dopo l&#39;entrata in antigene-innescato all&#39;orecchio dei tessuti, le cellule Tem stabilmente fissato all&#39;antigene-cuscinetto cellule presentanti l&#39;antigene (APC). Dopo 24 ore su 24, allargata Tem cellule erano altamente motili lungo fibre di collagene e ha continuato a migrare rapidamente per 18 ore le cellule Tem si basano sui canali del potassio di Kv1.3 tensione-gated di regolare segnalazione di calcio. ShK-186, un blocco specifico Kv1.3, inibito DTH e soppresso l&#39;allargamento cella Tem e motilit&agrave; nel tessuto infiammato ma ha avuto alcun effetto su homing a o motilit&agrave; nei linfonodi delle cellule T (Tcm) memoria centrale e ingenuo. ShK-186 trattata efficacemente la malattia in un modello del ratto di sclerosi multipla. Questi risultati dimostrano un requisito per i canali Kv1.3 in cellule Tem durante una risposta immunitaria infiammatoria nei tessuti periferici. Kv1.3 di targeting consente risposte memoria effettrici a essere soppresse mentre risposte memoria centrale rimangono intatte.

Imaging delle cellule T di memoria effettrici durante una reazione di ipersensibilit&agrave; di tipo ritardato e la soppressione di blocco del canale di Kv1.3.

&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#xFF08;TEM&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001;&#x9045;&#x5EF6;&#x578B;&#x904E;&#x654F;&#xFF08;DTH&#xFF09;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;&#x53C2;&#x52A0;&#x306E;&#x4E8C;&#x5149;&#x5B50;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4FBF;&#x5229;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x3082;&#x306A;&#x304F;&#xFF08;3&#x6642;&#x9593;&#xFF09;&#x6297;&#x539F;&#x611F;&#x4F5C;&#x8033;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x6297;&#x539F;&#x8EF8;&#x53D7;&#x6297;&#x539F;&#x63D0;&#x793A;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;APC&#xFF09;&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x3002; 24&#x6642;&#x9593;&#x5F8C;&#x3001;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x305F;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x904B;&#x52D5;&#x3057;&#x305F;&#x3068;18&#x6642;&#x9593;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3057;&#x7D9A;&#x3051;&#x305F;&#x3002; TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;Kv1.3&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; SHK-186&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;Kv1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DTH&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6291;&#x5236;TEM&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x3068;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30EB;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#xFF08;TCM&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x3078;&#x306E;&#x30DB;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3084;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; SHK-186&#x306F;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x672B;&#x68A2;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x9593;&#x306B;&#x30C6;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;Kv1.3&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9045;&#x5EF6;&#x578B;&#x904E;&#x654F;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;

&#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T (&#xD3B8;) &#xC138;&#xD3EC;&#xAC00; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD615; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC99D;&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; (DTH) &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; Tem &#xC140; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC758; 2 &#xAD11;&#xC790; &#xC601;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD3B8;&#xB9AC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;. &#xACE7; (3 &#xC2DC;&#xAC04;) &#xD6C4; &#xC785;&#xAD6D; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC561; &#xADC0; &#xD3B8; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xC548;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD56D; &#xC6D0;-&#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xD56D; &#xC6D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xC138;&#xD3EC; (Apc)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C;. 24 &#xC2DC;&#xAC04; &#xD6C4; &#xC140; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC12C;&#xC720;&#xB97C; &#xB530;&#xB77C; &#xB192;&#xC740; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; Tem &#xC140; 18 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xD560; &#xACC4;&#xC18D; &#xD655;&#xB300; &#xD3B8; &#xCE7C;&#xC298; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; Kv1.3 &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. ShK-186, &#xD2B9;&#xC815; Kv1.3 &#xCC28;&#xB2E8;&#xAE30; DTH &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xD3B8; &#xC140; &#xD655;&#xB300; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xB41C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; na&iuml;ve&#xC640; &#xC911;&#xC559; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; (Tcm) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC5D0;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. ShK-186 &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD3B8; &#xC140;&#xC5D0; Kv1.3 &#xCC44;&#xB110;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Kv1.3&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC559; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C0;&#xC5F0; &#xD615; &#xACFC;&#xBBFC; &#xBC18;&#xC751;&#xACFC; Kv1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xBE14;&#xB85D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC601;&#xC0C1;.

Efectoras T de memoria (TEM) las c&#xE9;lulas son mediadores esenciales de enfermedades autoinmunes y de hipersensibilidad retardada (DTH), un modelo conveniente para la imagen de dos fotones de la participaci&#xF3;n de c&#xE9;lula TEM, en una respuesta inflamatoria. Poco (3 horas) despu&#xE9;s de la entrada en ant&#xED;geno-cebado tejido del o&#xED;do, las c&#xE9;lulas Tem establemente unido al ant&#xED;geno-cojinete c&#xE9;lulas presentadoras de ant&#xED;geno (APC). Despu&#xE9;s de 24 horas, las c&#xE9;lulas agrandadas Tem eran muy m&#xF3;viles a lo largo de las fibras de col&#xE1;geno y continu&#xF3; a migrar r&#xE1;pidamente durante 18 horas. Las c&#xE9;lulas Tem conf&#xED;an en dependientes de voltaje Kv1.3 los canales de potasio para regular la se&#xF1;alizaci&#xF3;n del calcio. SHK-186, un bloqueador espec&#xED;fico de Kv1.3, inhibe la DTH y supresi&#xF3;n de la ampliaci&#xF3;n c&#xE9;lula TEM y de la motilidad en el tejido inflamado, pero no tuvo efecto sobre la motilidad o de recalada en los ganglios linf&#xE1;ticos de la memoria ingenuo y el centro de T (TCM) de las c&#xE9;lulas. SHK-186 un tratamiento eficaz de la enfermedad en un modelo de rata de la esclerosis m&#xFA;ltiple. Estos resultados demuestran un requisito para Kv1.3 canales en las c&#xE9;lulas Tem durante una respuesta inflamatoria inmune en los tejidos perif&#xE9;ricos. Orientaci&#xF3;n Kv1.3 permite respuestas efectoras de memoria para ser suprimidos mientras que las respuestas centrales de la memoria permanecen intactos.

Obtenci&#xF3;n de im&#xE1;genes de las c&#xE9;lulas efectoras T de memoria durante una reacci&#xF3;n de hipersensibilidad de tipo retardado y represi&#xF3;n por el Bloqueo de canal Kv1.3

&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6F5C;&#x5728;&#x7528;&#x4F5C; Kv1.3 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x7684; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6218;&#x7565;&#x76EE;&#x6807;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4EE5;&#x975E;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E00;&#x822C;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3001; &#x65E0;&#x6BD2;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x673A;&#x4F1A;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x589E;&#x52A0;&#x521B;&#x5EFA;&#x66F4;&#x5177;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9700;&#x8981;&#x3002;Autoreactive &#x6548;&#x5E94;&#x8BB0;&#x5FC6; T (T(EM)) &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#xFF0C;&#x5FEB;&#x9012;&#x5927;&#x6279; Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x4E3B;&#x8981;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x3002;Kv1.3 &#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6291;&#x5236;&#x9499;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C; T(EM) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C; T(EM) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD0;&#x52A8;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;Kv1.3 &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6539;&#x5584;&#x75BE;&#x75C5;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001; &#x7C7B;&#x98CE;&#x6E7F;&#x5173;&#x8282;&#x708E;&#x3001; 1 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x548C;&#x63A5;&#x89E6;&#x6027;&#x76AE;&#x708E;&#x800C;&#x4E0D;&#x635F;&#x5BB3;&#x5230;&#x6025;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Kv1.3 &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6709;&#x826F;&#x597D;&#x7684;&#x5B89;&#x5168;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x5728;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x7075;&#x957F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;

Kv1.3 &#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

We discuss the potential use of inhibitors of Kv1.3 potassium channels in T lymphocytes as therapeutics for multiple sclerosis. Current treatment strategies target the immune system in a non-selective manner. The resulting general immunosuppression, toxic side-effects and increased risk of opportunistic infections create the need for more selective therapeutics. Autoreactive effector-memory T (T(EM)) cells, considered to be major mediators of autoimmunity, express large numbers of Kv1.3 channels. Selective blockers of Kv1.3 inhibit calcium signaling, cytokine production and proliferation of T(EM) cells in vitro, and T(EM) cell-motility in vivo. Kv1.3 blockers ameliorate disease in animal models of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes mellitus and contact dermatitis without compromising the protective immune response to acute infections. Kv1.3 blockers have a good safety profile in rodents and primates.

Kv1.3 potassium channels as a therapeutic target in multiple sclerosis.

Nous discutons de l&#x26;#39;utilisation potentielle d&#x26;#39;inhibiteurs de Kv1.3 canaux potassiques dans les lymphocytes T comme agents th&#xE9;rapeutiques pour la scl&#xE9;rose en plaques. Strat&#xE9;gies actuelles de traitement de cibler le syst&#xE8;me immunitaire d&#x26;#39;une mani&#xE8;re non-s&#xE9;lective. L&#x26;#39;immunosuppression r&#xE9;sultant g&#xE9;n&#xE9;rale, les effets secondaires toxiques et un risque accru d&#x26;#39;infections opportunistes cr&#xE9;er le besoin de th&#xE9;rapies plus s&#xE9;lectifs. Autor&#xE9;actifs effecteur-m&#xE9;moire T (T (EM)) des cellules, consid&#xE9;r&#xE9;s comme des m&#xE9;diateurs importants de l&#x26;#39;auto-immunit&#xE9;, d&#x26;#39;exprimer un grand nombre de canaux Kv1.3. Bloqueurs s&#xE9;lectifs de Kv1.3 emp&#xEA;chent la signalisation du calcium, la production de cytokines et la prolif&#xE9;ration des T (EM) des cellules in vitro, et T (EM) de cellules de la motilit&#xE9; in vivo. Kv1.3 bloquants am&#xE9;liorer la maladie dans des mod&#xE8;les animaux de scl&#xE9;rose en plaques, la polyarthrite rhumato&#xEF;de, le diab&#xE8;te de type 1 et la dermatite de contact, sans compromettre la r&#xE9;ponse immunitaire protectrice contre les infections aigu&#xEB;s. Kv1.3 bloquants ont un bon profil d&#x26;#39;innocuit&#xE9; chez les rongeurs et les primates.

Kv1.3 Cha&#xEE;nes de potassium comme cible th&#xE9;rapeutique dans la scl&#xE9;rose en plaques

Wir besprechen die m&ouml;gliche Verwendung von Inhibitoren des Kv1.3 Kaliumkan&auml;le in T-Lymphozyten als Therapeutika f&uuml;r Multiple Sklerose. Aktuelle Behandlungsstrategien Zielen auf das Immunsystem in einer selektiven Weise. Die daraus resultierende allgemeine Immunsuppression, toxische Nebenwirkungen und erh&ouml;htes Risiko opportunistischer Infektionen erstellen die Notwendigkeit einer selektiveren Therapeutika. Autoreaktive Effektor-Speicher T (T(EM))-Zellen, gilt als wichtiger Vermittler der Autoimmunit&auml;t, ausdr&uuml;ckliche zahlreicher Kv1.3 Kan&auml;le. Selektive Blocker des Kv1.3 hemmen Kalzium Signalisierung, Cytokine Produktion und Verbreitung von T(EM) Zellen in Vitro und T(EM) Zelle-Motilit&auml;t in-vivo. KV1.3-Blocker mildern Krankheit in Tiermodellen f&uuml;r Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Diabetes Mellitus Typ 1 und Kontaktdermatitis, ohne die sch&uuml;tzende Immunantwort auf akute Infektionen. KV1.3-Blocker haben ein gutes Sicherheitsprofil bei Nagern und Primaten.

KV1.3-Kalium-Kan&auml;len, wie ein therapeutisches Ziel bei multipler Sklerose.

Discutiamo il potenziale uso di inibitori dei canali del potassio di Kv1.3 in linfociti T come terapie per la sclerosi multipla. Strategie di trattamento attuale destinazione il sistema immunitario in maniera non selettiva. La risultante generale immunosoppressione, effetti collaterali tossici e aumentato rischio di infezioni opportunistiche crea la necessit&agrave; di terapie pi&ugrave; selettive. Autoreattivi memoria effettrici T (cellule T(EM)), considerate come principali mediatori dell&#39;autoimmunit&agrave;, esprimere un gran numero di canali Kv1.3. Bloccanti selettivi della Kv1.3 inibiscono la segnalazione di calcio, produzione di citochine e proliferazione di cellule T(EM) in vitro e in vivo la motilit&agrave; di cella per T(EM). Bloccanti Kv1.3 migliorare la malattia in modelli animali di sclerosi multipla, artrite reumatoide, diabete mellito di tipo 1 e dermatite da contatto senza compromettere la risposta immunitaria protettiva per infezioni acute. Kv1.3 bloccanti hanno un profilo di buona sicurezza nei roditori e primati.

Kv1.3 canali di potassio come un obiettivo terapeutico nella sclerosi multipla.

&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Kv1.3&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x6291;&#x5236;&#x3001;&#x6BD2;&#x6027;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068;&#x65E5;&#x548C;&#x898B;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#xB7;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x30FC;T&#xFF08;T&#xFF08;EM&#xFF09;&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Kv1.3&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;T&#xFF08;EM&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;in vitro&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;T&#xFF08;EM&#xFF09;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Kv1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x9632;&#x5FA1;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x95A2;&#x7BC0;&#x30EA;&#x30A6;&#x30DE;&#x30C1;&#x3001;1&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3068;&#x63A5;&#x89E6;&#x6027;&#x76AE;&#x819A;&#x708E;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Kv1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x3052;&#x3063;&#x6B6F;&#x985E;&#x3068;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x306E;&#x826F;&#x597D;&#x306A;&#x5B89;&#x5168;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3066;Kv1.3&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xB85C; Kv1.3 &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;-&#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;. &#xACB0;&#xACFC; &#xC77C;&#xBC18; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC5B5;&#xC81C;, &#xB3C5;&#xC131; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xBC0F; &#xAE30;&#xD68C; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4ED;&#xB2C8;&#xB2E4;. Autoreactive &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; T (T(EM)) &#xC138;&#xD3EC;, &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED;, Kv1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xB2E4; &#xC218;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xAC04;&#xC8FC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Kv1.3&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;&#xB294; &#xCE7C;&#xC298; &#xC2E0;&#xD638;, cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6B4;&#xB3D9; T(EM) &#xC140;-&#xC131; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; T(EM) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;. Kv1.3 &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; &#xAE09;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xC800;&#xD558; &#xC5C6;&#xC774; &#xC811;&#xCD09; &#xD53C;&#xBD80;&#xC5FC;, &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus, &#xB958; &#xB9C8;&#xCE58; &#xC2A4; &#xC131; &#xAD00;&#xC808;&#xC5FC;, &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC1C;&#xB7C9;. Kv1.3 &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xBC0F; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958;&#xC5D0; &#xC88B;&#xC740; &#xC548;&#xC804;&#xC131; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

Kv1.3 &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Se discute el uso potencial de los inhibidores de los canales de potasio Kv1.3 en los linfocitos T como terapias para la esclerosis m&#xFA;ltiple. Estrategias de tratamiento actuales apuntar el sistema inmune de una manera no selectiva. La inmunosupresi&#xF3;n como resultado general, los efectos secundarios t&#xF3;xicos y un mayor riesgo de infecciones oportunistas crear la necesidad de m&#xE1;s terapias selectivas. Autorreactivos efector-T de memoria (T (EM)) c&#xE9;lulas, que se considera ser mediadores importantes de la autoinmunidad, expresar un gran n&#xFA;mero de canales Kv1.3. Bloqueadores selectivos de Kv1.3 inhibir la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de calcio, la producci&#xF3;n de citoquinas y la proliferaci&#xF3;n de T (EM) c&#xE9;lulas in vitro, y T (EM) en c&#xE9;lulas motilidad in vivo. Kv1.3 bloqueadores de mejorar la enfermedad en modelos animales de esclerosis m&#xFA;ltiple, artritis reumatoide, la diabetes mellitus tipo 1 y dermatitis de contacto, sin comprometer la respuesta inmune protectora contra las infecciones agudas. Kv1.3 bloqueantes tienen un buen perfil de seguridad en roedores y primates.

Los canales de potasio Kv1.3 como diana terap&#xE9;utica en la esclerosis m&#xFA;ltiple

&#x591A;&#x80BD;&#x6BD2;&#x7D20;&#x86C7;&#x6BD2;&#x5757;&#x5BBD;&#x6570;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230; K(+) &#x6E20;&#x9053;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x6DF1;&#x523B;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD; K(+) &#x901A;&#x9053;&#x963B;&#x6B62;&#x6BD2;&#x7D20;&#x57DF;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;MMP23 (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 23) &#x5305;&#x542B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57DF; &#xFF08;&#x4ECE;&#x8FDB;&#x5316;&#x7684;&#x89D2;&#x5EA6;&#x4ECE;&#x6D77;&#x8475;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x591A;&#x80BD;&#x6BD2;&#x7D20;&#x7684; MMP23(TxD))&#x3002;MMP23(TxD) &#x663E;&#x793A;&#x5173;&#x95ED;&#x6D77;&#x8475;&#x6BD2;&#x7D20; BgK &#x548C;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x76F8;&#x4F3C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6B64;&#x57DF;&#x5C06;&#x963B;&#x6B62;&#x5728;&#x4F4E; micromolar &#x7CFB;&#x5217; nanomolar K(+) &#x6E20;&#x9053; (Kv1.6 &gt; Kv1.3 &gt; Kv1.1 = Kv3.2 &gt; Kv1.4&#xFF0C;&#x6309;&#x9012;&#x51CF;&#x987A;&#x5E8F;&#x6392;&#x5217;&#x7684;&#x6548;&#x529B;) &#x867D;&#x7136;&#x5176;&#x4ED6; K(+) &#x9891;&#x9053; (KCa3.1&#x3001; Kv1.5&#x3001; Kv1.7&#x3001; Kv1.2)&#x3002;&#x5168;&#x957F; MMP23 &#x4E0E; co-localizing &#x548C;&#x9677;&#x5370; MMP23 &#x6291;&#x5236; K(+) &#x6E20;&#x9053; (TxD)-ER &#x5728;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x6E20;&#x9053;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7EBF;&#x7D22;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5E7F;&#x5927;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x5305;&#x542B;&#x57DF;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x6D77;&#x8475;&#x6BD2;&#x7D20;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x8FDB;&#x5316;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FDD;&#x6301;&#x901A;&#x9053;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6574;&#x4E2A;&#x690D;&#x7269;&#x548C;&#x52A8;&#x7269;&#x738B;&#x56FD;&#x6B64;&#x57DF;&#x7684;&#x517B;&#x62A4;&#x3002;

&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6BD2;&#x7D20;&#x57DF;&#x4E2D;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 23&#x3002;

Peptide toxins found in a wide array of venoms block K(+) channels, causing profound physiological and pathological effects. Here we describe the first functional K(+) channel-blocking toxin domain in a mammalian protein. MMP23 (matrix metalloprotease 23) contains a domain (MMP23(TxD)) that is evolutionarily related to peptide toxins from sea anemones. MMP23(TxD) shows close structural similarity to the sea anemone toxins BgK and ShK. Moreover, this domain blocks K(+) channels in the nanomolar to low micromolar range (Kv1.6 > Kv1.3 > Kv1.1 = Kv3.2 > Kv1.4, in decreasing order of potency) while sparing other K(+) channels (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7, and KCa3.1). Full-length MMP23 suppresses K(+) channels by co-localizing with and trapping MMP23(TxD)-sensitive channels in the ER. Our results provide clues to the structure and function of the vast family of proteins that contain domains related to sea anemone toxins. Evolutionary pressure to maintain a channel-modulatory function may contribute to the conservation of this domain throughout the plant and animal kingdoms.

Potassium channel modulation by a toxin domain in matrix metalloprotease 23.

Toxines peptidiques dans un large &#xE9;ventail de venins bloc K (+) des canaux, ce qui provoque de profonds effets physiologiques et pathologiques. Nous d&#xE9;crivons ici la premi&#xE8;re fonction K (+) bloquant les canaux de domaine toxine dans une prot&#xE9;ine de mammif&#xE8;re. MMP23 (m&#xE9;talloprot&#xE9;ases matricielles 23) contient un domaine (MMP23 (TxD)) qui est &#xE9;volutif li&#xE9; &#xE0; une toxine de an&#xE9;mones de mer. MMP23 (TxD) montre une similarit&#xE9; structurelle &#xE9;troite &#xE0; l&#x26;#39;an&#xE9;mone de mer BgK toxines et SHK. En outre, ce domaine blocs K (+) des canaux dans la gamme micromolaire nanomolaire &#xE0; faible (Kv1.6&#x26;gt; Kv1.3&#x26;gt; Kv1.1 Kv3.2 =&#x26;gt; Kv1.4, dans l&#x26;#39;ordre d&#xE9;croissant de puissance) tout en &#xE9;pargnant d&#x26;#39;autres K (+ canaux) (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7, et KCa3.1). Sur toute la longueur MMP23 supprime K (+) des canaux par la co-localisation et de pi&#xE9;geage avec MMP23 (TxD)-canaux sensibles &#xE0; l&#x26;#39;urgence. Nos r&#xE9;sultats fournissent des indices sur la structure et la fonction de la vaste famille des prot&#xE9;ines qui contiennent des domaines li&#xE9;s &#xE0; la mer toxines an&#xE9;mone. La pression &#xE9;volutive pour maintenir une fonction canal modulateur peut contribuer &#xE0; la conservation de ce domaine tout au long du r&#xE8;gne v&#xE9;g&#xE9;tal et animal.

Modulation des canaux potassiques par un domaine toxines dans des m&#xE9;talloprot&#xE9;ases matricielles 23

Peptid-Toxine gefunden in einer Vielzahl von Venena Block K(+) Kan&auml;le, profunde physiologischer und pathologischer Effekte verursachen. Hier beschreiben wir die erste funktionelle K(+) Kanal blockierende Toxin Dom&auml;ne in einem S&auml;ugetier-Protein. MMP23 (Matrix Metalloproteinase 23) enth&auml;lt eine Domain (MMP23(TxD)), die evolution&auml;r mit der Peptid-Toxine aus Seeanemonen. MMP23(TxD) zeigt schlie&szlig;en strukturellen &Auml;hnlichkeit mit der Seeanemone Giftstoffe BgK und ShK. Dar&uuml;ber hinaus blockiert diese Dom&auml;ne K(+) Kan&auml;le in Nanomolar auf geringe micromolar Reichweite (Kv1.6 &gt; Kv1.3 &gt; Kv1.1 = Kv3.2 &gt; Kv1.4, in absteigender Reihenfolge der Wirksamkeit) w&auml;hrend andere K(+)-Kan&auml;le (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7 und KCa3.1) zu schonen. In MMP23 unterdr&uuml;ckt K(+) Kan&auml;le mit co-localizing und &Uuml;berf&uuml;llung MMP23 (TxD)-sensible Kan&auml;le in der Notaufnahme. Unsere Ergebnisse liefern Hinweise auf die Struktur und Funktion der gro&szlig;en Familie der Proteine, die Dom&auml;nen mit Bezug zu Seeanemone Toxine enthalten. Evolution&auml;ren Drucks zur Aufrechterhaltung der einer Kanal-modulierende Funktion kann die Erhaltung dieser Domain in der gesamten Pflanze und Tier K&ouml;nigreiche beitragen.

Kalium-Kanal-Modulation durch ein Toxin-Dom&auml;ne in Matrix Metalloproteinase 23.

Tossine del peptide trovate in una vasta gamma di blocco venoms K(+) canali, causando profondi effetti fisiologici e patologici. Qui descriviamo il primo funzionale K(+) blocco canale tossina dominio di una proteina dei mammiferi. MMP23 (matrice metalloprotease 23) contiene un dominio (MMP23(TxD)) che &egrave; evolutivamente correlati a tossine del peptide da anemoni di mare. MMP23(TXD) spettacoli chiudere somiglianza strutturale con le tossine di anemone di mare BgK e ShK. Inoltre, questo dominio Blocca canali K(+) in nanomolari di bassa gamma micromolar (Kv1.6 &amp;gt; Kv1.3 &amp;gt; Kv1.1 = Kv3.2 &amp;gt; Kv1.4, in ordine decrescente di potenza) mentre risparmiando altri canali K(+) (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7 e KCa3.1). Full-length MMP23 sopprime K(+) canali co-localizing con e MMP23 di cattura (TxD)-canali sensibili in ER. I nostri risultati forniscono indizi per la struttura e la funzione della vasta famiglia di proteine che contengono domini legati a tossine di anemone di mare. Pressione evolutiva per mantenere una funzione modulatrice canale pu&ograve; contribuire alla conservazione di questo dominio in tutto il regni animale e vegetale.

Modulazione di canali del potassio da un dominio di tossina nella matrice metalloprotease 23.

&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6BD2;&#x7D20;&#x304C;&#x6DF1;&#x3044;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x6BD2;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x914D;&#x5217;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x906E;&#x65AD;&#x6BD2;&#x7D20;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MMP23&#xFF08;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;23&#xFF09;&#x306F;&#x9032;&#x5316;&#x7684;&#x306B;&#x30A4;&#x30BD;&#x30AE;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30AF;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;MMP23&#xFF08;TxD&#x3092;&#xFF09;&#xFF09;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; MMP23&#xFF08;TxD&#x306F;&#xFF09;&#x30A4;&#x30BD;&#x30AE;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30AF;&#x6BD2;&#x7D20;BGK&#x3068;SHK&#x306B;&#x8FD1;&#x3044;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x985E;&#x4F3C;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F4E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x30CA;&#x30CE;&#x30E2;&#x30EB;&#x3067;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;&#x52B9;&#x529B;&#x306E;&#x964D;&#x9806;&#x3067;Kv1.6&#x26;gt; Kv1.3&#x26;gt; Kv1.1 = Kv3.2&#x26;gt; Kv1.4&#xFF09;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;K&#x3092;&#x6E29;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#xFF08;+ &#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;Kv1.2&#x3001;Kv1.5&#x3001;Kv1.7&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;KCa3.1&#xFF09;&#x3002;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E;MMP23&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;+&#xFF09;&#x3068;&#x5171;&#x540C;&#x3067;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3068;MMP23&#xFF08;TxD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x654F;&#x611F;&#x306A;ER&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x6355;&#x6349;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30BD;&#x30AE;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30AF;&#x306E;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5E83;&#x5927;&#x306A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3078;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x5727;&#x529B;&#x306F;&#x3001;&#x690D;&#x7269;&#x3084;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x738B;&#x56FD;&#x5168;&#x4F53;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x4FDD;&#x5168;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;23&#x6BD2;&#x7D20;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;

&#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; K(+) &#xCC44;&#xB110;, &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xBC0F; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; venoms &#xBE14;&#xB85D;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC788;&#xB294; &#xB3C5; &#xC18C;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xAE30;&#xB2A5; K(+) &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB3C5; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MMP23 (&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloprotease 23) &#xD3EC;&#xD568; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (&#xB9D0;&#xBBF8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC9C4;&#xD654; &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; MMP23(TxD)). MMP23(TxD) &#xC1FC; BgK &#xBC0F; ShK &#xB9D0;&#xBBF8; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC720;&#xC0AC;&#xC131;&#xC744; &#xB2EB;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;,&#xC774; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB0AE;&#xC740; micromolar &#xBC94;&#xC704;&#xB97C; nanomolar&#xC5D0;&#xC11C; K(+) &#xCC44;&#xB110; (Kv1.6 &amp;gt; Kv1.3 &amp;gt; Kv1.1 Kv3.2 = &amp;gt; &#xD798;&#xC758; &#xB0B4;&#xB9BC;&#xCC28;&#xC21C;&#xC73C;&#xB85C; Kv1.4) &#xB2E4;&#xB978; K(+) &#xCC44;&#xB110; (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7, &#xBC0F; KCa3.1)&#xC744; &#xC0B4;&#xB824;&#xC8FC;&#xB294;. &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; mmp23&#xC640; co-localizing&#xC640; mmp23&#xB97C; &#xD2B8;&#xB798;&#xD551; &#xD558; &#xC5EC; K(+) &#xCC44;&#xB110; &#xC5B5;&#xC81C; (TxD)-&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xB9D0;&#xBBF8; &#xC798; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xD558;&#xB294; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAD11;&#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC11C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC44;&#xB110; modulatory &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC9C4;&#xD654; &#xC555;&#xB825; &#xC2DD;&#xBB3C;&#xACFC; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC655;&#xAD6D; &#xC804;&#xC5ED;&#xC774; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloprotease 23&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5; &#xC18C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xBCC0;&#xC870;.

Las toxinas de p&#xE9;ptidos se encuentran en una amplia gama de venenos bloque K (+) los canales, causando profundos efectos fisiol&#xF3;gicos y patol&#xF3;gicos. Aqu&#xED; se describe la primera K funcional (+) bloqueante de los canales de dominio toxina en una prote&#xED;na de mam&#xED;fero. MMP23 (matriz metaloproteasa 23) contiene un dominio (MMP23 (TxD)) que est&#xE1; evolutivamente relacionado con toxinas pept&#xED;dicas de las an&#xE9;monas de mar. MMP23 (TxD) muestra gran similitud estructural con la an&#xE9;mona de mar y de las toxinas BGK SHK. Adem&#xE1;s, este dominio bloques K (+) canales en el rango micromolar nanomolar a bajo (Kv1.6&#x26;gt; Kv1.3&#x26;gt; = Kv1.1 Kv3.2&#x26;gt; Kv1.4, en orden decreciente de potencia) sin afectar a otros K (+ ) Canales (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7, y KCa3.1). De larga duraci&#xF3;n MMP23 suprime K (+) los canales de co-localizaci&#xF3;n y captura de animales con MMP23 (TxD) sensibles a los canales en la sala de emergencias. Nuestros resultados proporcionan pistas sobre la estructura y funci&#xF3;n de la gran familia de prote&#xED;nas que contienen dominios relacionados con el mar las toxinas de an&#xE9;monas. La presi&#xF3;n evolutiva para mantener una funci&#xF3;n de canal-modulador puede contribuir a la conservaci&#xF3;n de este &#xE1;mbito en todo el reino animal y vegetal.

La modulaci&#xF3;n del canal de potasio por un dominio de la toxina en la Matriz metaloproteasa 23

&#x52A0;&#x4E0A;&#x5206;&#x5B50;&#x9274;&#x5B9A;&#x7684;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x53CA;&#x836F;&#x7406;&#x6D3B;&#x6027;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x7F51;&#x7EDC;-Kv1.3&#x3001; KCa3.1&#x3001; &#x6052;&#x6E29;&#x6052;&#x6E7F;&#x7A7A;&#x8C03;&#x7CFB;&#x7EDF; (Orai1 + Stim1)&#x3001; TRPM7&#x3001; Cl &#xFF08;&#x81A8;&#x80C0;&#xFF09;-&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x542F;&#x52A8;&#x5E76;&#x4FDD;&#x6301;&#x9499;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7EA7;&#x8054;&#x3002;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7F51;&#x7EDC;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9002;&#x5E94;&#x5728;&#x514D;&#x75AB;&#x5E94;&#x7B54;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x671F;&#x95F4;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6E20;&#x9053;&#x66F4;&#x6539;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;Kv1.3 &#x901A;&#x9053;&#x662F;&#x611F;&#x5174;&#x8DA3;&#x7684;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x5728;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D7;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684; T &#x548C; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x4ECE; Stichodactyla &#x5411;&#x65E5;&#x8475;&#x6D77;&#x8475;&#x6BD2;&#x7D20;&#x662F; Kv1.3.&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;-186&#xFF0C;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54;&#x5408;&#x6210;&#x6A21;&#x62DF;&#x70C8;&#x6027;&#x963B;&#x6EDE;&#x3001; &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5728;&#x5236;&#x5B9A;&#x548C;&#x8BA1;&#x5212;&#x5728; 2011 &#x5E74;&#x5F00;&#x59CB;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x5728;&#x7537;&#x5B50;&#x9636;&#x6BB5; 1 &#x5BA1;&#x5224;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x5B8B;&#x6167;&#x4E54; 186 &#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x65C5;&#x7A0B;&#x3002;

&#x6D77;&#x8475;&#x6BD2;&#x7D20;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

Electrophysiological and pharmacological studies coupled with molecular identification have revealed a unique network of ion channels-Kv1.3, KCa3.1, CRAC (Orai1Â +Â Stim1), TRPM7, Cl(swell)-in lymphocytes that initiates and maintains the calcium signaling cascade required for activation. The expression pattern of these channels changes during lymphocyte activation and differentiation, allowing the functional network to adapt during an immune response. The Kv1.3 channel is of interest because it plays a critical role in subsets of T and B lymphocytes implicated in autoimmune disorders. The ShK toxin from the sea anemone Stichodactyla helianthus is a potent blocker of Kv1.3. ShK-186, a synthetic analog of ShK, is being developed as a therapeutic for autoimmune diseases, and is scheduled to begin first-in-man phase-1 trials in 2011. This review describes the journey that has led to the development of ShK-186.

Development of a sea anemone toxin as an immunomodulator for therapy of autoimmune diseases.

Les &#xE9;tudes &#xE9;lectrophysiologiques et pharmacologiques coupl&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;identification mol&#xE9;culaire ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; un r&#xE9;seau unique de canaux ioniques-Kv1.3, KCa3.1, le CRAC (Orai1 + Stim1), TRPM7, Cl (houle)-dans les lymphocytes qui initie et maintient la cascade de signalisation de calcium n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;activation. Le motif d&#x26;#39;expression de ces canaux change pendant l&#x26;#39;activation des lymphocytes et de la diff&#xE9;renciation, permettant le r&#xE9;seau d&#x26;#39;adaptation fonctionnel pendant une r&#xE9;ponse immunitaire. Le canal Kv1.3 est int&#xE9;ressante car elle joue un r&#xF4;le essentiel dans la sous-ensembles de lymphocytes T et B impliqu&#xE9;s dans les troubles auto-immunes. La toxine de la SHK helianthus an&#xE9;mone de mer Stichodactyla est un bloqueur puissant de Kv1.3. SHK-186, un analogue synth&#xE9;tique de SHK, est en cours d&#x26;#39;&#xE9;laboration en tant que th&#xE9;rapeutique pour les maladies auto-immunes, et il est pr&#xE9;vu de commencer la premi&#xE8;re chez l&#x26;#39;homme la phase 1 des essais en 2011. Cette revue d&#xE9;crit le voyage qui a conduit &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;laboration de SHK-186.

D&#xE9;veloppement d&#x26;#39;une an&#xE9;mone de mer ou &#xE0; toxines comme un immunomodulateur pour la th&#xE9;rapie des maladies auto-immunes

Elektrophysiologische und pharmakologische Studien gepaart mit molekulare Identifizierung ergaben ein einzigartiges Netzwerk von Ionenkan&auml;len-Cl, Kv1.3, TRPM7, KCa3.1, CRAC (Orai1 + Stim1) (anschwellen)-in den Lymphozyten, die initiiert und verwaltet das Kalzium Signalisierung Kaskade f&uuml;r Aktivierung erforderlich. Die Muster des Ausdrucks dieser Kan&auml;le Ver&auml;nderungen w&auml;hrend der Lymphozyte Aktivierung und Differenzierung, erm&ouml;glicht das funktionelle Netz w&auml;hrend einer Immunantwort anzupassen. Der Kv1.3-Kanal ist von Interesse, weil es eine entscheidende Rolle in Teilmengen von T und B-Lymphozyten spielt, Autoimmun-Krankheiten in Verbindung gebracht. Das ShK-Toxin aus der Seeanemone Stichodactyla Helianthus ist ein potenter Kv1.3. ShK-186, eine synthetische Entsprechung von ShK-Blocker, ist als eine Therapie f&uuml;r Autoimmunerkrankungen entwickelt und zuerst-in-Man-Phase-1-Studien im Jahr 2011 beginnen soll. Dieser Bericht beschreibt die Reise, die zur Entwicklung der ShK-186 gef&uuml;hrt hat.

Entwicklung einer Seeanemone-Toxin als ein Immunmodulator zur Therapie von Autoimmunerkrankungen.

Studi elettrofisiologici e farmacologici accoppiati con identificazione molecolare hanno rivelato una rete unica di canali ionici-Kv1.3, KCa3.1, CRAC (Orai1 + Stim1), TRPM7, Cl (swell)-nei linfociti che avvia e mantiene il calcio cascata necessario per l&#39;attivazione di segnalazione. Il pattern di espressione di questi cambiamenti di canali durante l&#39;attivazione dei linfociti e differenziazione, che permette la rete funzionale di adattarsi durante una risposta immunitaria. Il canale di Kv1.3 &egrave; di interesse perch&eacute; gioca un ruolo critico nel subset di linfociti T e B implicati in malattie autoimmuni. La tossina ShK da sea anemone Stichodactyla helianthus &egrave; un potente bloccante di Kv1.3. ShK-186, un analogo sintetico di ShK, &egrave; stata sviluppata come un terapeutico per malattie autoimmuni ed &egrave; previsto per inizio prove di fase-1 primo-in-man nel 2011. Questa recensione descrive il viaggio che ha portato allo sviluppo di ShK-186.

Sviluppo di una tossina di anemone di mare come un immunomodulatore per la terapia delle malattie autoimmuni.

&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x3068;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3001;Kv1.3&#x3001;KCa3.1&#x3001;CRAC&#xFF08;Orai1 + STIM1&#xFF09;&#x3001;TRPM7&#x3001;CL&#xFF08;&#x3046;&#x306D;&#x308A;&#xFF09;&#x306E;&#x72EC;&#x81EA;&#x306E;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30C9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3001;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3002;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x9593;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x304C;&#x5909;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;T&#x304A;&#x3088;&#x3073;B&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x200B;&#x200B;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;Kv1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30A4;&#x30BD;&#x30AE;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30AF;Stichodactyla&#x30D2;&#x30DE;&#x30EF;&#x30EA;&#x304B;&#x3089;SHK&#x6BD2;&#x7D20;&#x306F;Kv1.3&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; SHK-186&#x3001;SHK&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B9;&#x30C8;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DE;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;1 2011&#x5E74;&#x306B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x4E88;&#x5B9A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;SHK-186&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x9032;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x65C5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A4;&#x30BD;&#x30AE;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30AF;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306E;&#x958B;&#x767A;

&#xC5F0;&#xAD00; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84;&#xC790; &#xC2DD;&#xBCC4; electrophysiological &#xBC0F; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xBC1D;&#xD600;-Kv1.3, KCa3.1, CRAC (Orai1 + Stim1), TRPM7, Cl (&#xD33D;&#xCC3D;)-&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xD638; &#xBAA8;&#xB450; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xCE7C;&#xC298;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;. &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC801;&#xC751; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB97C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134;. Kv1.3 &#xCC44;&#xB110; T &#xBC0F; B &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB0B4;&#xD3EC; &#xB41C; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Stichodactyla helianthus &#xB9D0;&#xBBF8;&#xC5D0;&#xC11C; ShK &#xB3C5; &#xC18C; Kv1.3. ShK-186, Shk&#xC758; &#xD569;&#xC131; &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xAE30;&#xB294; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418; &#xACE0; 2011 &#xB144;&#xC5D0; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB0A8;&#xC790; 1 &#xB2E8;&#xACC4; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; ShK-186&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC8FC;&#xB3C4;&#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xD589;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; immunomodulator&#xB85C; &#xB9D0;&#xBBF8; &#xC798; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;.

Los estudios electrofisiol&#xF3;gicos y farmacol&#xF3;gicos junto con la identificaci&#xF3;n molecular han revelado una red &#xFA;nica de canales de iones-Kv1.3, KCa3.1, CRAC (Orai1 + STIM1), TRPM7, Cl (inflamaci&#xF3;n) en los linfocitos que inicia y mantiene la cascada de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de calcio necesaria para la activaci&#xF3;n. El patr&#xF3;n de expresi&#xF3;n de estos canales cambios durante la activaci&#xF3;n y diferenciaci&#xF3;n de linfocitos, permitiendo que la red funcional para adaptar durante una respuesta inmune. El canal Kv1.3 es de inter&#xE9;s debido a que juega un papel cr&#xED;tico en los subgrupos de linfocitos T y B implicados en los trastornos autoinmunes. La toxina SHK de la an&#xE9;mona marina Stichodactyla helianthus es un bloqueador potente de Kv1.3. SHK-186, un an&#xE1;logo sint&#xE9;tico de SHK, est&#xE1; siendo desarrollado como un agente terap&#xE9;utico para las enfermedades autoinmunes, y est&#xE1; previsto que comience la primera fase en el hombre-1 ensayos en 2011. Esta revisi&#xF3;n describe el viaje que ha conducido al desarrollo de SHK-186.

Victor Chi

Department of Physiology and Biophysics

University of California, Irvine (UCI)

Immunohistochemistry: Paraffin Sections Using the Vectastain ABC Kit from Vector Labs

Victor Chi

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Physiology and Biophysics

University of California, Irvine (UCI)

Immunohistochemistry: Paraffin Sections Using the Vectastain ABC Kit from Vector Labs

Department of Physiology and Biophysics