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Isolation of Stem Cells from Human Pancreatic Cancer Xenografts

Cancer stem cells (CSCs) have been identified in a growing number of malignancies and are functionally defined by their ability to undergo self-renewal ...

Johns Hopkins University School of Medicine

&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684; topors &#x4F5C;&#x4E3A;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x6613;&#x8D1D;&#x6838;&#x533A;&#x57DF;&#x65F6;&#x8868;&#x793A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;-&#x7ED1;&#x5B9A;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x7EFF;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0; topors &#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; topors &#x662F;&#x5728;&#x5448;&#x6307;&#x6570;&#x7EA7;&#x589E;&#x957F;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E9;&#x5E7C;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (PML) &#x6838;&#x673A;&#x6784;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x56E0; PML + + &#x548C; PML/&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF4;&#x660E;&#x767D;&#x70B9;&#x6838;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684; topors &#x662F;&#x4F9D;&#x8D56; PML&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57FA;&#x672C;&#x7684; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; topors &#x7684; N &#x672B;&#x7AEF;&#x73AF;&#x57DF;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x767D;&#x70B9;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;topors&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; PML &#x8FC5;&#x901F; relocalizes &#x4ECE;&#x6838;&#x673A;&#x6784;&#x5230;&#x63D0;&#x53CA;&#x6838;&#x6D46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E8C;&#x6C2F;-1-&beta;-d-ribofuranolsylbenzimidazole &#x6216;&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;-&#x9488;&#x5BF9;&#x836F;&#x7269;&#x559C;&#x6811;&#x78B1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x786E;&#x5B9A; topors &#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x5173;&#x8054; PML &#x6838;&#x673A;&#x6784;&#x53CA;&#x5EFA;&#x8BAE; topors &#x53EF;&#x80FD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5BF9;&#x559C;&#x6811;&#x78B1;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;

&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;-&#x7ED1;&#x5B9A;&#x73AF;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;topors&#xFF0C;&#x662F;&#x65E9;&#x5E7C;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6838;&#x673A;&#x6784;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

We previously identified topors as a topoisomerase I-binding protein that localizes in punctate nuclear regions when expressed as a GFP fusion protein. We now demonstrate that both the GFP-topors fusion protein and endogenous topors are associated with promyelocytic leukemia (PML) nuclear bodies in exponentially growing HeLa cells. Studies using isogenic PML+/+ and PML-/- murine embryonic fibroblasts indicate that the punctate nuclear localization of topors is dependent on PML. A basic C-terminal region but not the N-terminal RING domain of topors is required for the punctate nuclear localization of this protein. Additional studies indicate that topors, but not PML, rapidly relocalizes from nuclear bodies to the nucleoplasm in cells exposed to the transcription inhibitor dichloro-1-beta-d-ribofuranolsylbenzimidazole or to the topoisomerase I-targeting drug camptothecin. These results identify topors as a new member of the group of proteins that associate dynamically with PML nuclear bodies and suggest that topors may be involved in the cellular response to camptothecin.

The topoisomerase I-binding RING protein, topors, is associated with promyelocytic leukemia nuclear bodies.

Nous avons d&eacute;j&agrave; identifi&eacute; topors comme une topoisom&eacute;rase I-prot&eacute;ine qui se localise dans les r&eacute;gions nucl&eacute;aires ponctu&eacute;es lorsqu&#39;elle est exprim&eacute;e comme une prot&eacute;ine de fusion de GFP. Nous d&eacute;montrons maintenant que la prot&eacute;ine de fusion de GFP-topors et le topors endog&egrave;nes sont associ&eacute;s &agrave; promy&eacute;locytaire leuc&eacute;mie (PML) nucl&eacute;aire corps en phase exponentielle de croissance des cellules HeLa. &Eacute;tudie &agrave; l&#39;aide de PML isog&eacute;nique + / + et fibroblastes embryonnaires de PML-/-murin indiquent que la localisation nucl&eacute;aire ponctu&eacute;e de topors d&eacute;pend de la PML. Une r&eacute;gion C-terminale basique mais pas le domaine N-terminal anneau de topors est requis pour la localisation nucl&eacute;aire ponctu&eacute;e de cette prot&eacute;ine. D&#39;autres &eacute;tudes indiquent que topors, mais pas de PML, rapidement relocalizes de corps nucl&eacute;aires pour le nucl&eacute;oplasme dans les cellules expos&eacute;es &agrave; l&#39;inhibiteur de la transcription dichloro-1-b&ecirc;ta-d-ribofuranolsylbenzimidazole ou &agrave; la topoisom&eacute;rase I ciblage des m&eacute;dicaments camptoth&eacute;cine. Ces r&eacute;sultats identifient topors comme nouveau membre du groupe des prot&eacute;ines qui associer dynamiquement les corps nucl&eacute;aires PML et sugg&egrave;rent que les topors peuvent &ecirc;tre impliqu&eacute;s dans la r&eacute;ponse cellulaire &agrave; la camptoth&eacute;cine.

La topoisom&eacute;rase I anneau prot&eacute;ine, topors, est associ&eacute;e &agrave; corps nucl&eacute;aires de leuc&eacute;mie promy&eacute;locytaire.

Die Topoisomerase-I-bindende Protein RING, topors, ist mit Promyelozytenleuk&#xE4;mie Kernk&#xF6;rperchen assoziiert.

Abbiamo precedentemente identificato topors come una proteina di topoisomerasi-associazione che si localizza nelle regioni nucleari punctati espressi come una proteina di fusione di GFP. Abbiamo ora dimostrare che la proteina di fusione GFP-topors e il topors endogeni sono associati promielocitica leucemia (PML) nucleare corpi in crescendo esponenzialmente le cellule HeLa. Studi usando isogeni PML + + e fibroblasti embrionali PML/murino indicano che la localizzazione nucleare punctata topors dipende da PML. Una base regione C-terminale, ma non il dominio N-terminale anello di topors &egrave; necessaria per la localizzazione nucleare punctata di questa proteina. Ulteriori studi indicano che topors, ma non PML, relocalizes rapidamente da corpi nucleari a nucleoplasma in cellule esposte per l&#39;inibitore della trascrizione dicloro-1-beta-d-ribofuranolsylbenzimidazole o la topoisomerasi I-targeting droga camptothecin. Questi risultati identificano topors come nuovo membro del gruppo di proteine che associare in modo dinamico con corpi nucleari PML e suggeriscono che il topors pu&ograve; essere coinvolto nella risposta cellulare al camptothecin.

La topoisomerasi-associazione RING proteina, topors, &egrave; associata con corpi nucleari di leucemia promielocitica.

&#x6211;&#x3005; &#x4EE5;&#x524D;&#x306E; GFP &#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x70B9;&#x72B6;&#x306E;&#x6838;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA; &#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; - &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x3068;&#x3057;&#x3066; topors &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4ECA; topors GFP &#x878D;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; topors &#x524D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7403;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (PML) &#x6838;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6307;&#x6570;&#x95A2;&#x6570;&#x7684;&#x306B; HeLa &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x540C;&#x8CEA;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E; PML &#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x7814;&#x7A76; +/+ &#x3068; PML/&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x840C;&#x82BD;&#x671F;&#x306E;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE; topors &#x306E;&#x70B9;&#x72B6;&#x306E;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x304C; PML &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A; C &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x304C; topors &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x70B9;&#x72B6;&#x306E;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x5316;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x305D;&#x306E; topors &#x304C;&#x306A;&#x3044; PML &#x6838;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x963B;&#x5BB3;&#x85AC;&#x30B8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;-1-&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;-d-ribofuranolsylbenzimidazole &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; - &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x85AC;&#x7269;&#x30AB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30C8;&#x30C6;&#x30B7;&#x30F3;&#x6838;&#x8CEA;&#x306B;&#x6025;&#x901F;&#x306B; relocalizes &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x52D5;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B; PML &#x306E;&#x6838;&#x4F53;&#x3067;&#x3068; topors &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30AB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30C8;&#x30C6;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066; topors &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; - &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;topors&#x3001;&#x524D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7403;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x6838;&#x4F53;&#x3067;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; GFP &#xC735;&#xD574; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xBA74; punctate &#xD575; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; localizes topoisomerase-&#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; topors&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC9C0;&#xAE08; topors GFP &#xC735;&#xD574; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xC0DD; topors promyelocytic &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (PML) &#xAE30; &#xD558; &#xAE09;&#xC218;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; HeLa &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575; &#xBC14;&#xB514;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Isogenic PML&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5F0;&#xAD6C; + + &#xBC0F; PML/murine &#xBC30;&#xC544; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; topors&#xC758; punctate &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; PML&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; topors&#xC758; N &#xB2E8;&#xC790; &#xBC18;&#xC9C0; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; punctate &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; topors &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; PML &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xB178;&#xCD9C; &#xB418;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; dichloro-1-&#xBCA0;&#xD0C0;-d-ribofuranolsylbenzimidazole &#xB610;&#xB294; topoisomerase &#xB098; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xC57D;&#xBB3C; camptothecin &#xC140;&#xC758; nucleoplasm&#xB97C; &#xD575; &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; relocalizes &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; PML &#xD575; &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC640; &#xB3D9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; topors camptothecin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD734;&#xB300; &#xC804;&#xD654; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC758; &#xC0C8; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; topors&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Topoisomerase-&#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB9C1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, topors, promyelocytic &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xD575; &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Previamente, se identificaron topors como una topoisomerasa-prote&iacute;na se localiza en las regiones nucleares cuando se expresa como una prote&iacute;na de fusi&oacute;n de la GFP. Ahora demostramos que la prote&iacute;na de fusi&oacute;n de GFP-topors y topors end&oacute;geno se asocian con cuerpos nucleares de promyelocytic leucemia (PML) en el crecimiento exponencial de c&eacute;lulas HeLa. Estudios con PML isog&eacute;nicas + / + y fibroblastos embrionarios de PML-/-murino indican que la localizaci&oacute;n nuclear punteada de topors depende de PML. Una regi&oacute;n c-terminal b&aacute;sica pero no el dominio N-terminal anillo de topors se requiere para la localizaci&oacute;n nuclear punteada de esta prote&iacute;na. Estudios adicionales indican que topors, pero no de PML, r&aacute;pidamente relocalizes de cuerpos nucleares para el nucleoplasma en c&eacute;lulas expuestas a la transcripci&oacute;n inhibidor dicloro-1-beta-d-ribofuranolsylbenzimidazole o a la topoisomerasa metas drogas camptotecina. Estos resultados identifican topors como nuevo miembro del grupo de prote&iacute;nas que asociar din&aacute;micamente con cuerpos nucleares de PML y sugieren que topors podr&iacute;an estar implicados en la respuesta celular a la camptotecina.

La topoisomerasa anillo prote&iacute;na, topors, se asocia con cuerpos nucleares de leucemia promieloc&iacute;tica.

DNA topoisomerases &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x9176;&#xFF0C;&#x6539;&#x53D8; DNA &#x7684;&#x62D3;&#x6251;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x6709;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x7269;&#x3002;&#x78B1;&#x7C7B; (&#x900F;&#x955C;&#x66F2;&#x9762;&#xFF09; &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x65B0;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x9488;&#x5BF9;&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x6211; (Top1)&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&quot;&#x6BD2;&quot;Top1 &#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x65B9;&#x5F0F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62; religation &#x7684; DNA &#x4E2D;&#x7684; Top1 DNA &#x60C5;&#x7ED3;&#x3002;&#x88AB;&#x6279;&#x51C6;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x591A;&#x79CD;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#x3001; &#x5375;&#x5DE2;&#x3001; &#x548C;&#x5C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x900F;&#x955C;&#x66F2;&#x9762;&#x62D3;&#x6251;&#x66FF;&#x5EB7;&#x548C;&#x4F0A;&#x7ACB;&#x66FF;&#x5EB7;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x900F;&#x955C;&#x66F2;&#x9762;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x963B;&#x529B;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x5FB7;&#x8BFA;&#x548C;&#x900F;&#x955C;&#x66F2;&#x9762;&#xFF0C;&#x83B7;&#x5F97;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6297; Top1 &#x6BD2;&#x836F;&#x7684;&#x8F83;&#x65B0;&#x7C7B;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x662F;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; (1) &#x672A;&#x5145;&#x5206;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x3001; Top1&#xFF0C;(2) &#x7535;&#x963B;&#x8D4B;&#x4E88;&#x53D8;&#x5316;&#x6216; (3) Top1 CPT &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5C06;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x5F53;&#x524D;&#x900F;&#x955C;&#x66F2;&#x9762;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; Top1 &#x9776;&#x5411;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x8010;&#x836F;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6709;&#x5173;&#x77E5;&#x8BC6;&#x3002;

&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;-&#x9488;&#x5BF9;&#x836F;&#x7269;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

DNA topoisomerases are a class of enzymes that alter the topology of DNA and are targets of several anticancer drugs. Camptothecins (CPTs) are a relatively new family of compounds that specifically target topoisomerase I (Top1). These compounds "poison" Top1 by binding to the Top1-DNA complex in a manner that prevents the religation of DNA. Topotecan and irinotecan are two CPTs that are approved for the treatment of a variety of malignancies, including colorectal, ovarian, and small cell lung cancers, as well as myeloid malignancies. Although CPTs have proven to be effective anticancer drugs, resistance is still a critical clinical problem. The mechanisms underlying de novo and acquired clinical resistance to CPTs and the newer classes of Top1 poisons are unclear. However, based on preclinical studies, it is likely that clinical resistance to these drugs is the result of: (1) inadequate accumulation of drug in the tumor, (2) resistance-conferring alterations in Top1, or (3) alterations in the cellular response to the Top1-CPT interaction. This review will focus on the current knowledge regarding mechanisms of resistance to CPTs and other Top1-targeting drugs.

Mechanisms of resistance to topoisomerase I-targeting drugs.

Topoisom&eacute;rases de l&#39;ADN sont une classe d&#39;enzymes qui modifient la topologie de l&#39;ADN et sont la cible de plusieurs m&eacute;dicaments anticanc&eacute;reux. Camptoth&eacute;cines (CPTs) forment une famille relativement nouvelle de compos&eacute;s qui ciblent sp&eacute;cifiquement la topoisom&eacute;rase I (Top1). Ces compos&eacute;s &laquo; poison &raquo; Top1 en se liant au complexe ADN-Top1 d&#39;une mani&egrave;re qui emp&ecirc;che la RELIGACI&Oacute;N de l&#39;ADN. Topotecan et irinotecan sont deux CPTs qui sont approuv&eacute; pour le traitement de divers cancers, y compris le cancer colorectal, de l&#39;ovaire et des cancers du poumon &agrave; petites cellules, ainsi que my&eacute;lo&iuml;de. Bien que les m&eacute;dicaments anticanc&eacute;reuses efficaces s&#39;av&egrave;rent CPTs, r&eacute;sistance demeure un probl&egrave;me clinique critique. Les m&eacute;canismes sous-jacents de novo et l&#39;acquisition de la r&eacute;sistance clinique &agrave; appliquer et les nouvelles classes de poisons Top1 ne sont pas claires. Cependant, bas&eacute; sur des &eacute;tudes pr&eacute;cliniques, il est probable que les clinique r&eacute;sistance &agrave; ces m&eacute;dicaments est le r&eacute;sultat de: (1) insuffisance accumulation du m&eacute;dicament dans la tumeur, (2) qui conf&egrave;re la r&eacute;sistance aux alt&eacute;rations Top1 ou (3) les modifications dans la r&eacute;ponse cellulaire &agrave; l&#39;interaction Top1-CPT. Cet examen portera sur les connaissances actuelles concernant les m&eacute;canismes de r&eacute;sistance aux CPTs et d&#39;autres drogues Top1 ciblage.

M&eacute;canismes de r&eacute;sistance aux m&eacute;dicaments de topoisom&eacute;rase I ciblage.

Mechanismen der Resistenz gegen Topoisomerase-I-Targeting Medikamente.

DNA topoisomerasi sono una classe di enzimi che alterano la topologia del DNA e sono i bersagli di diversi farmaci antitumorali. Camptothecins (CPT) sono una famiglia relativamente nuova di composti che colpiscono specificamente topoisomerasi I (Top1). Questi composti &quot;poison&quot; Top1 legandosi al complesso Top1-DNA in un modo che impedisce la religation del DNA. Il topotecano e irinotecan sono due scomparti che sono approvati per il trattamento di una variet&agrave; di tumori maligni, compreso del colon-retto, dell&#39;ovaio e tumori di piccole cellule del polmone, cos&igrave; come neoplasie mieloidi. Sebbene CPT hanno dimostrato di essere efficaci farmaci antitumorali, resistenza &egrave; ancora un problema clinico critico. I meccanismi alla base de novo e resistenza clinica acquisita a CPT e le classi pi&ugrave; recenti di Top1 veleni non sono chiari. Tuttavia, sulla base di studi preclinici &egrave; probabile che il clinico resistenza a questi farmaci &egrave; il risultato di: (1) inadeguato accumulo del farmaco nel tumore, (2) che conferisce resistenza alterazioni Top1 o (3) alterazioni nella risposta cellulare all&#39;interazione Top1-CPT. Questa recensione si concentrer&agrave; sulle attuali conoscenze per quanto riguarda i meccanismi di resistenza ai CPT e altri farmaci Top1-targeting.

Meccanismi di resistenza ai farmaci topoisomerasi I-targeting.

DNA topoisomerases &#x306F; DNA &#x306E;&#x30C8;&#x30DD;&#x30ED;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Camptothecins &#xFF08;Cpt&#xFF09; &#x306F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5BB6;&#x65CF;&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x7279;&#x306B;&#x6A19;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F; (Top1)&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x300C;Top1 Top1 DNA &#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A; DNA &#x306E;&#x687F;&#x83CC;&#x3068;&#x5171;&#x306B;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6BD2;&#x300D;&#x3002;&#x30C8;&#x30DD;&#x30C6;&#x30AB;&#x30F3;&#x3068;&#x30A4;&#x30EA;&#x30CE;&#x30C6;&#x30AB;&#x30F3;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3001;&#x5927;&#x8178;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x306A;&#x3069;&#x3068;&#x5C0F;&#x7D30;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x627F;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E; CPTs &#x3067;&#x3059;&#x3002;CPTs &#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x306B;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x62B5;&#x6297;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;De novo &#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x62B5;&#x6297;&#x6027; CPTs &#x304A;&#x3088;&#x3073; Top1 &#x6BD2;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x85AC;&#x5264;&#x3078;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;: &#x816B;&#x760D;&#x3001;(2) &#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x6388;&#x4E0E;&#x5909;&#x5316; Top1&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Top1 CPT &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5909;&#x5316; (3) &#x85AC;&#x5264;&#x306E; (1) &#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC; CPTs &#x4ED6; Top1 &#x6A19;&#x7684;&#x85AC;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; - &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x85AC;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;

DNA topoisomerases &#xD6A8;&#xC18C; DNA&#xC758; &#xD1A0;&#xD3F4;&#xB85C;&#xC9C0;&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD56D; &#xC554; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB294;. Camptothecins (CPTs)&#xB294; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; topoisomerase&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAC00;&#xC871; &#xB098; (Top1). &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &quot;&#xB3C5; &#xC0B4;&quot; DNA&#xC758; religation&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; Top1 DNA &#xBCF5;&#xD569;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; Top1. Topotecan irinotecan &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;, &#xB300; &#xC7A5;, &#xB09C;&#xC18C;, &#xC791;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD3D0; &#xC554; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2B9;&#xC778; &#xB450; CPTs &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CPTs &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xD56D; &#xC554; &#xC81C; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC744; &#xC785;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4;, &#xC800;&#xD56D;&#xC740; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xBB38;&#xC81C;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xBC0F; CPTs Top1 &#xB3C5;&#xADF9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD68D;&#xB4DD;&#xB41C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC800;&#xD56D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC784;&#xC0C1;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774;: &#xC885;&#xC591;, Top1, (2) &#xC800;&#xD56D; &#xBD80;&#xC5EC; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB610;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD; (3) &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; Top1 CPT &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; (1) &#xBD80;&#xC801;&#xB2F9; &#xD55C; &#xCD95;&#xC801;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; CPTs &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; Top1 &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC815;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Topoisomerase &#xB098; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;.

Topoisomerasas de ADN son una clase de enzimas que alteran la topolog&iacute;a del ADN y son objeto de varios f&aacute;rmacos contra el c&aacute;ncer. Camptothecins (CPTs) son una familia relativamente nueva de compuestos que apuntar espec&iacute;ficamente la Topoisomerasa I (Top1). Estos compuestos &quot;veneno&quot; Top1 atando al complejo Top1-DNA de una manera que impide la religaci&oacute;n de ADN. Topotecan y irinotecan son dos CPTs que est&eacute;n aprobados para el tratamiento de una variedad de tumores malignos, incluyendo colorrectal, ov&aacute;rico y c&aacute;nceres de pulm&oacute;n de c&eacute;lulas peque&ntilde;as, as&iacute; como las malignidades mieloides. Aunque CPTs han demostrado para ser eficaces medicamentos anticancerosos, resistencia sigue siendo un problema cl&iacute;nico importante. Los mecanismos subyacentes de novo y resistencia cl&iacute;nica adquirida a los TAC y las nuevas clases de venenos Top1 no son claros. Sin embargo, basado en estudios precl&iacute;nicos, es probable que la cl&iacute;nica resistencia a estos medicamentos es el resultado de: (1) inadecuada acumulaci&oacute;n de droga en el tumor, (2) que confieren resistencia a alteraciones en el Top1 o (3) alteraciones en la respuesta celular a la interacci&oacute;n Top1-CPT. Esta revisi&oacute;n se centrar&aacute; en el conocimiento actual sobre los mecanismos de resistencia a la TAC y otras drogas Top1-targeting.

Mecanismos de resistencia a los medicamentos de Topoisomerasa-targeting.

Topors &#x6700;&#x8FD1;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x6211;&#x548C; p53 &#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;Topors &#x5305;&#x542B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x73AF;&#x57DF;&#x548C;&#x672C;&#x571F;&#x5316;&#x65E9;&#x5E7C;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6838;&#x673A;&#x6784;&#x3002;&#x76F8;&#x5BF9;&#x9C9C;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x77E5;&#x5173;&#x4E8E; topors &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6216;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684; topors &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;topors mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x4E0B;&#x964D;&#x6216;&#x65E0;&#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5728;&#x7ED3;&#x80A0;&#x817A;&#x764C;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7ED3;&#x80A0;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x548C; topors &#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E0D;&#x662F;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7ED3;&#x80A0;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x53EF;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B; TOPORS &#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 9 p 21&#xFF0C;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5730;&#x533A;&#x7ECF;&#x5E38;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x51E0;&#x79CD;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x4E22;&#x5931;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x867D;&#x7136;&#x65E0;&#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7684; TOPORS &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x4E22;&#x5931;&#x5728; 16 &#x4F8B;&#x6563;&#x53D1;&#x6027;&#x5927;&#x80A0;&#x764C;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728; TOPORS &#x542F;&#x52A8;&#x5B50; CpG &#x5C9B;&#x663E;&#x7136;&#x5728;&#x7ED3;&#x80A0;&#x817A;&#x764C;&#x6807;&#x672C;&#x4E0E;&#x5339;&#x914D;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x7684; topors &#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x4E0E;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684; G(0)/G(1) &#x9636;&#x6BB5;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; topors &#x73AF;&#x57DF;&#x548C;&#x6620;&#x5C04;&#x5230; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;topors &#x51FD;&#x6570;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4EA6;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;

&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x6211;-&#x548C; p53 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; topors &#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x6076;&#x6027;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5E76;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6291;&#x764C;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Topors was identified recently as a human protein that binds to topoisomerase I and p53. Topors contains a highly conserved RING domain and localizes in promyelocytic leukemia nuclear bodies. Relatively little is known regarding topors expression patterns or function. We now demonstrate that topors mRNA and protein are widely expressed in normal human tissues. By contrast, topors mRNA and protein levels are decreased or undetectable in colon adenocarcinomas relative to normal colon tissue, and expression of the topors protein is not detectable in several colon cancer cell lines. The human TOPORS gene is located on chromosome 9p21, with loss of heterozygosity in this region frequently observed in several different malignancies. While we were unable to detect loss of heterozygosity of the TOPORS gene in 16 sporadic colon cancer cases, increased methylation of a CpG island in the TOPORS promoter was evident in colon adenocarcinoma specimens relative to matched normal tissues. Additional studies indicate that forced expression of topors inhibits cellular proliferation and is associated with an accumulation of cells in the G(0)/G(1) phase of the cell cycle. This effect is independent of the topors RING domain and maps to a C-terminal region of the protein. These results suggest that topors functions as a negative regulator of cell growth, and possibly as a tumor suppressor.

The topoisomerase I- and p53-binding protein topors is differentially expressed in normal and malignant human tissues and may function as a tumor suppressor.

Topors a &eacute;t&eacute; r&eacute;cemment identifi&eacute; comme une prot&eacute;ine humaine qui se lie &agrave; la topoisom&eacute;rase I et p53. Topors contient un domaine hautement conserv&eacute; de la bague et localise les corps nucl&eacute;aires de leuc&eacute;mie promy&eacute;locytaire. Relativement peu est connu au sujet des profils d&#39;expression de topors ou de la fonction. Nous d&eacute;montrons maintenant que topors l&#39;ARNm et prot&eacute;ines sont largement exprim&eacute;s dans des tissus humains normaux. En revanche, topors les niveaux d&#39;ARNm et de prot&eacute;ines sont une diminution ou ind&eacute;tectable dans les ad&eacute;nocarcinomes de deux points par rapport au tissu normal de deux points, et l&#39;expression de la prot&eacute;ine topors n&#39;est pas d&eacute;tectable dans plusieurs lign&eacute;es cellulaires de cancer du c&ocirc;lon. Le g&egrave;ne humain de TOPORS est situ&eacute; sur le chromosome 9 p 21, avec perte d&#39;h&eacute;t&eacute;rozygotie dans cette r&eacute;gion fr&eacute;quemment observ&eacute;e dans plusieurs cancers diff&eacute;rents. Alors que nous &eacute;tions incapables de d&eacute;tecter la perte d&#39;h&eacute;t&eacute;rozygotie du g&egrave;ne TOPORS dans 16 cas de cancer du c&ocirc;lon sporadiques, m&eacute;thylation accrue d&#39;une &icirc;le de CpG dans le promoteur TOPORS &eacute;tait &eacute;vidente dans &eacute;chantillons ad&eacute;nocarcinome du c&ocirc;lon par rapport aux tissus normaux correspondants. D&#39;autres &eacute;tudes indiquent qui a forc&eacute; l&#39;expression de topors inhibe la prolif&eacute;ration cellulaire et est associ&eacute;e &agrave; une accumulation de cellules dans la phase G(0)/G(1) du cycle cellulaire. Cet effet est ind&eacute;pendant du domaine topors RING et correspond &agrave; une r&eacute;gion C-terminale de la prot&eacute;ine. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que topors fonctionne comme un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif de la croissance des cellules et peut-&ecirc;tre comme un suppresseur de tumeur.

La topoisom&eacute;rase I et p53-liaison prot&eacute;ine topors exprim&eacute;s dans des tissus humains normaux et malins et peut fonctionner comme un suppresseur de tumeur.

Die Topoisomerase I-und p53-bindendes Protein topors differentiell in normalen und malignen humanen Geweben exprimiert und kann als Tumorsuppressor zu fungieren.

Topors &egrave; stato recentemente identificato come una proteina umana che si lega alla topoisomerasi I e p53. Topors contiene un dominio anello altamente conservato e si localizza nei corpi nucleari di leucemia promielocitica. Relativamente poco si conosce riguardo topors i modelli di espressione o funzione. Dimostriamo ora che topors mRNA e proteina sono ampiamente espressi nei tessuti umani normali. Al contrario, i livelli di mRNA e proteine topors sono diminuito o non rilevabili in adenocarcinomi del colon rispetto al tessuto normale del colon, ed espressione della proteina topors non &egrave; rilevabile in diverse linee di cellule del cancro del colon. Il gene umano TOPORS &egrave; localizzato sul cromosoma 9 p 21, con la perdita di eterozigosi in questa regione frequentemente osservata in parecchi diversi tumori maligni. Mentre siamo stati in grado di rilevare la perdita di eterozigosi del gene TOPORS in 16 casi sporadici di cancro del colon, aumentata la metilazione di un&#39;isola CpG nel promotore TOPORS era evidente nei campioni di adenocarcinoma del colon rispetto alla corrispondenti tessuti normali. Ulteriori studi indicano che ha costretto l&#39;espressione di topors inibisce la proliferazione cellulare ed &egrave; associato con un accumulo di cellule nella fase G(0)/G(1) del ciclo cellulare. Questo effetto &egrave; indipendente dal dominio anello topors e mappe di una regione C-terminale della proteina. Questi risultati suggeriscono che topors funziona come un regolatore negativo della crescita cellulare e possibilmente come un soppressore del tumore.

Le topoisomerasi sono p53-associazione e proteina topors &egrave; differenzialmente espressi nei tessuti umani normali e maligni e pu&ograve; funzionare come un soppressore del tumore.

Topors &#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x3057;&#x3001;p53 &#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Topors &#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x524D;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7403;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6838;&#x5185;&#x5C0F;&#x4F53;&#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A; topors &#x5F0F;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4ECA;&#x305D;&#x306E; topors &#x3092;&#x793A;&#x3059; mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5E83;&#x304F;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;topors mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x691C;&#x51FA;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x6B63;&#x5E38;&#x5927;&#x8178;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x7D50;&#x8178;&#x817A;&#x764C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;topors &#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5927;&#x8178;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x884C;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 9p21.3 &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3053;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; TOPORS &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F; 16 &#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x30B3;&#x30ED;&#x30F3;&#x764C;&#x75C7;&#x4F8B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TOPORS &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;TOPORS &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E; CpG &#x30A2;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306F;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x7D50;&#x8178;&#x817A;&#x764C;&#x6A19;&#x672C;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; topors &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x4F59;&#x5100;&#x306A;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D; G(0)/G(1) &#x76F8;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;topors &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; topors &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x591A;&#x5206;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; I &#x3068; p53-&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; topors &#x6B63;&#x5E38;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x60AA;&#x6027;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Topors&#xB294; &#xB098;&#xC640; p53 topoisomerase &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Topors&#xC774; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xBC18;&#xC9C0; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; promyelocytic &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xD575; &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; localizes. &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC791;&#xC740; topors &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xB610;&#xB294; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xADF8; topors &#xBCF4;&#xC5EC; Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, topors Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8;&#xC740; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC815;&#xC0C1; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xCF5C;&#xB860; adenocarcinomas&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC0F; topors &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; TOPORS &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xAC00; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xC8FC; &#xAD00;&#xCC30; heterozygosity &#xC190;&#xC2E4; 9 p 21&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 16 &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xB300; &#xC7A5; &#xC554; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; TOPORS &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; heterozygosity &#xC190;&#xC2E4; &#xAC10;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; TOPORS &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130; CpG &#xC12C;&#xC758; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC77C;&#xCE58; &#xB41C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xACB0; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554; &#xD45C;&#xBCF8;&#xC5D0; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; topors&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xAC15;&#xC694; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC758; G(0)/G(1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140;&#xC758; &#xB204;&#xC801; &#xB41C; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; topors &#xB9C1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD551;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; topors &#xAE30;&#xB2A5; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xB124;&#xAC70;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xBC0F; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Topoisomerase &#xB09C;&#xC640; p53-&#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; topors &#xCC28;&#xB3D9; &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC545;&#xC131; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Topors fue identificado recientemente como una prote&iacute;na humana que se une a la Topoisomerasa I y p53. Topors contiene un dominio de anillo altamente conservado y se localiza en cuerpos nucleares de leucemia promieloc&iacute;tica. Relativamente poco se sabe acerca de patrones de expresi&oacute;n de topors o funci&oacute;n. Ahora demostramos que topors mRNA y prote&iacute;na ampliamente se expresan en tejidos humanos normales. Por el contrario, los niveles de mRNA y prote&iacute;na de topors son disminuci&oacute;n o indetectable en los adenocarcinomas de colon en comparaci&oacute;n con el tejido normal del colon, y expresi&oacute;n de la prote&iacute;na de topors no es detectable en varias l&iacute;neas de c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de colon. El gene humano de TOPORS localizado en el cromosoma 9p21, con p&eacute;rdida de heterocigosidad en esta regi&oacute;n que se observa con frecuencia en varias malignidades diferentes. Mientras que hemos podido detectar p&eacute;rdida de heterocigosidad del gen TOPORS en 16 casos espor&aacute;dicos de c&aacute;ncer de colon, mayor metilaci&oacute;n de una isla CpG en el promotor TOPORS era evidente en espec&iacute;menes de adenocarcinoma de colon en relaci&oacute;n con los tejidos normales emparejados. Estudios adicionales indican que la expresi&oacute;n de topors forzada inhibe la proliferaci&oacute;n celular y se asocia con una acumulaci&oacute;n de c&eacute;lulas en la fase G(0)/G(1) del ciclo celular. Este efecto es independiente del dominio del anillo de topors y mapas a una regi&oacute;n c-terminal de la prote&iacute;na. Estos resultados sugieren que topors funciona como un regulador negativo del crecimiento celular y posiblemente como un supresor tumoral.

La topoisomerasa y p53-Uni&oacute;n prote&iacute;na topors expresa diferencialmente en tejidos humanos normales y malignos y puede funcionar como un supresor tumoral.

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x62D3;&#x6251;&#x5F02;&#x6784;&#x9176;&#x6211;-&#x548C; p53 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; topors &#x5305;&#x542B;&#x662F;&#x540C;&#x6E90;&#x5230;&#x5DF2;&#x77E5; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x73AF;&#x57DF;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x3001; N &#x7EC8;&#x7AEF; C3HC4 &#x578B;&#x5708;&#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#xFF0C;topors &#x51FD;&#x6570;&#x4F53;&#x5916;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4F9D;&#x8D56;&#x73AF;&#x7684; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; E2 &#x9176; UbcH5a&#x3001; UbcH6 &#x548C; UbcH5c&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E; UbcH7&#x3001; CDC34 &#x6216; UbcH2b&#x3002;&#x66F4;&#x591A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; topors &#x73AF;&#x57DF;&#x5185;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x8272;&#x6C28;&#x9178;&#x662F;&#x6CDB;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6240;&#x9700;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7814;&#x7A76;&#x6307;&#x8BC1; p53 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CDB;&#x57FA;&#x6750;&#x4E3A; topors&#x3002;Topors &#x4E2D;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E; MDM2 &#x7C7B;&#x4F3C;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4EBA;&#x6210;&#x9AA8;&#x8089;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D; p53 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x679C;&#x8747; topors orthologue ubiquitinates &#x6BDB;&#x8F6C;&#x5F55;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5; topors &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Topors &#x4E0E;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684; E2 &#x9176;&#x548C; ubiquitinates p53 E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The human topoisomerase I- and p53-binding protein topors contains a highly conserved, N-terminal C3HC4-type RING domain that is homologous to the RING domains of known E3 ubiquitin ligases. We demonstrate that topors functions in vitro as a RING-dependent E3 ubiquitin ligase with the E2 enzymes UbcH5a, UbcH5c, and UbcH6 but not with UbcH7, CDC34, or UbcH2b. Additional studies indicate that a conserved tryptophan within the topors RING domain is required for ubiquitination activity. Furthermore, both in vitro and cellular studies implicate p53 as a ubiquitination substrate for topors. Similar to MDM2, overexpression of topors results in a proteasome-dependent decrease in p53 protein expression in a human osteosarcoma cell line. These results are similar to the recent finding that a Drosophila topors orthologue ubiquitinates the Hairy transcriptional repressor and suggest that topors functions as a ubiquitin ligase for multiple transcription factors.

Topors functions as an E3 ubiquitin ligase with specific E2 enzymes and ubiquitinates p53.

La topoisomerase humain liaison j&#39;et p53 prot&eacute;ine topors contient un domaine de type C3HC4 anneau hautement conserv&eacute;, N-terminal qui est homologue aux domaines anneau de connu E3 ubiquitine ligases. Nous d&eacute;montrons que topors fonctionne in vitro comme une anneau d&eacute;pendant E3 ubiquitine ligase avec les enzymes E2, UbcH5a, UbcH5c et UbcH6, mais pas avec UbcH7, CDC34 ou UbcH2b. D&#39;autres &eacute;tudes indiquent qu&#39;un tryptophane conserv&eacute;e au sein du domaine d&#39;anneau de topors est requis pour l&#39;activit&eacute; de l&#39;ubiquitination. En outre, des &eacute;tudes in vitro et cellulaires impliquent p53 comme substrat pour topors l&#39;ubiquitination. Similaire &agrave; MDM2, la surexpression de topors entra&icirc;ne un d&eacute;pendant du prot&eacute;asome diminuer dans l&#39;expression de la prot&eacute;ine p53 dans une lign&eacute;e de cellules d&#39;ost&eacute;osarcome humain. Ces r&eacute;sultats sont semblables &agrave; la r&eacute;cente concluant qu&#39;un orthologue de topors de Drosophila ubiquitinates le r&eacute;presseur transcriptionnel poilu et sugg&egrave;rent que topors fonctionne comme une ubiquitine ligase pour plusieurs facteurs de transcription.

Topors fonctionne comme une ubiquitine ligase E3 avec E2 des enzymes et ubiquitinates p53.

Topors fungiert als E3-Ubiquitin-Ligase mit spezifischen E2-Enzyme und ubiquitiniert p53.

Le topoisomerasi umane sono p53-associazione e proteina topors contiene un dominio di tipo C3HC4 anello altamente conservato, N-terminale che &egrave; omologato ai domini anello del noti E3 ubiquitina ligasi. Dimostriamo che topors funzioni in vitro come un&#39;anello-dipendente E3 ubiquitina ligasi con gli enzimi E2, UbcH5a, UbcH5c e UbcH6, ma non con UbcH7, CDC34 o UbcH2b. Ulteriori studi indicano che un triptofano conservata all&#39;interno del dominio di anello topors &egrave; necessaria per l&#39;attivit&agrave; di ubiquitination. Inoltre, studi in vitro e cellulari coinvolgono p53 come substrato ubiquitination per topors. Simile a MDM2, sovraespressione di topors risultati in un dipendente del proteasoma diminuzione nell&#39;espressione della proteina p53 in una linea di cellule di osteosarcoma umano. Questi risultati sono simili per il recente trovando che una drosofila topors orthologue ubiquitinates il repressore trascrizionale peloso e suggeriscono che topors funziona come un&#39;ubiquitina ligasi per pi&ugrave; fattori di trascrizione.

Topors funziona come una E3 ubiquitina ligasi con E2 specifici enzimi e ubiquitinates p53.

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30C8;&#x30DD;&#x30A4;&#x30BD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; I &#x3068; p53-&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; topors &#x306B;&#x306F;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E; E3 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x76F8;&#x540C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;, N &#x672B;&#x7AEF;&#x306E; C3HC4 &#x578B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; topors &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B; E3 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; E2 &#x9175;&#x7D20; UbcH5a&#x3001;UbcH5c&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; UbcH6 &#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x3001;UbcH7&#x3001;CDC34&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F; UbcH2b &#x3068;&#x3057;&#x3066; in vitro &#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30F3; topors &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x304C;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3; &#x30C6;&#x30A3;&#x30FC;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;in vitro &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; topors &#x7528;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x57FA;&#x677F;&#x3068;&#x3057;&#x3066; p53 &#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MDM2 &#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3067; topors &#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3072;&#x3068;&#x9AA8;&#x8089;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; p53 &#x86CB;&#x767D;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x305D;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; topors &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x76F4;&#x7CFB; ubiquitinates &#x6BDB;&#x6DF1;&#x3044;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x767A;&#x898B;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E; topors &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Topors &#x7279;&#x5B9A;&#x306E; E2 &#x9175;&#x7D20;&#x3068; ubiquitinates p53 &#x3068; E3 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; topoisomerase &#xB09C;&#xC640; p53-&#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; topors &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;, N-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; C3HC4 &#xD615; &#xB9C1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB3D9;&#xC885; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases&#xC758; &#xBC18;&#xC9C0; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; topors UbcH7, CDC34, &#xB610;&#xB294; UbcH2b &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; UbcH5a, UbcH5c, &#xBC0F; UbcH6 e 2 &#xD6A8;&#xC18C;&#xB85C; &#xB9C1; &#xC885;&#xC18D; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00;&#xB85C; &#xCCB4; &#xC678; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C; topors &#xB9C1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD2B8;&#xB9BD;&#xD1A0;&#xD310; ubiquitination &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD568;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; topors&#xC758; ubiquitination &#xAE30;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; p53 &#xC5F0;&#xB8E8;. MDM2 &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC885;&#xC18D;&#xC5D0;&#xC11C; topors &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; overexpression &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB2E4;&#xB9AC; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; p53 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xCD5C;&#xADFC; &#xCC3E;&#xB294; Drosophila topors orthologue ubiquitinates &#xD138;&#xC774; transcriptional &#xC9C4;&#xC555; &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; topors &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Topors &#xD2B9;&#xC815; e 2 &#xD6A8;&#xC18C;&#xC640; ubiquitinates p53&#xACFC; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El humano topoisomerasa y p53-Uni&oacute;n prote&iacute;na topors contiene un dominio de C3HC4-tipo anillo altamente conservado, N-terminal que es hom&oacute;logo a los dominios del anillo del conocido E3 ubiquitina ligasas. Demostramos que topors funciona in vitro como una ligasa de ubiquitina E3 anillo-dependiente con las enzimas de E2, UbcH5a, UbcH5c y UbcH6 pero no con UbcH7, CDC34 o UbcH2b. Estudios adicionales indican que un tript&oacute;fano conservado dentro del dominio de anillo topors se requiere para la actividad de ubiquitinaci&oacute;n. Adem&aacute;s, estudios tanto in vitro como celulares implican p53 como un sustrato de ubiquitinaci&oacute;n para topors. Similar a MDM2, sobreexpresi&oacute;n de topors da lugar a un proteasoma dependiente disminuci&oacute;n en la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na p53 en una l&iacute;nea de c&eacute;lulas de osteosarcoma humano. Estos resultados son similares a la reciente conclusi&oacute;n de que una Drosophila topors orthologue ubiquitinates el represor transcripcional peludo y sugieren que topors funciona como una ligasa de ubiquitina para m&uacute;ltiples factores de transcripci&oacute;n.

Topors funciona como una ligasa de ubiquitina E3 con p53 espec&iacute;fico de enzimas y ubiquitinates de E2.

&#x6709;&#x5DE8;&#x5927;&#x5DEE;&#x8DDD;&#x7684;&#x6297;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x7597;&#x6548;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6A21;&#x578B;&#x53CA;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x7531;&#x4E8E;&#x610F;&#x8BC6;&#x6DE1;&#x6F20;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x836F;&#x7269;&#x5BF9;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (CSC) &#x8F66;&#x53A2;&#x3002;&#x523A;&#x732C;&#x9014;&#x5F84;&#x662F;&#x4E0E; CSC &#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x63A7;&#x5236;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x4E24;&#x9636;&#x6BB5;&#x505A;&#x6CD5;&#x7528;&#x6765;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x9488;&#x5BF9; CSC &#x53EF;&#x4EE5;&#x589E;&#x52A0;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7597;&#x6548;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x4ECE;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x654F;&#x611F;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x80BF;&#x7624;&#x88AB;&#x9996;&#x5148;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x548C;&#x968F;&#x673A;&#x3001; &#x540E;&#x7EE7;&#x7EED;&#x5355;&#x72EC;&#x6216;&#x8054;&#x5408;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#xFF0C;&#x523A;&#x732C;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x6807;&#x8BB0;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5173;&#x8054; CD24 CD44&#x3001; &#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#xFF0C;CSC &#x5DE2;&#xFF0C;&#x548C;&#x523A;&#x732C;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x540E;&#x4E0E;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x6CBB;&#x7597;&#x80BF;&#x7624;&#x5982;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x548C; CD24 CSC &#x6807;&#x8BB0;&#x8868;&#x660E;&#x6D53;&#x7F29;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x53D1;&#x5E03;&#x63D0;&#x793A;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x91CD;&#x65B0;&#x586B;&#x5145;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8BBA;&#x70B9;&#x4ECE;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x3002;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x4E0E; cyclopamine &#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x56DE;&#x5F52;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728; CSC &#x6807;&#x5FD7;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x523A;&#x732C;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28; CD24 &#x548C;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x662F;&#x6210;&#x53CD;&#x6BD4;&#x5F3A;&#x70C8;&#x5173;&#x8054;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5C11;&#x6570;&#x662F;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6784;&#x6210; CSC &#x8F66;&#x53A2;&#x5185;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x523A;&#x732C;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x53CC;&#x8231;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x80FD;&#x591F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x964D;&#x4F4E;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x7684; CSC &#x7684;&#x9759;&#x6001;&#x548C;&#x52A8;&#x6001;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x90FD;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x5E73;&#x53F0;&#xFF0C;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x591A;&#x5BA4;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x76F4;&#x63A5;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5E73;&#x53F0;&#x3002;

There is an enormous gap between the antiproliferative and in vivo antitumor efficacy of gemcitabine in cell line-based models and its clinical efficacy. This may be due to insensitiveness of the precursor, cancer stem cell (CSC) compartment to cytotoxic agents. The hedgehog pathway is associated with CSC signaling and control. We used a direct xenograft model of pancreatic cancer and a two-stage approach was used to test the hypotheses that targeting CSC could increase the efficacy of gemcitabine. Tumors from a gemcitabine-sensitive xenograft were treated with gemcitabine first, and randomized, after tumor regression to continuing treatment with gemcitabine, a hedgehog inhibitor alone or in combination with gemcitabine. We tested markers described as associated with CSC such as CD24, CD44, ALDH, nestin, and the hedgehog pathway. After induction with gemcitabine, treated tumor showed an enrichment in CSC markers such as ALDH and CD24. Subsequently, a release from gemcitabine prompted a repopulation of proliferating cells and a decrease in such markers to equilibrate from pretreatment levels. Combined treatment with gemcitabine and cyclopamine induced tumor regression and decrease in CSC markers and hedgehog signaling. Cytoplasmic CD24 and ALDH were inversely and strongly associated with growth and were expressed in a minority of cells that we propose constitute the CSC compartment. Hedgehog inhibitors as part of a dual compartment therapeutic approach were able to further reduce tumor growth and decreased both static and dynamic markers of CSC. Direct tumor xenografts are a valid platform to test multicompartment therapeutic approaches in pancreatic cancer.

A direct pancreatic cancer xenograft model as a platform for cancer stem cell therapeutic development.

Il ya un foss&#xE9; &#xE9;norme entre l&#x26;#39;anti-prolif&#xE9;ratif et en efficacit&#xE9; antitumorale in vivo de la gemcitabine dans la cellule en ligne &#xE0; base de mod&#xE8;les et de son efficacit&#xE9; clinique. Cela peut &#xEA;tre d&#xFB; &#xE0; l&#x26;#39;insensibilit&#xE9; du pr&#xE9;curseur, le cancer des cellules souches (SCC) du compartiment &#xE0; des agents cytotoxiques. La voie hedgehog est associ&#xE9; avec le SCC de signalisation et de contr&#xF4;le. Nous avons utilis&#xE9; un mod&#xE8;le de x&#xE9;nogreffe de cancer du pancr&#xE9;as directe et une approche en deux &#xE9;tapes a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; pour tester les hypoth&#xE8;ses que le ciblage du SCC pourrait accro&#xEE;tre l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la gemcitabine. Tumeurs de la gemcitabine une x&#xE9;nogreffe-sensibles ont &#xE9;t&#xE9; trait&#xE9;es avec de la gemcitabine premi&#xE8;re et randomis&#xE9;, apr&#xE8;s r&#xE9;gression de la tumeur &#xE0; un traitement continu avec de la gemcitabine, un inhibiteur de hedgehog seul ou en combinaison avec de la gemcitabine. Nous avons test&#xE9; des marqueurs d&#xE9;crite comme associ&#xE9;e avec le SCC, comme CD24, CD44, ALDH, nestine, et la voie hedgehog. Apr&#xE8;s l&#x26;#39;induction avec la gemcitabine, tumeur trait&#xE9;e a montr&#xE9; un enrichissement en marqueurs du SCC comme ALDH et CD24. Par la suite, un communiqu&#xE9; de la gemcitabine a incit&#xE9; un repeuplement de cellules prolif&#xE9;rantes et une diminution des marqueurs de ces s&#x26;#39;&#xE9;quilibrer par rapport aux niveaux pr&#xE9;-traitement. Le traitement combin&#xE9; avec de la gemcitabine et la r&#xE9;gression tumorale induite par la cyclopamine et diminution des marqueurs du SCC et de signalisation Hedgehog. Cytoplasmique CD24 et ALDH &#xE9;taient inversement et fortement associ&#xE9;e &#xE0; la croissance et ont &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;es dans une minorit&#xE9; de cellules que nous proposons constituent le compartiment du SCC. Inhibiteurs de h&#xE9;risson dans le cadre d&#x26;#39;une approche &#xE0; double compartiment th&#xE9;rapeutique &#xE9;taient en mesure de continuer &#xE0; r&#xE9;duire la croissance tumorale et une diminution de deux marqueurs statiques et dynamiques du SCC. Directs x&#xE9;nogreffes tumorales sont une plate-forme valable pour tester des approches th&#xE9;rapeutiques dans plusieurs compartiments du cancer du pancr&#xE9;as.

Un mod&#xE8;le de x&#xE9;nogreffe du cancer du pancr&#xE9;as direct Comme une plate-forme pour le d&#xE9;veloppement Cancer Stem Cell Therapeutic

Gibt es eine gro&szlig;e Diskrepanz zwischen der Antiproliferative und in-vivo antitumor-Wirkung von Gemcitabin in Zelle Zeile basierende Modelle und seine klinische Wirksamkeit. Dies m&ouml;glicherweise infolge der Vorstufe, Krebs-Stammzellen (CSC)-Fach zu zytotoxischen Agenten zur&uuml;ckzuf&uuml;hren. Die Igel-Pathway ist CSC Signalisierung und Steuerung zugeordnet. Wir haben eine direkte Xenograft--Modell von Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs und eine zweistufige Vorgehensweise wurde verwendet, um die Hypothesen zu testen, dass Ausrichtung auf CSC die Wirksamkeit von Gemcitabin erh&ouml;hen k&ouml;nnte. Tumoren aus einer Gemcitabin-Sensitive Xenograft-waren zun&auml;chst mit Gemcitabin behandelt und randomisiert, nach Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt auf die weitere Behandlung mit Gemcitabin, ein Igel-Hemmer, allein oder in Kombination mit Gemcitabin. Wir testeten Marker beschriebenen Zusammenhang mit CSC wie CD44, CD24, ALDH, nestin und die Igel-Pathway. Nach Induktion mit Gemcitabin behandelt Tumor zeigte eine Bereicherung im CSC-Marken wie ALDH und CD24. Anschlie&szlig;end aufgefordert eine Befreiung von Gemcitabin Neuauff&uuml;llung des proliferierenden Zellen und eine Abnahme der solche Marker zur Vorbehandlung Ebenen &auml;quilibriert. Kombinierte Behandlung mit Gemcitabin und Cyclopamine hervorgerufene Tumorr&uuml;ckbildung f&uuml;hrt und Abnahme der CSC-Marker und Igel-signalisieren. Zytoplasmatischen CD24 und ALDH umgekehrt waren und stark mit Wachstum verbunden und wurden in einer Minderheit der Zellen, die wir vorschlagen, das CSC-Fach bilden ausgedr&uuml;ckt. Igel-Inhibitoren als Teil der einen dual-Fach therapeutischen Ansatz konnten weitere Tumorwachstum reduzieren und verringerte sowohl statische als auch dynamische Marker der CSC. Direkte Tumor Xenografts sind eine g&uuml;ltige Plattform multicompartment Therapieans&auml;tze bei Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs zu testen.

Ein direkte Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs-Xenograft--Modell, das als Plattform f&uuml;r Krebs-Stammzellen-therapeutische Entwicklung.

C&#39;&egrave; un divario enorme tra l&#39;antiproliferativi ed efficacia antitumorale in vivo di gemcitabina nei modelli basati su linea cellulare e la sua efficacia clinica. Ci&ograve; pu&ograve; essere dovuto insensibilit&agrave; del precursore, compartimento di cellule staminali (CSC) cancro agli agenti citotossici. Via del riccio &egrave; associata con CSC di segnalazione e controllo. Abbiamo utilizzato un modello xenoinnesto diretta del cancro del pancreas e un approccio in due fasi &egrave; stato utilizzato per testare l&#39;ipotesi che il targeting di CSC potrebbe aumentare l&#39;efficacia della gemcitabina. Tumori da un xenoinnesto gemcitabina-sensibili sono stati trattati con gemcitabina in primo luogo e randomizzati, dopo la regressione del tumore a continuare il trattamento con gemcitabina, un inibitore di riccio da solo o in combinazione con gemcitabina. Abbiamo testato marcatori descritti come associati con CSC come CD24, CD44, ALDH, nestina e via del riccio. Dopo l&#39;induzione con gemcitabina, trattati ha mostrato un arricchimento marcatori CSC come ALDH e CD24 tumore. Successivamente, una versione da gemcitabina viene richiesto un ripopolamento delle cellule proliferanti e una diminuzione di tali marcatori ad equilibrare da livelli di pretrattamento. Trattamento combinato con gemcitabina e cyclopamine indotta da regressione tumorale e diminuire in CSC marcatori e hedgehog signaling. Citoplasmatica CD24 e ALDH erano inversamente e fortemente connesso con la crescita e sono stati espressi in una minoranza di cellule che vi proponiamo costituiscono il vano CSC. Riccio inibitori come parte di un approccio terapeutico doppio vano sono stati in grado di ridurre ulteriormente la crescita del tumore e diminuito sia statici che dinamici marcatori della CSC. Xenotrapianti tumorali diretti sono una valida piattaforma per testare multicomparto approcci terapeutici nel carcinoma pancreatico.

Un modello di xenoinnesto diretto cancro pancreatico come una piattaforma per lo sviluppo terapeutico di cellule staminali del cancro.

&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x6297;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x5DE8;&#x5927;&#x306A;&#x30AE;&#x30E3;&#x30C3;&#x30D7;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x7121;&#x795E;&#x7D4C;&#x3055;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x6027;&#x85AC;&#x5264;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;CSC&#xFF09;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3002;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;CSC&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3001;2&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;CSC&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3001;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x5358;&#x72EC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x3068;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x9000;&#x7E2E;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306B;&#x3001;&#x7121;&#x4F5C;&#x70BA;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;CSC&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;CD44&#x3001;CD24&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;ALDH&#x3001;&#x30CD;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3057;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3068;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x3001;ALDH&#x3068;CD24&#x3068;&#x3057;&#x3066;CSC&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x524D;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x5E73;&#x8861;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x6C42;&#x3081;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30F3;&#x30D7;&#x30C8;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3068;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9000;&#x7E2E;&#x3068;CSC&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;CD24&#x3068;ALDH&#x306F;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x5F37;&#x304F;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;CSC&#x306E;&#x533A;&#x753B;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5C11;&#x6570;&#x6D3E;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30C7;&#x30E5;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x4E00;&#x74B0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x3068;CSC&#x306E;&#x9759;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x52D5;&#x7684;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x816B;&#x760D;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x3067;&#x591A;&#x533A;&#x753B;&#x6CBB;&#x7642;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6709;&#x52B9;&#x306A;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7642;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;

&#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xAE30;&#xBC18; &#xBAA8;&#xB378;&#xACFC; &#xADF8; &#xC784;&#xC0C1; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC5D0; antiproliferative&#xACFC; gemcitabine&#xC758; in vivo antitumor &#xD6A8;&#xB2A5; &#xC0AC;&#xC774; &#xAC70; &#xB300; &#xD55C; &#xAC04;&#xACA9;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; insensitiveness &#xC804;&#xC870; cytotoxic &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (CSC) &#xAD6C;&#xD68D;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C; CSC &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; 2 &#xB2E8;&#xACC4; &#xC811;&#xADFC; CSC&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; gemcitabine &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C;. Gemcitabine&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; gemcitabine&#xC744; &#xB2E4;&#xB8F0; &#xB54C;&#xB294; &#xBA3C;&#xC800;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xD68C;&#xADC0; &#xB610;&#xB294; gemcitabine&#xACFC; gemcitabine, &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xACC4;&#xC18D; &#xD55C; &#xD6C4; &#xBB34;&#xC791;&#xC704;. &#xB9C8;&#xCEE4; CD24, CD44, ALDH, CSC &#xC5F0;&#xAD00; &#xC124;&#xBA85; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; nestin, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xD1B5;&#xB85C;. Gemcitabine&#xACFC; &#xC720;&#xB3C4; &#xD6C4; ALDH &#xB4F1;&#xACFC; CD24 CSC &#xD45C;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xB294; &#xB18D;&#xCD95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC885;&#xC591; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xADF8; &#xD6C4;, gemcitabine&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xB77C;&#xB294; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC140;&#xC758; repopulation&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; equilibrate&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;. Gemcitabine&#xACFC; cyclopamine&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; CSC &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC640; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; cd24&#xC640; ALDH &#xBC18;&#xBE44;&#xB840; &#xD558; &#xACE0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; CSC &#xAD6C;&#xD68D;&#xC744; &#xAD6C;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB4C0;&#xC5BC; &#xAD6C;&#xD68D; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xC77C;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCD94;&#xAC00;&#xB85C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xACE0; CSC&#xC758; &#xC815;&#xC801; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xC801; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC9C1;&#xC811; &#xC885;&#xC591; xenografts &#xC720;&#xD6A8;&#xD55C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554;&#xC5D0; multicompartment &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294;.

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C1;&#xC811; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC554; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;.

Hay una enorme brecha entre el antiproliferativa y antitumoral in vivo de la eficacia de la gemcitabina en celulares basados &#x200B;&#x200B;en la l&#xED;nea de modelos y su eficacia cl&#xED;nica. Esto puede ser debido a la insensibilidad del precursor, c&#xE1;ncer de c&#xE9;lulas del tallo (CSC) compartimiento a agentes citot&#xF3;xicos. La v&#xED;a de Hedgehog est&#xE1; asociado con CSC de se&#xF1;alizaci&#xF3;n y control. Se utiliz&#xF3; un modelo de xenoinjerto directa de c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas y un enfoque de dos etapas se utiliz&#xF3; para probar la hip&#xF3;tesis de que la orientaci&#xF3;n CSC podr&#xED;a aumentar la eficacia de la gemcitabina. Los tumores de un xenoinjerto gemcitabina sensible fueron tratados con gemcitabina primero, y al azar, despu&#xE9;s de la regresi&#xF3;n del tumor para continuar el tratamiento con gemcitabina, un inhibidor de erizo solo o en combinaci&#xF3;n con gemcitabina. Hemos probado marcadores descrito su asociaci&#xF3;n con CSC como CD24, CD44, ALDH, nestina, y la v&#xED;a de Hedgehog. Despu&#xE9;s de la inducci&#xF3;n con gemcitabina, el tumor tratado mostr&#xF3; un enriquecimiento en los marcadores de CSC como ALDH y CD24. Posteriormente, una liberaci&#xF3;n de gemcitabina se le solicite una repoblaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas proliferantes y una disminuci&#xF3;n de tales marcadores que se equilibre de los niveles de pretratamiento. El tratamiento combinado con gemcitabina y la regresi&#xF3;n tumoral inducida por ciclopamina y la disminuci&#xF3;n de los marcadores de la CSC y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n hedgehog. Citopl&#xE1;smica CD24 y ALDH fueron inversamente y fuertemente asociada con el crecimiento y se expresaron en una minor&#xED;a de c&#xE9;lulas que proponemos constituyen el compartimiento de CSC. Inhibidores de Hedgehog, como parte de un enfoque de doble compartimento terap&#xE9;utica fueron capaces de reducir a&#xFA;n m&#xE1;s el crecimiento del tumor y la disminuci&#xF3;n de ambos marcadores est&#xE1;ticos y din&#xE1;micos de la CSC. Directos xenoinjertos de tumores son una plataforma v&#xE1;lida para probar enfoques terap&#xE9;uticos con m&#xFA;ltiples compartimentos en el c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas.

Un c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas directo Xenoinjerto Modelo como una plataforma para el Desarrollo de c&#xE9;lulas madre de c&#xE1;ncer terap&#xE9;utico

&#x9AD8;&#x5EA6;&#x6076;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5B9A;&#x7FA4;&#x4F53;&#x5219;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49; (ie&#xFF0C;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;) &#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176; (&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;) &#x6D3B;&#x6027;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BC6;&#x522B;&#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x9884;&#x540E;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

&#x81F4;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;

Specific populations of highly tumorigenic cells are thought to exist in many human tumors, including pancreatic adenocarcinoma. However, the clinical significance of these tumor-initiating (ie, cancer stem) cells remains unclear. Aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity can identify tumor-initiating cells and normal stem cells from several human tissues. We examined the prognostic significance and functional features of ALDH expression in pancreatic adenocarcinoma.

Prognostic significance of tumorigenic cells with mesenchymal features in pancreatic adenocarcinoma.

Populations sp&#xE9;cifiques de cellules hautement tumorig&#xE8;nes on pense qu&#x26;#39;il existe dans de nombreuses tumeurs humaines, y compris l&#x26;#39;ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique. Toutefois, la signification clinique de ces tumeurs (c.-&#xE0;-initiateurs, le cancer de la tige) des cellules reste floue. Ald&#xE9;hyde d&#xE9;shydrog&#xE9;nase (ALDH) activit&#xE9; peut identifier les cellules tumorales initiatrices et les cellules souches normales &#xE0; partir de plusieurs tissus humains. Nous avons examin&#xE9; la signification pronostique et les caract&#xE9;ristiques fonctionnelles d&#x26;#39;expression ALDH dans un ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique.

Signification pronostique des cellules tumorig&#xE8;nes avec des fonctions m&#xE9;senchymateuses dans un ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique

Bestimmte Populationen von hoch tumorigenic Zellen werden gedacht, um in vielen menschlichen Tumoren, darunter Adenokarzinom Pankreas vorhanden sind. Allerdings die klinische Bedeutung dieser Tumor-Einleitung (ie, Krebs-Stammzellen) Zellen bleibt unklar. Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH) Aktivit&auml;t kann Zellen Tumor initiieren und normalen Stammzellen aus mehreren menschlichen Geweben identifizieren. Wir untersuchten die prognostische Bedeutung und Funktionalit&auml;ten des ALDH Ausdruck im Pankreas Adenokarzinom.

Prognostische Bedeutung der tumorigenic Zellen mit Mesenchymale Features in Pankreas Adenokarzinom.

Specifiche popolazioni di cellule altamente tumorigeno pensa che esiste in molti tumori umani, compreso l&#39;adenocarcinoma pancreatico. Tuttavia, il significato clinico di questi tumore-avvio (cio&egrave;, staminali del cancro) cellule rimane poco chiaro. Attivit&agrave; di aldeide deidrogenasi (ALDH) possono identificare le cellule tumorali di avvio e le cellule staminali normali da diversi tessuti umani. Abbiamo esaminato il significato prognostico e caratteristiche funzionali dell&#39;espressione ALDH in adenocarcinoma pancreatico.

Significato prognostico delle cellule tumorigeno con caratteristiche mesenchimali in adenocarcinoma pancreatico.

&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#xFF08;&#x3064;&#x307E;&#x308A;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x610F;&#x7FA9;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ALDH&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;ALDH&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x7684;&#x610F;&#x7FA9;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x610F;&#x7FA9;

&#xB192;&#xC740; tumorigenic &#xC140;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC778;&#xAD6C; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554; &#xB4F1; &#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC774;&#xB4E4;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801; &#xC758;&#xBBF8; &#xC885;&#xC591; &#xC2DC;&#xC791; (&#xC989;, &#xC554; &#xC904;&#xAE30;) &#xC140; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC54C;&#xB370;&#xD558;&#xC774;&#xB4DC; &#xD6A8;&#xC18C; (ALDH) &#xD65C;&#xB3D9; &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC804;&#xC870; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554;&#xC5D0; ALDH &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC80;&#xC0AC;.

&#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554; &#xC5FD; &#xAE30;&#xB2A5; tumorigenic &#xC140;&#xC758; &#xC804;&#xC870;&#xC758;.

Poblaciones espec&#xED;ficas de c&#xE9;lulas altamente tumorig&#xE9;nicos se piensa que existen en muchos tumores humanos, incluyendo el adenocarcinoma de p&#xE1;ncreas. Sin embargo, la importancia cl&#xED;nica de estos tumores de inicio (es decir, el c&#xE1;ncer de tallo), las c&#xE9;lulas no est&#xE1; claro. Aldeh&#xED;do deshidrogenasa (ALDH) actividad puede identificar las c&#xE9;lulas de tumor de iniciaci&#xF3;n y las c&#xE9;lulas madre normales de varios tejidos humanos. Hemos examinado el significado pron&#xF3;stico y las caracter&#xED;sticas funcionales de expresi&#xF3;n ALDH en el adenocarcinoma pancre&#xE1;tico.

Significado pron&#xF3;stico de las c&#xE9;lulas mesenquimales Tumorig&#xE9;nicos con funciones en el adenocarcinoma pancre&#xE1;tico

&#x80F0;&#x817A;&#x764C; (PDA) &#x662F;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6240;&#x6709;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x6700;&#x574F;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;PDA &#x7ECF;&#x5E38;&#x91CD;&#x73B0;&#x521D;&#x6B65;&#x5904;&#x7406;&#x540E;&#x53EF;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4F7F;&#x7528;&#x5316;&#x7597;&#x6216;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;PDA &#x5305;&#x542B;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80FD;&#x591F;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x79F0;&#x4E3A;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (CSC)&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x62B5;&#x6297;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#xFF0C;&#x4F20;&#x7EDF;&#x7684;&#x5316;&#x7597;&#x548C;&#x653E;&#x5C04;&#x6CBB;&#x7597;&#x90FD;&#x5927;&#x4F53;&#x4E0A;&#x662F;&#x65E0;&#x6548;&#x7684;&#x6D88;&#x8017; CSC &#x6C60;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x9700;&#x8981;&#x4E13;&#x95E8;&#x9488;&#x5BF9;&#x5934;&#x90E8;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x6D88;&#x9664;&#x548C;&#x6539;&#x5584;&#x7684; PDA &#x60A3;&#x8005;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BE5;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53; 5 (DR5) &#x6D53;&#x7F29;&#x7684;&#x80F0;&#x817A;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5927;&#x5BB9;&#x91CF;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;PDA&#x3001; &#x4E00;&#x7EBF;&#x5316;&#x7597;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B0;&#x9C9C;&#x751F;&#x6210;&#x6D3E;&#x751F;&#x75C5;&#x4EBA; PDA &#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7684;&#x96C6;&#x5408;&#xFF0C;&#x662F;&#x6700;&#x521D;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5927;&#x4F53;&#x4E0A;&#x662F;&#x65E0;&#x6548;&#x7684;&#x9012;&#x51CF;&#x7684; CSC &#x4EBA;&#x53E3;&#x548C;&#x6700;&#x7EC8;&#x9AD8;&#x6F6E;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x590D;&#x53D1;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;tigatuzumab&#xFF0C;&#x5B8C;&#x5168;&#x4EBA;&#x6027;&#x5316;&#x7684; DR5 &#x4FC3;&#x6548;&#x5242;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x63D0;&#x4F9B;&#x53CC;&#x547D;&#x4E2D;&#x8981;&#x6740;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x533A;&#x548C;&#x5927;&#x5BB9;&#x91CF;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7EC4;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x4EA7;&#x751F;&#x80F0;&#x534F;&#x4F1A;&#x3001; &#x5B66;&#x8D39;&#x51CF;&#x514D;&#x3001; &#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x91CD;&#x5927;&#x6539;&#x8FDB;&#x5728;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x66F4;&#x96BE;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x65F6;&#x95F4;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x7406;&#x7531;&#xFF0C;&#x63A2;&#x8BA8; DR5 &#x5B9A;&#x5411;&#x7597;&#x6CD5;&#x8054;&#x5408;&#x5316;&#x7597;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x9879;&#x4EE5;&#x6539;&#x5584;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x62A4;&#x7406;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;

DR5 &#x5361;&#x5DF4;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x4E0E;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x76EE;&#x6807;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x3002;

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is an aggressive malignancy with one of the worst outcomes among all cancers. PDA often recurs after initial treatment to result in patient death despite the use of chemotherapy or radiation therapy. PDA contains a subset of tumor-initiating cells capable of extensive self-renewal known as cancer stem cells (CSC), which may contribute to therapeutic resistance and metastasis. At present, conventional chemotherapy and radiotherapy are largely ineffective in depleting CSC pool, suggesting the need for novel therapies that specifically target the cancer-sustaining stem cells for tumor eradication and to improve the poor prognosis of PDA patients. In this study, we report that death receptor 5 (DR5) is enriched in pancreatic CSCs compared with the bulk of the tumor cells. Treating a collection of freshly generated patient-derived PDA xenografts with gemcitabine, the first-line chemotherapeutic agent for PDA, is initially effective in reducing tumor size, but largely ineffective in diminishing the CSC populations, and eventually culminated in tumor relapse. However, a combination of tigatuzumab, a fully humanized DR5 agonist monoclonal antibody, with gemcitabine proved to be more efficacious by providing a double hit to kill both CSCs and bulk tumor cells. The combination therapy produced remarkable reduction in pancreatic CSCs, tumor remissions, and significant improvements in time to tumor progression in a model that is considered more difficult to treat. These data provide the rationale to explore the DR5-directed therapies in combination with chemotherapy as a therapeutic option to improve the current standard of care for pancreatic cancer patients.

A combination of DR5 agonistic monoclonal antibody with gemcitabine targets pancreatic cancer stem cells and results in long-term disease control in human pancreatic cancer model.

Ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique canalaire (PDA) est une tumeur maligne agressive avec l&#x26;#39;un des pires r&#xE9;sultats parmi tous les cancers. PDA revient souvent apr&#xE8;s le traitement initial d&#x26;#39;entra&#xEE;ner la mort du patient, malgr&#xE9; l&#x26;#39;utilisation de la chimioth&#xE9;rapie ou la radioth&#xE9;rapie. PDA contient un sous-ensemble de la tumeur d&#x26;#39;initiation de cellules capables de vaste auto-renouvellement connu sous le nom de cellules souches du cancer (SCC), qui peuvent contribuer &#xE0; la r&#xE9;sistance th&#xE9;rapeutique et de la m&#xE9;tastase. &#xC0; l&#x26;#39;heure actuelle, la chimioth&#xE9;rapie conventionnelle et la radioth&#xE9;rapie sont largement inefficaces dans l&#x26;#39;appauvrissement de la piscine du SCC, ce qui sugg&#xE8;re la n&#xE9;cessit&#xE9; pour de nouvelles th&#xE9;rapies qui ciblent sp&#xE9;cifiquement les cellules souches du cancer de maintien pour l&#x26;#39;&#xE9;radication de la tumeur et d&#x26;#39;am&#xE9;liorer le mauvais pronostic des patients PDA. Dans cette &#xE9;tude, nous rapportons que 5 r&#xE9;cepteur de mort (DR5) est enrichi en pancr&#xE9;atique CSC par rapport &#xE0; la majeure partie des cellules tumorales. Traiter une collection de frais g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s patient d&#xE9;riv&#xE9;s x&#xE9;nogreffes PDA avec la gemcitabine, l&#x26;#39;agent de premi&#xE8;re ligne de chimioth&#xE9;rapie pour PDA, est d&#x26;#39;abord efficace dans la r&#xE9;duction taille de la tumeur, mais largement inefficace dans la diminution de la population du SCC, et finalement abouti &#xE0; une r&#xE9;cidive tumorale. Toutefois, une combinaison de tigatuzumab, enti&#xE8;rement humanis&#xE9; DR5 anticorps agoniste monoclonal, avec de la gemcitabine s&#x26;#39;est r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9;e plus efficace en fournissant un double coup pour tuer &#xE0; la fois les CCF et les cellules tumorales en vrac. La th&#xE9;rapie de combinaison produit une r&#xE9;duction remarquable dans pancr&#xE9;atique CSC, des r&#xE9;missions tumorales, et des am&#xE9;liorations significatives dans le temps jusqu&#x26;#39;&#xE0; progression tumorale dans un mod&#xE8;le qui est consid&#xE9;r&#xE9; comme plus difficile &#xE0; traiter. Ces donn&#xE9;es fournissent la justification d&#x26;#39;explorer les th&#xE9;rapies DR5-directifs en combinaison avec la chimioth&#xE9;rapie comme une option th&#xE9;rapeutique pour am&#xE9;liorer la norme actuelle de soins pour les patients atteints de cancer du pancr&#xE9;as.

Une combinaison de l&#x26;#39;anticorps monoclonal agoniste DR5 avec Gemcitabine cellules cibles du pancr&#xE9;as souches du cancer et des r&#xE9;sultats en mati&#xE8;re de contr&#xF4;le des maladies &#xE0; long terme dans le mod&#xE8;le le cancer du pancr&#xE9;as humain

Pankreas duktale Adenokarzinom (PDA) ist eine aggressive B&ouml;sartigkeit mit einem der schlechtesten Ergebnisse unter allen Krebsarten. PDA wiederholt sich oft nach der ersten Behandlung zu Patient Tod trotz der Verwendung von Chemotherapie oder Strahlentherapie f&uuml;hren. PDA enth&auml;lt eine Teilmenge der Tumor-Einleitung-Zellen f&auml;hig umfangreiche Selbsterneuerung bekannt als Krebs Stammzellen (CSC), die zur therapeutischen Widerstand und Metastasierung beitragen k&ouml;nnen. Zur Zeit sind konventionelle Chemotherapie und Strahlentherapie weitgehend wirkungslos in abbauende CSC-Schwimmbad, der Bedarf f&uuml;r neuartige Therapien, die gezielt gegen die Erhaltung der Krebs-Stammzellen zur Tumor-Tilgung und die schlechte Prognose der PDA-Patienten zu verbessern. In dieser Studie berichten wir, dass dieser Tod Rezeptor 5 (DR5) im Pankreas CSCs, verglichen mit dem Gro&szlig;teil der Tumorzellen bereichert wird. Eine Auflistung von frisch generierten Patienten abgeleiteten PDA Xenografts mit Gemcitabin zu behandeln, ist die Erstlinientherapie Chemotherapeutikum f&uuml;r PDA, zun&auml;chst wirksam bei der Verringerung von Tumor-Gr&ouml;&szlig;e, aber weitgehend wirkungslos in die CSC-Populationen r&uuml;ckl&auml;ufig, und schlie&szlig;lich einschlossen in Tumor-Rezidiv. Eine Kombination von Tigatuzumab, ein vollst&auml;ndig humanisierter DR5 Agonist monoklonaler Antik&ouml;rper mit Gemcitabin erwiesen sich jedoch durch die Bereitstellung von Double um beide CSCs zu t&ouml;ten und bulk-Tumorzellen treffen wirksamer sein. Die Kombinationstherapie produziert bemerkenswerten R&uuml;ckgang der Pankreas CSCs, Tumor Remissionen und signifikante Verbesserungen in der Zeit bis zum Fortschreiten der Tumor in einem Modell, das schwieriger zu behandeln ist. Diese Daten liefern die Begr&uuml;ndung zum DR5-gerichteten Therapien in Kombination mit Chemotherapie als eine Therapieoption zur Verbesserung des aktuellen Standards-Behandlung f&uuml;r Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs zu erforschen.

Eine Kombination der DR5 agonistische monoklonalen Antik&ouml;rper mit Gemcitabin Ziele Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Stammzellen und f&uuml;hrt zu langfristigen Kontrolle von Krankheiten in menschlichen Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Modell.

Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) &egrave; un tumore maligno aggressivo con uno dei risultati peggiori tra tutti i tumori. PDA spesso si ripresenta dopo il trattamento iniziale per provocare la morte paziente nonostante l&#39;uso della chemioterapia o la radioterapia. PDA contiene un sottoinsieme di avvio di tumore cellule capaci di ampio self-renewal conosciuto come cancro stem cells (CSC), che possono contribuire alla resistenza terapeutica e metastasi. Attualmente, la radioterapia e la chemioterapia convenzionale sono in gran parte inefficace in esaurimento piscina CSC, suggerendo la necessit&agrave; di nuove terapie specificamente destinate a sostenere il cancro cellule staminali per l&#39;eradicazione tumorale e di migliorare la prognosi dei pazienti PDA. In questo studio, riportiamo che quel recettore di morte 5 (DR5) &egrave; arricchito in CSCs pancreatico rispetto con la maggior parte delle cellule del tumore. Trattare un insieme di appena generati xenotrapianti PDA derivati da pazienti con gemcitabina, l&#39;agente chemioterapico di prima linea per PDA, &egrave; inizialmente efficace nel ridurre le dimensioni del tumore, ma in gran parte inefficace in diminuzione delle popolazioni di CSC e infine culminare nella recidiva tumorale. Tuttavia, una combinazione di tigatuzumab, un completamente DR5 agonista anticorpo monoclonale umanizzato, con gemcitabina ha dimostrato di essere pi&ugrave; efficaci fornendo un doppio colpo per uccidere entrambi CSCs e massa di cellule tumorali. La terapia di combinazione prodotto notevole riduzione CSCs pancreatico, remissioni tumorali e miglioramenti significativi nel tempo alla progressione del tumore in un modello che &egrave; considerato pi&ugrave; difficile da trattare. Questi dati forniscono il razionale per esplorare le terapie DR5-diretto in combinazione con la chemioterapia come un&#39;opzione terapeutica per migliorare l&#39;attuale standard di cura per pazienti affetti da cancro del pancreas.

Una combinazione di DR5 agonistica dell&#39;anticorpo monoclonale con gemcitabina obiettivi cancro pancreatico cellule staminali e risultati nel controllo di malattia a lungo termine nel modello di cancro al pancreas umano.

&#x81B5;&#x7BA1;&#x817A;&#x764C;&#xFF08;PDA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x60AA;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; PDA&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3084;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6B7B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x521D;&#x671F;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306B;&#x518D;&#x767A;&#x3002; PDA&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;CSC&#xFF09;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x6642;&#x70B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3084;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x6839;&#x7D76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x304C;&#x3093;&#x7DAD;&#x6301;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3001;PDA&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;CSC&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x67AF;&#x6E07;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;5&#xFF08;DR5&#xFF09;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30D0;&#x30EB;&#x30AF;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;CSC&#x306B;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3001;PDA&#x306E;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x5264;&#x3068;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x60A3;&#x8005;&#x7531;&#x6765;&#x306E;PDA&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x6271;&#x3046;&#x3068;&#x3001;&#x6700;&#x521D;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x306E;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;CSC&#x306E;&#x500B;&#x4F53;&#x6570;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x518D;&#x767A;&#x3067;&#x7D76;&#x9802;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x3068;tigatuzumab&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;DR5&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;CSC&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D0;&#x30EB;&#x30AF;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x30D2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4F75;&#x7528;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;CSC&#x306E;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5BDB;&#x89E3;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x56F0;&#x96E3;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x9032;&#x884C;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6A19;&#x6E96;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x3067;DR5&#x4E3B;&#x5C0E;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8AD6;&#x7406;&#x7684;&#x6839;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x81B5;&#x81D3;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x306E;DR5&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;

&#xCDCC; &#xC7A5; ductal &#xC120; (PDA) &#xC554;&#xC740; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC554; &#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xC545;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC911; &#xD558; &#xB098;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. PDA&#xB294; &#xC885;&#xC885; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95; &#xC774;&#xB098; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xC694;&#xBC95;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xCD08;&#xAE30; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; PDA &#xC140; &#xC554;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC758; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (CSC), &#xCE58;&#xB8CC; &#xC800;&#xD56D;&#xACFC; &#xC804;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC74C;. &#xD604;&#xC7AC;, &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC5C6;&#xC560;&#xACE0; &#xD2B9;&#xD788; &#xC885;&#xC591; &#xD1F4;&#xCE58; &#xD558; &#xACE0; PDA &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC554; &#xAD6C;&#xBA85; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; CSC&#xB294; &#xD480;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 5 (DR5) &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB300;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xCDCC; &#xC7A5; Cscs&#xC5D0;&#xC11C; &#xD48D;&#xC131; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC13; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xD658;&#xC790; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; PDA xenografts gemcitabine&#xACFC; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC;, PDA, &#xC77C;&#xC120; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC774;&#xBA70; &#xCC98;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xD06C;&#xAE30; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; CSC &#xC778;&#xAD6C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xACB0;&#xAD6D; &#xC885;&#xC591; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xC5D0; culminated. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, tigatuzumab&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; humanized DR5 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4;, gemcitabine&#xACFC; &#xC870;&#xD569;&#xC758; &#xB354;&#xBE14;&#xC744; &#xC8FD;&#xC774;&#xACE0; &#xB450; CSCs &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xB7C9; &#xACF5;&#xACA9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC774; &#xB354; &#xB420; &#xC785;&#xC99D;. &#xCF64;&#xBE44;&#xB124;&#xC774;&#xC158; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2DC;&#xAC04; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xB354; &#xC5B4;&#xB835;&#xAC8C; &#xC5EC;&#xACA8;&#xC9C4;&#xB2E4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xCDCC; &#xC7A5; CSCs, &#xC885;&#xC591; remissions &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; DR5 &#xAC10;&#xB3C5; &#xC694;&#xBC95; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD604;&#xC7AC; &#xD45C;&#xC900; &#xAC1C;&#xC120; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC73C;&#xB85C; &#xD654;&#xD559; &#xC694;&#xBC95;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xADFC;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Gemcitabine &#xB300;&#xC0C1; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC554; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB9AC; &#xACB0;&#xACFC; DR5 agonistic &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El adenocarcinoma pancre&#xE1;tico ductal (PDA) es una neoplasia agresiva con uno de los peores resultados entre todos los c&#xE1;nceres. PDA se repite a menudo despu&#xE9;s del tratamiento inicial para dar lugar a la muerte del paciente a pesar del uso de la quimioterapia o la radioterapia. PDA contiene un subconjunto de c&#xE9;lulas iniciadoras de tumor, capaces de una amplia auto-renovaci&#xF3;n, conocidas como c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer (CSC), que pueden contribuir a la resistencia terap&#xE9;utica y la met&#xE1;stasis. En la actualidad, la quimioterapia convencional y la radioterapia son en gran medida ineficaz en el agotamiento del grupo CSC, lo que sugiere la necesidad de nuevas terapias dirigidas espec&#xED;ficamente a las c&#xE9;lulas madre que sostienen el c&#xE1;ncer para la erradicaci&#xF3;n del tumor y para mejorar el mal pron&#xF3;stico de los pacientes con TPA. En este estudio, mostramos que la muerte del receptor 5 (DR5) est&#xE1; enriquecida en c&#xE9;lulas madre cancerosas de p&#xE1;ncreas en comparaci&#xF3;n con la mayor parte de las c&#xE9;lulas tumorales. El tratamiento de una colecci&#xF3;n de frescos generados pacientes derivados de xenoinjertos de PDA con gemcitabina, el agente quimioterap&#xE9;utico de primera l&#xED;nea para PDA, es un principio eficaz para reducir el tama&#xF1;o del tumor, pero en gran medida ineficaz en la disminuci&#xF3;n de las poblaciones de CSC, y, finalmente, culmin&#xF3; en la recidiva tumoral. Sin embargo, una combinaci&#xF3;n de tigatuzumab, un anticuerpo totalmente humanizado DR5 agonista monoclonal, con gemcitabina demostr&#xF3; ser m&#xE1;s eficaz, proporcionando un doble golpe para matar tanto CSC y las c&#xE9;lulas tumorales a granel. El tratamiento combinado produjo una reducci&#xF3;n notable en c&#xE9;lulas madre cancerosas del p&#xE1;ncreas, las remisiones de tumores, y las mejoras significativas en el tiempo hasta la progresi&#xF3;n tumoral en un modelo que se considera m&#xE1;s dif&#xED;cil de tratar. Estos datos proporcionan el fundamento para explorar las terapias dirigidas DR5 en combinaci&#xF3;n con la quimioterapia como opci&#xF3;n terap&#xE9;utica para mejorar el actual est&#xE1;ndar de tratamiento para los pacientes con c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas.

Una combinaci&#xF3;n de anticuerpos monoclonales DR5 agon&#xED;stica con Gemcitabina c&#xE9;lulas pancre&#xE1;ticas metas madre del c&#xE1;ncer y resultados en el control de enfermedades a largo plazo en el modelo humano el c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas

&#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x62BD;&#x6410;) &#x540E;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x6BD4;&#x8F83;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x62BD;&#x6410;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x901A;&#x8FC7;&#x66F4;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x771F;&#x6B63;&#x7684;&#x62BD;&#x6410;&#x9891;&#x7387;&#x88AB;&#x5927;&#x5927;&#x4F4E;&#x4F30;&#x4E2D;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x975E;&#x5C0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#x548C;&#x6838;&#x4F9B;&#x5E94;&#x56FD;&#x96C6;&#x56E2;&#x548C; NOD/SCID &#x5C0F;&#x9F20;&#x5934;&#x9888;&#x90E8;&#x764C;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x62BD;&#x52A8;&#x9891;&#x7387;&#x68C0;&#x6D4B;&#x8D77;&#x5230;&#x6838;&#x4F9B;&#x5E94;&#x56FD;&#x96C6;&#x56E2;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9AD8; 10 &#x500D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x4F4E; &#xFF08;&lt; 1 2500&#x5E74;&#x7EC6;&#x80DE;) &#x5728;&#x6240;&#x6709;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027; &#xFF08;ALDH(+)) &#x548C; CD44(+)CD24(+) &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x8868;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5728;&#x62BD;&#x6410;&#xFF0C;&#x5145;&#x5B9E;&#x4E86;&#x6838;&#x4F9B;&#x5E94;&#x56FD;&#x96C6;&#x56E2;&#x548C; NOD/SCID &#x5C0F;&#x9F20;&#x540C;&#x6837;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x62BD;&#x6410;&#x662F;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x62BD;&#x6410;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x9891;&#x7387;&#x5E94;&#x901A;&#x8FC7;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x975E;&#x5E38;&#x5BBD;&#x5BB9;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6761;&#x4EF6;&#x8FDB;&#x884C;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x3002;

&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7F55;&#x89C1;&#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Tumor-initiating cells (TICs) are defined by their ability to form tumors after xenotransplantation in immunodeficient mice and appear to be relatively rare in most human cancers. Recent data in melanoma indicate that the frequency of TICs increases dramatically via more permissive xenotransplantation conditions, raising the possibility that the true frequency of TICs has been greatly underestimated in most human tumors. We compared the growth of human pancreatic, non-small cell lung, and head and neck carcinomas in NOD/SCID and NSG mice. Although TIC frequency was detected up to 10-fold higher in NSG mice, it remained low (<1 in 2500 cells) in all cases. Moreover, aldehyde dehydrogenase-positive (ALDH(+)) and CD44(+)CD24(+) cells, phenotypically distinct cells enriched in TICs, were equally tumorigenic in NOD/SCID and NSG mice. Our findings demonstrate that TICs are rare in these cancers and that the identification of TICs and their frequency in other human malignancies should be validated via primary tumors and highly permissive xenotransplantation conditions.

Tumor-initiating cells are rare in many human tumors.

Tumor-initiateurs cellules (TIC) sont d&#xE9;finis par leur capacit&#xE9; &#xE0; former des tumeurs apr&#xE8;s la x&#xE9;notransplantation chez des souris immunod&#xE9;ficientes et semblent &#xEA;tre relativement rares dans la plupart des cancers humains. Des donn&#xE9;es r&#xE9;centes dans le m&#xE9;lanome indiquent que la fr&#xE9;quence des tics augmente consid&#xE9;rablement par les conditions de x&#xE9;notransplantation plus permissives, qui soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; que la fr&#xE9;quence r&#xE9;elle des TIC a &#xE9;t&#xE9; grandement sous-estim&#xE9; dans la plupart des tumeurs humaines. Nous avons compar&#xE9; la croissance du pancr&#xE9;as humain, du poumon non &#xE0; petites cellules, et la t&#xEA;te et du cou dans les carcinomes NOD / SCID et de souris du GFN. Bien que la fr&#xE9;quence TIC a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9;e jusqu&#x26;#39;&#xE0; 10 fois plus &#xE9;lev&#xE9;e chez les souris du NSG, il est rest&#xE9; faible (&#x26;lt;1 dans 2500 cellules) dans tous les cas. En outre, l&#x26;#39;ald&#xE9;hyde d&#xE9;shydrog&#xE9;nase-positif (ALDH (+)) et CD44 (+) CD24 (+), les cellules ph&#xE9;notypiquement distinctes enrichies en TIC, &#xE9;taient tout aussi tumorig&#xE8;ne chez des souris NOD / SCID et NSG. Nos r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que les tics sont rares dans ces cancers et que l&#x26;#39;identification des TIC et de leur fr&#xE9;quence dans d&#x26;#39;autres tumeurs malignes de l&#x26;#39;homme doivent &#xEA;tre valid&#xE9;s par les tumeurs primaires et les conditions de la x&#xE9;notransplantation tr&#xE8;s permissives.

Tumor-initier les cellules sont rares dans de nombreuses tumeurs humaines

Tumor-Initiierung Zellen (TICs) sind definiert durch ihre F&auml;higkeit, Form-Tumoren nach der Xenotransplantation in immungeschw&auml;chte M&auml;use und scheinen relativ selten in den meisten menschlichen Krebserkrankungen zu sein. Aktuelle Daten in Melanom zeigen, dass die H&auml;ufigkeit der TICs drastisch erh&ouml;ht &uuml;ber mehr permissive Xenotransplantation Bedingungen erh&ouml;hen die M&ouml;glichkeit, dass die wahre H&auml;ufigkeit der TICs in den meisten menschlichen Tumoren stark untersch&auml;tzt worden. Wir haben das Wachstum der menschlichen Pankreas, nicht-kleinen Zelle Lungenkrebs und Kopf- und Hals-Karzinome NOD/SCID und NSG M&auml;usen verglichen. Obwohl TIC-Frequenz bis zu 10-fache h&ouml;her im NSG M&auml;use erkannt wurde, blieb es niedrig (&lt; 1 in 2500 Zellen) in allen F&auml;llen. Dar&uuml;ber hinaus Aldehyd-Dehydrogenase-positivem (ALDH(+)) und CD44(+)CD24(+) Zellen, ph&auml;notypisch unterschiedliche angereichertes TICs, waren ebenso tumorigenic NOD/SCID und NSG M&auml;usen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass TICs selten in diese Krebsarten sind und die Ermittlung von TICs und deren H&auml;ufigkeit in anderen menschlichen Krebserkrankungen &uuml;ber Prim&auml;rtumoren und sehr freiz&uuml;gige Xenotransplantation Bedingungen &uuml;berpr&uuml;ft werden soll.

Initiierung von Tumor-Zellen sind in vielen menschlichen Tumoren selten.

Le cellule tumorali di avvio (TIC) sono definite dalla loro capacit&agrave; di tumori forma dopo lo xenotrapianto in topi immunodeficienti e sembrano essere relativamente rara in tumori pi&ugrave; umani. Dati recenti nel melanoma indicano che la frequenza dei TIC aumenta drammaticamente via pi&ugrave; permissive xenotrapianti condizioni, aumentare la possibilit&agrave; che la vera frequenza dei TIC &egrave; stata notevolmente sottovalutata nei tumori pi&ugrave; umani. Abbiamo confrontato la crescita del polmone umano del pancreas, non a piccole cellule, carcinoma testa e collo in topi NOD/SCID e NSG. Anche se la frequenza TIC &egrave; stato rilevato fino a 10 volte superiore nei topi NSG, &egrave; rimasto basso (&lt; 1 nelle celle 2500) in tutti i casi. Inoltre, aldeide deidrogenasi-positivi (ALDH(+)) e CD44(+)CD24(+) le cellule, le cellule fenotipicamente distinte arricchite in TIC, erano ugualmente tumorigeno in topi NOD/SCID e NSG. I nostri risultati dimostrano che le TIC sono rare in questi tumori e che l&#39;identificazione delle TIC e la loro frequenza in altri tumori maligni umani dovrebbe essere convalidati tramite tumori primari e condizioni estremamente permissivo xenotrapianti.

Le cellule tumorali di avvio sono rare in molti tumori umani.

&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;TIC&#x3092;&#xFF09;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x7A00;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9ED2;&#x8272;&#x816B;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x76EE;&#x76DB;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x76EE;&#x76DB;&#x308A;&#x306E;&#x771F;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x304C;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x306F;&#x904E;&#x5C0F;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5BDB;&#x5927;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x5287;&#x7684;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;NOD / SCID&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x81D3;&#x3001;&#x975E;&#x5C0F;&#x7D30;&#x80DE;&#x80BA;&#x764C;&#x3001;&#x982D;&#x9838;&#x90E8;&#x764C;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;NSG&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002; TIC&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306F;&#x65E5;&#x672C;&#x677F;&#x785D;&#x5B50;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;10&#x500D;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306B;&#x307E;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#xFF08;2500&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x26;lt;1&#xFF09;&#x304C;&#x4F4E;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x8131;&#x6C34;&#x7D20;&#x9175;&#x7D20;&#x967D;&#x6027;&#xFF08;ALDH&#xFF08;+&#xFF09;&#xFF09;&#x3068;CD44&#xFF08;+&#xFF09;CD24&#xFF08;+&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x306E;&#x76EE;&#x76DB;&#x308A;&#x306E;&#x898B;&#x51FA;&#x3057;&#x306B;&#x5BCC;&#x3093;&#x3060;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;NOD / SCID&#x3068;NSG&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3082;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x76EE;&#x76DB;&#x308A;&#x304C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x764C;&#x306F;&#x307E;&#x308C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TIC&#x3092;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306F;&#x3001;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x306A;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x691C;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306F;&#x307E;&#x308C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC140; (TICs) immunodeficient &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; xenotransplantation &#xD6C4; &#xC591;&#xC2DD; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC815;&#xC758; &#xB418; &#xACE0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB4DC;&#xBB38; &#xAC83; &#xAC19;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD751;&#xC0C9; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Tics&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; Tics&#xC758; &#xC9C4;&#xC815;&#xD55C; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xACFC;&#xC18C;&#xD3C9;&#xAC00; &#xB41C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC81C;&#xAE30; &#xB354; xenotransplantation &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xCDCC; &#xC7A5;, &#xBE44; &#xC791;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD3D0;&#xC554;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBA38;&#xB9AC;&#xC640; &#xBAA9; carcinomas &#xB044; &#xB355;/SCID&#xC640; NSG &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;. TIC &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; NSG &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; 10 &#xBC30; &#xB192;&#xC740; &#xCD5C;&#xB300; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB0AE;&#xC740; &#xC720;&#xC9C0; (&lt; 2500 &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; 1) &#xBAA8;&#xB4E0; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC54C;&#xB370;&#xD558;&#xC774;&#xB4DC; dehydrogenase &#xC591;&#xC131; (ALDH(+)) &#xBC0F; CD44(+)CD24(+) &#xC140;, phenotypically &#xACE0;&#xC720; &#xC140; TICs, &#xB18D;&#xCD95; &#xD588;&#xB2E4; &#xB3D9;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xB044; &#xB355; &#xC784;/SCID&#xC640; NSG &#xC950;&#xC5D0; tumorigenic. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; Tics&#xC774;&#xC774; &#xC554;&#xC5D0; &#xB4DC;&#xBB3C;&#xB2E4; TICs &#xC2E0;&#xBD84;&#xC99D;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD00;&#xB300; xenotransplantation &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC80;&#xC99D; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC140; &#xB4DC;&#xBB3C;&#xB2E4;.

Iniciaci&#xF3;n del tumor de c&#xE9;lulas (en adelante TIC) se definen por su capacidad de formar tumores despu&#xE9;s de los xenotrasplantes en ratones inmunodeficientes y parecen ser relativamente raras en la mayor&#xED;a de los c&#xE1;nceres humanos. Los datos m&#xE1;s recientes en el melanoma indican que la frecuencia de las TIC aumenta de forma espectacular a trav&#xE9;s de los xenotrasplantes las condiciones m&#xE1;s permisivas, aumentando la posibilidad de que la frecuencia real de las TIC ha sido muy subestimado en la mayor&#xED;a de los tumores humanos. Se compar&#xF3; el crecimiento de p&#xE1;ncreas humano, no microc&#xED;tico de pulm&#xF3;n, y carcinomas de cabeza y cuello en los ratones NOD / SCID y los ratones sin garant&#xED;a soberana. Aunque la frecuencia de las TIC se ha detectado hasta 10 veces mayor en los ratones sin garant&#xED;a soberana, que se mantuvo baja (&#x26;lt;1 en 2500 c&#xE9;lulas) en todos los casos. Por otra parte, aldeh&#xED;do deshidrogenasa-positivo (ALDH (+)) y CD44 (+) CD24 (+), c&#xE9;lulas fenot&#xED;picamente distintas enriquecidos en las TICs, fueron igualmente tumorig&#xE9;nicos en ratones NOD / SCID y el Grupo de Suministradores Nucleares. Nuestros hallazgos demuestran que las TIC son poco comunes en estos tipos de c&#xE1;ncer y que la identificaci&#xF3;n de las TICs y su frecuencia en otros tumores malignos humanos deben ser validados a trav&#xE9;s de los tumores primarios y las condiciones de los xenotrasplantes muy permisiva.

Tumor de c&#xE9;lulas iniciadoras son poco comunes en muchos tumores humanos

&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x4F53;&#x80B2;) &#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; self-renew &#x548C;&#x627C;&#x8981;&#x91CD;&#x8FF0;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x5728;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x5176;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x7A77;&#x4EBA;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x662F;&#x542C;&#x5199;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6210;&#x679C;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x8BC1;&#x660E;&#x4E86;&#x5C0F;&#x533A;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x663E;&#x793A;&#x5176;&#x4ED6;&#x529F;&#x80FD;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5982;&#x8010;&#x836F;&#x548C;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#xFF0C;&#x6307;&#x8BC1;&#x8DE8;&#x8D8A;&#x521D;&#x59CB;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x80BF;&#x7624;&#x5B66;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x590D;&#x53D1;&#x540E;&#x6CBB;&#x7597;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6211;&#x4EEC;&#x5173;&#x4E8E;&#x4F53;&#x80B2;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x77E5;&#x8BC6;&#x7EE7;&#x7EED;&#x6539;&#x5584;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ECD;&#x7136;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8BC1;&#x660E;&#x5B83;&#x4EEC;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x548C; CSC &#x5047;&#x8BF4;&#x4ECE;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x5230;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x662F;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x68C0;&#x8BA8;&#x76EE;&#x524D;&#x8BC1;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x4E34;&#x5E8A;&#x80BF;&#x7624;&#x5B66;&#x534F;&#x4F1A;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6F5C;&#x5728;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x6218;&#x7565;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x5BA1;&#x67E5; CSC &#x9488;&#x5BF9;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x7684;&#x5BA1;&#x5224;&#x4E2D;&#x3002;

&#x7B80;&#x660E;&#x7684;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF1A; &#x65B0;&#x5174;&#x4E34;&#x5E8A;&#x9776;&#x5411;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x3002;

Cancer stem cells (CSCs) are functionally defined by their ability to self-renew and recapitulate tumors in the ectopic setting. They have been identified in a growing number of human malignancies and their association with poor clinical outcomes has suggested that they are the major factors in dictating clinical outcomes. Moreover, recent studies have demonstrated that CSCs may display other functional attributes, such as drug resistance and invasion and migration, that implicate a broad role in clinical oncology spanning initial tumor formation, relapse following treatment, and disease progression. Although our knowledge regarding the basic biology of CSCs continues to improve, proof that they are clinically relevant is still lacking, and translation of the CSC hypothesis from the laboratory to the clinic is of paramount importance. We will review current evidence supporting the role of CSCs in clinical oncology and discuss potential barriers and strategies in designing trials examining CSC-targeting agents.

Concise review: Emerging concepts in clinical targeting of cancer stem cells.

Les cellules souches canc&#xE9;reuses (CSC) sont fonctionnellement d&#xE9;finis par leur capacit&#xE9; &#xE0; s&#x26;#39;auto-renouveler et r&#xE9;capituler les tumeurs dans le cadre extra-ut&#xE9;rine. Ils ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s dans un nombre croissant de tumeurs malignes de l&#x26;#39;homme et leur association avec des r&#xE9;sultats cliniques a laiss&#xE9; entendre qu&#x26;#39;ils sont les principaux facteurs &#xE0; dicter les r&#xE9;sultats cliniques. En outre, des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont d&#xE9;montr&#xE9; que les CSC peuvent afficher d&#x26;#39;autres attributs fonctionnels, tels que la r&#xE9;sistance aux m&#xE9;dicaments et &#xE0; l&#x26;#39;invasion et la migration, qui impliquent un r&#xF4;le important en oncologie clinique couvrant la formation initiale de la tumeur, le traitement des rechutes &#xE0; la suite, et progression de la maladie. Bien que nos connaissances sur la biologie de base de CSC continue de s&#x26;#39;am&#xE9;liorer, la preuve qu&#x26;#39;ils sont cliniquement pertinentes sont encore insuffisantes, et la traduction de l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se du SCC du laboratoire &#xE0; la clinique est d&#x26;#39;une importance primordiale. Nous passerons en revue les donn&#xE9;es probantes actuelles en appuyant le r&#xF4;le de la CSC en oncologie clinique et discuter des obstacles potentiels et les strat&#xE9;gies dans la conception d&#x26;#39;essais examinant CSC-agents de ciblage.

Examen Concise: Concepts &#xE9;mergents en ciblage clinique des cellules souches du cancer

Krebsstammzellen (CSCs) sind funktional definiert, durch ihre F&auml;higkeit zu erneuern und Tumoren in der ektopische Einstellung zu rekapitulieren. Sie wurden in einer wachsenden Zahl von menschlichen Krebserkrankungen identifiziert und ihre Assoziation mit klinischen Ergebnisse hat vorgeschlagen, sie sind die wichtigsten Faktoren f&uuml;r klinische Ergebnisse diktieren. Dar&uuml;ber hinaus haben neue Studien gezeigt, dass CSCs m&ouml;glicherweise andere funktionelle Attribute, z. B. Resistenzen und Invasion und Migration, die eine gro&szlig;e Rolle in der klinischen Onkologie &uuml;ber anf&auml;ngliche Tumorbildung hineinzuziehen, R&uuml;ckfall nach Behandlung und Fortschreiten der Krankheit angezeigt. Obwohl unser Wissen &uuml;ber die grundlegende Biologie des CSCs weiter zu verbessern, Beweis daf&uuml;r, dass sie klinisch relevant sind fehlt noch und &Uuml;bersetzung der CSC-Hypothese vom Labor in die Klinik ist von gr&ouml;&szlig;ter Bedeutung. Wir &uuml;berpr&uuml;fen die aktuelle Nachweise, die f&uuml;r die Rolle des CSCs in der klinischen Onkologie und diskutieren m&ouml;gliche Hindernisse und Strategien bei der Gestaltung von Studien untersuchen CSC-targeting-Agenten.

Pr&auml;zise Bewertung: neue Konzepte in der klinischen Ausrichtung der Krebsstammzellen.

Le cellule staminali tumorali (CSCs) sono funzionalmente definite dalla loro capacit&agrave; di auto-rinnovarsi e ripassare i tumori nell&#39;impostazione ectopica. Essi sono stati identificati in un crescente numero di neoplasie umane e loro associazione con scarsi risultati clinici ha suggerito che essi sono i fattori principali nel dettare i risultati clinici. Inoltre, recenti studi hanno dimostrato che il CSCs possono visualizzare altri attributi funzionali, come ad esempio la resistenza ai farmaci e invasione e la migrazione, che coinvolgono un ampio ruolo in oncologia clinica spanning tumorale iniziale, la ricaduta dopo il trattamento e la progressione della malattia. Sebbene le nostre conoscenze sulla biologia delle CSCs continua a migliorare, prova che sono clinicamente rilevanti &egrave; ancora carente, e la traduzione dell&#39;ipotesi della CSC dal laboratorio alla clinica &egrave; di fondamentale importanza. Rivedremo corrente prove a sostegno del ruolo di CSCs in oncologia clinica e discutere possibili ostacoli e strategie nella progettazione di prove di esame agenti targeting di CSC.

Recensione concisa: Emerging concepts in clinica mirata delle cellule staminali tumorali.

&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;CSC&#x306F;&#xFF09;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8EE2;&#x5E30;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8EE2;&#x5E30;&#x3092;&#x53E3;&#x8FF0;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CSC&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x304C;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x816B;&#x760D;&#x5B66;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x3068;&#x4FB5;&#x7565;&#x3084;&#x79FB;&#x884C;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3001;&#x3001;&#x3001;&#x518D;&#x767A;&#x5F8C;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CSC&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x8B58;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x7D9A;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3068;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x304B;&#x3089;&#x8A3A;&#x7642;&#x6240;&#x3078;&#x306E;CSC&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306F;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x816B;&#x760D;&#x5B66;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;CSC&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3001;CSC-&#x6A19;&#x7684;&#x85AC;&#x5264;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x8A66;&#x9A13;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3059;&#x308B;&#x969B;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x969C;&#x58C1;&#x3068;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7C21;&#x6F54;&#x306A;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#xFF1A;&#x764C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6982;&#x5FF5;

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (CSCs) self-renew&#xC640; &#xC18C;&#xC131; &#xBD84;&#xC704;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC815;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; &#xBC0F; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD611;&#xD68C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xC694;&#xC778; &#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC785;&#xC99D; CSCs &#xB2E4;&#xB978; &#xAE30;&#xB2A5; &#xAC19;&#xC740; &#xD2B9;&#xC131; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D; &#xBC0F; &#xB0B4; &#xC2B5; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xC784;&#xC0C1; &#xC885;&#xC591;&#xD559; &#xCD08;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCE5C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC62D; &#xC544; &#xB9E4;&#xAE30;, &#xCE58;&#xB8CC;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CSCs &#xAE30;&#xCD08; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC744; &#xACC4;&#xC18D; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB418; &#xACE0;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC99D;&#xAC70; &#xB4E4;&#xC740; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828; &#xC544;&#xC9C1; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; CSC &#xAC00;&#xC124;&#xC758; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC740; &#xD30C;&#xB77C;&#xB9C8;&#xC6B4;&#xD2B8; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC758;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC784;&#xC0C1; &#xC885;&#xC591;&#xD559;&#xC5D0;&#xC11C; CSCs &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xD604;&#xC7AC; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558; &#xACE0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xACFC; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; CSC&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC124;&#xACC4; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xB17C;&#xC758;.

&#xAC04;&#xACB0;&#xD55C; &#xB9AC;&#xBDF0;: &#xC2E0;&#xD765; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xAC1C;&#xB150;.

C&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer (CSC) se define funcionalmente por su capacidad de auto-renovaci&#xF3;n y recapitular los tumores en el entorno ect&#xF3;pico. Ellos se han identificado en un n&#xFA;mero creciente de tumores malignos humanos y su asociaci&#xF3;n con pobres resultados cl&#xED;nicos ha sugerido que son los principales factores en el dictado de los resultados cl&#xED;nicos. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que el CSC puede mostrar otros atributos funcionales, tales como resistencia a los medicamentos y la invasi&#xF3;n y la migraci&#xF3;n, que implican un amplio papel en la oncolog&#xED;a cl&#xED;nica que abarca la formaci&#xF3;n inicial del tumor, el tratamiento de la reca&#xED;da, y tras progresi&#xF3;n de la enfermedad. Aunque nuestro conocimiento sobre la biolog&#xED;a b&#xE1;sica de c&#xE9;lulas madre cancerosas contin&#xFA;a mejorando, prueba de que son cl&#xED;nicamente relevantes que a&#xFA;n falta, y la traducci&#xF3;n de la hip&#xF3;tesis de CSC desde el laboratorio a la cl&#xED;nica es de suma importancia. Vamos a revisar la evidencia actual que apoye el papel de las c&#xE9;lulas madre cancerosas en la oncolog&#xED;a cl&#xED;nica y discutir los posibles obst&#xE1;culos y estrategias en el dise&#xF1;o de ensayos que examinan CSC-dirigidas a los agentes.

Concisa revisi&#xF3;n: Conceptos emergentes en Orientaci&#xF3;n cl&#xED;nica de c&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer

&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x6700;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x4E4B;&#x4E00;&#x548C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x901A;&#x8FC7;&#x836F;&#x7406;&#x5C01;&#x9501;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; &#xFF08;CDK&#xFF09; &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Dinaciclib (SCH727965) &#x662F;&#x65B0;&#x578B;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x591A; CDK &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5BF9; CDK1&#x3001; CDK2&#x3001; CDK5 &#x521D;&#x6B65;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E;&#x6709;&#x5229;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x7597;&#x6548;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x662F;&#x597D;&#x7684; CDK9 &#x4F4E; nanomolar &#x6548;&#x4EF7;&#x4E0E;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x7684;&#x9636;&#x6BB5;&#x6211;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x3002;&#x5728;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6D4B;&#x8BD5; SCH727965 &#x5BF9;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7597;&#x6548;&#x3002;SCH727965 &#x6CBB;&#x7597;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; MIAPaCa-2 &#x548C; Pa20C &#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6F;&#x743C;&#x8102;&#x4F53;&#x5916;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x3001; &#x52A8;&#x529B;&#x548C;&#x6B96;&#x6C11;&#x5730;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x4F34;&#x968F;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (Rb) &#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x5C11;&#x548C;&#x964D;&#x4F4E;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x62C9;&#x62C9;&#x3002;&#x5355;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E; SCH727965 &#xFF08;&#x6BCF;&#x5468;&#x4E24;&#x6B21; 40 mg/kg &#x8179;&#x8154;) 4 &#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x76AE;&#x4E0B;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684; 10/10 (100%) &#x7684;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4F4E;&#x901A;&#x9053;&#x4EBA;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x79FB;&#x690D;&#x7624;&#x3002;&#x5F85;&#x9047;&#x4F4E;&#x901A;&#x9053;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E; SCH727965 &#x548C;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x5F97;&#x591A;&#x6216;&#x8005;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x96C6;&#x5BCC;&#x96C6;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8FC7;&#x591A;&#x7684;&#x51F9;&#x69FD;&#x548C;&#x6539;&#x9020;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-&beta; (TGF-&beta;) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x9014;&#x5F84;&#x5C11;&#x56DE;&#x5E94; SCH727965 &#x6CBB;&#x7597;&#x5F02;&#x79CD;&#x3002;&#x6781;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x65B0;&#x578B;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x5BF9;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; SCH727965 &#x5355;&#x72EC;&#x6216;&#x8054;&#x5408;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; Dinaciclib (SCH727965) &#x6291;&#x5236;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

Pancreatic cancer is one of the most lethal of human malignancies, and potent therapeutic options are lacking. Inhibition of cell cycle progression through pharmacological blockade of cyclin-dependent kinases (CDK) has been suggested as a potential treatment option for human cancers with deregulated cell cycle control. Dinaciclib (SCH727965) is a novel small molecule multi-CDK inhibitor with low nanomolar potency against CDK1, CDK2, CDK5 and CDK9 that has shown favorable toxicity and efficacy in preliminary mouse experiments, and has been well tolerated in Phase I clinical trials. In the current study, the therapeutic efficacy of SCH727965 on human pancreatic cancer cells was tested using in vitro and in vivo model systems. Treatment with SCH727965 significantly reduced in vitro cell growth, motility and colony formation in soft agar of MIAPaCa-2 and Pa20C cells. These phenotypic changes were accompanied by marked reduction of phosphorylation of Retinoblastoma (Rb) and reduced activation of RalA. Single agent therapy with SCH727965 (40 mg/kg i.p. twice weekly) for 4 weeks significantly reduced subcutaneous tumor growth in 10/10 (100%) of tested low-passage human pancreatic cancer xenografts. Treatment of low passage pancreatic cancer xenografts with a combination of SCH727965 and gemcitabine was significantly more effective than either agent alone. Gene Set Enrichment Analysis identified overrepresentation of the Notch and Transforming Growth Factor-Î² (TGF-Î²) signaling pathways in the xenografts least responsive to SCH727965 treatment. Treatment with the cyclin-dependent kinase inhibitor SCH727965 alone or in combination is a highly promising novel experimental therapeutic strategy against pancreatic cancer.

Cyclin-dependent kinase inhibitor Dinaciclib (SCH727965) inhibits pancreatic cancer growth and progression in murine xenograft models.

Le cancer du pancr&#xE9;as est l&#x26;#39;un des plus meurtrier des cancers de l&#x26;#39;homme, et de puissants options th&#xE9;rapeutiques font d&#xE9;faut. L&#x26;#39;inhibition de la progression du cycle cellulaire par le biais le blocage pharmacologique de kinases cycline-d&#xE9;pendantes (CDK) a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; comme une option de traitement potentielle pour les cancers de l&#x26;#39;homme avec contr&#xF4;le du cycle cellulaire d&#xE9;r&#xE9;glement&#xE9;. Dinaciclib (SCH727965) est un roman petite mol&#xE9;cule multi-CDK inhibiteur de la puissance nanomolaire basse contre CDK1, CDK2, CDK5 et CDK9 qui a montr&#xE9; une toxicit&#xE9; sur favorables et l&#x26;#39;efficacit&#xE9; dans des exp&#xE9;riences pr&#xE9;liminaires de la souris, et a &#xE9;t&#xE9; bien tol&#xE9;r&#xE9; dans la phase I des essais cliniques. Dans l&#x26;#39;&#xE9;tude actuelle, l&#x26;#39;efficacit&#xE9; th&#xE9;rapeutique de SCH727965 sur les cellules humaines du cancer du pancr&#xE9;as a &#xE9;t&#xE9; test&#xE9; en utilisant in vitro et dans des syst&#xE8;mes mod&#xE8;les in vivo. Le traitement par SCH727965 consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la croissance in vitro de cellules, la motilit&#xE9; et la formation de colonies en agar mou de MIAPaCa-2 et les cellules Pa20C. Ces changements ph&#xE9;notypiques ont &#xE9;t&#xE9; accompagn&#xE9;es par une r&#xE9;duction marqu&#xE9;e de la phosphorylation du r&#xE9;tinoblastome (Rb) et l&#x26;#39;activation r&#xE9;duite de RalA. Monoth&#xE9;rapie avec SCH727965 (40 mg / kg ip deux fois par semaine) pendant 4 semaines r&#xE9;duit significativement la croissance tumorale sous-cutan&#xE9;e dans 10/10 (100%) de la test&#xE9;s &#xE0; faible passage de l&#x26;#39;homme x&#xE9;nogreffes du cancer du pancr&#xE9;as. Traitement des x&#xE9;nogreffes de passage faible de cancer du pancr&#xE9;as avec une combinaison de gemcitabine et SCH727965 &#xE9;tait significativement plus efficace que chacun des agents seuls. Analyse d&#x26;#39;enrichissement Gene Set identifi&#xE9; surrepr&#xE9;sentation de l&#x26;#39;encoche et Transforming Growth Factor-&#x3B2; (TGF-&#x3B2;) les voies de signalisation dans les x&#xE9;nogreffes moins sensible aux SCH727965 traitement. Traitement par l&#x26;#39;SCH727965 kinase cycline-d&#xE9;pendante inhibiteur seul ou en combinaison est un nouvel prometteuse exp&#xE9;rimentale strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique contre le cancer pancr&#xE9;atique.

Cycline-d&#xE9;pendantes inhibiteur de kinases Dinaciclib (SCH727965) inhibe la croissance du cancer du pancr&#xE9;as et la progression dans les mod&#xE8;les de x&#xE9;nogreffe murin

Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs geh&ouml;rt zu den t&ouml;dlichsten f&uuml;r menschlichen Krebserkrankungen und potente therapeutische Optionen fehlen. Hemmung der Zellzyklusprogression durch pharmakologische Blockade der cyclin-abh&auml;ngigen Kinasen (CDK) wurde als m&ouml;gliche Behandlungsoption bei menschlichen Krebserkrankungen mit deregulierten Zellzyklus-Kontrolle vorgeschlagen. Dinaciclib (SCH727965) ist ein neuartiges niedermolekularer Multi-CDK-Inhibitor mit niedrigen Nanomolar Wirksamkeit gegen CDK1, CDK5 und CDK2, CDK9, die hat g&uuml;nstige Toxizit&auml;t und Wirksamkeit in vorl&auml;ufige Maus Experimente gezeigt, und wurde gut, die in Phase I der klinische Studien toleriert. In der aktuellen Studie wurde die therapeutische Wirksamkeit von SCH727965 auf menschlichen pankreatischen Krebszellen mit in-vitro und in vivo Modellsysteme getestet. Die Behandlung mit SCH727965 reduzierte in-vitro-Wachstum, Motilit&auml;t und Kolonie Zellbildung in weich-Agar, MIAPaCa-2 und Pa20C Zellen. Diese ph&auml;notypischen Ver&auml;nderungen wurden begleitet durch eine deutliche Verringerung der Phosphorylierung des Retinoblastoms (Rb) und Aktivierung von RalA reduziert. Einzelne Agent-Therapie mit SCH727965 (40 mg/kg i.p. zweimal pro Woche) f&uuml;r 4 Wochen erheblich subkutane Tumorwachstum in 10/10 (100 %) des reduziert getestet niedrig-Durchgang menschlichen Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Xenografts. Behandlung von niedrigen Durchgang Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Xenografts mit einer Kombination aus SCH727965 und Gemcitabin war deutlich effektiver als entweder allein Agent. Set Bereicherung Genanalyse identifiziert einer &Uuml;berrepr&auml;sentation der Kerbe und Transforming Growth Factor-&beta; (TGF-&beta;) Signalisierung Wege in die Xenografts mindestens auf SCH727965 Behandlung reagieren. Behandlung mit der cyclin-abh&auml;ngige Kinasehemmer SCH727965 allein oder in Kombination ist eine viel versprechende neuartige experimentelle therapeutische Strategie gegen Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs.

Cyclin-abh&auml;ngige Kinasehemmer Dinaciclib (SCH727965) hemmt Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs Wachstums und der Progression in murinen Xenograft-Modelle.

Il tumore al pancreas &egrave; uno della pi&ugrave; letale delle neoplasie umane e potenti opzioni terapeutiche sono carenti. L&#39;inibizione della progressione del ciclo cellulare attraverso il blocco farmacologico di chinasi ciclina-dipendenti (CDK) &egrave; stato suggerito come un potenziale opzione di trattamento per tumori umani con controllo del ciclo cellulare sregolata. Dinaciclib (SCH727965) &egrave; un inibitore multi-CDK romanzo piccola molecola con nanomolari bassa potenza contro CDK1, CDK2, CDK5 e CDK9 ha dimostrato efficacia e tossicit&agrave; favorevole negli esperimenti preliminari del mouse, che &egrave; stato ben tollerato in fase I prove cliniche. In questo studio, l&#39;efficacia terapeutica del SCH727965 su cellule umane di cancro al pancreas &egrave; stato testato utilizzando modelli in vitro e in vivo di sistemi. Il trattamento con SCH727965 riduce significativamente la formazione crescita, Colonia e motilit&agrave; cellulare in vitro in agar molle delle cellule MIAPaCa-2 e Pa20C. Questi cambiamenti fenotipici erano accompagnati da marcata riduzione della fosforilazione di Retinoblastoma (Rb) e ridotta attivazione di RalA. Singola terapia agente con SCH727965 (due volte a settimana 40 mg/kg i.p.) per 4 settimane ha ridotto significativamente crescita tumorale sottocutaneo del 10/10 (100%) di testate xenotrapianti di cancro al pancreas umano passaggio basso. Trattamento di xenotrapianti cancro pancreatico passaggio basso con una combinazione di SCH727965 e Gemcitabina &egrave; stato significativamente pi&ugrave; efficacia di ogni agente da solo. Sovrarappresentazione Set arricchimento analisi del gene identificato della tacca e Transforming Growth Factor-&beta; (TGF-&beta;) signaling pathways nei xenotrapianti meno sensibile al trattamento SCH727965. Il trattamento con l&#39;inibitore di chinasi ciclina-dipendente SCH727965 da solo o in combinazione &egrave; una strategia terapeutica sperimentale romanzo altamente promettente contro il tumore al pancreas.

Inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti Dinaciclib (SCH727965) inibisce la crescita del cancro al pancreas e progressione in modelli murini xenoinnesto.

&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;CDK&#xFF09;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x906E;&#x65AD;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x764C;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Dinaciclib&#xFF08;SCH727965&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x4E88;&#x5099;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x826F;&#x597D;&#x306A;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;CDK1&#x3001;CDK2&#x3001;CDK5&#x3068;CDK9&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4F4E;&#x30CA;&#x30CE;&#x30E2;&#x30EB;&#x52B9;&#x529B;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x591A;CDK&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x3068;&#x3082;&#x7B2C;I&#x76F8;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x5BB9;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;SCH727965&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7CFB;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x3068;MIAPaCa-2&#x3068;Pa20C&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EDF;&#x5BD2;&#x5929;&#x3067;&#x306E;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;SCH727965&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#xFF08;RB&#xFF09;&#x3068;RalA&#x306E;&#x4F4E;&#x653E;&#x5C04;&#x5316;&#x306E;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; 4&#x9031;&#x9593;SCH727965&#xFF08;&#x9031;2&#x56DE;40 mg / kg&#x3092;ip&#xFF09;&#x306E;&#x5358;&#x5264;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4F4E;&#x7D99;&#x4EE3;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;10&#x6708;10&#x65E5;&#xFF08;100&#xFF05;&#xFF09;&#x3067;&#x76AE;&#x4E0B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; SCH727965&#x3068;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x4F4E;&#x3044;&#x901A;&#x8DEF;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x5358;&#x72EC;&#x306E;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3068;SCH727965&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3057;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;-&#x3B2;&#xFF08;TGF-&#x3B2;&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;overrepresentation&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;SCH727965&#x5358;&#x72EC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;Dinaciclib&#xFF08;SCH727965&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x81B5;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;

&#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC911; &#xD558;&#xB098; &#xC774;&#xBA70; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC740; &#xBD80;&#xC871;. &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinases (CDK)&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xBD09;&#xC1C4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589; &#xC5B5;&#xC81C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Dinaciclib (SCH727965) &#xB2E8;&#xACC4; &#xB098; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8; CDK1, CDK2, CDK5 &#xBC0F; &#xC608;&#xBE44; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB9AC;&#xD55C; &#xB3C5;&#xC131;&#xACFC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC774;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC798; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; cdk9&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB0AE;&#xC740; nanomolar &#xD798;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBA40;&#xD2F0; CDK &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C; &#xC6A9;&#xB0A9; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; sch727965&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; in vivo &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SCH727965 &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; MIAPaCa 2, Pa20C &#xC140;&#xC758; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; agar&#xC5D0; &#xCCB4; &#xC678; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;, &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xBC0F; &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xD615;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; Retinoblastoma (Rb)&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD568;&#xAED8; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; Rala&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xCE58;&#xB8CC; sch727965&#xC640; (40mg/kg i.p. &#xB9E4;&#xC8FC; &#xB450; &#xBC88;) 4 &#xC8FC;&#xC758; &#xD53C;&#xD558; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; 10/10 (100%)&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB0AE;&#xC740; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; xenografts &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xB0AE;&#xC740; &#xD1B5;&#xB85C; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; xenografts gemcitabine&#xACFC; sch727965&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB290; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xD63C;&#xC790; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;. &#xB178;&#xCE58;&#xC640; &#xBCC0;&#xD615; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790;-&beta; (TGF-&beta;)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC124;&#xC815; &#xB18D;&#xCD95; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DD;&#xBCC4; overrepresentation xenografts &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; SCH727965 &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638;. &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; SCH727965 &#xD63C;&#xC790; &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; Dinaciclib (SCH727965) &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; murine &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

El c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas es uno de los m&#xE1;s letal de los tumores malignos humanos, y potentes opciones terap&#xE9;uticas son escasas. La inhibici&#xF3;n de la progresi&#xF3;n del ciclo celular a trav&#xE9;s del bloqueo farmacol&#xF3;gico de quinasas dependientes de ciclina (CDK) ha sido sugerido como una posible opci&#xF3;n de tratamiento para los c&#xE1;nceres humanos con el control de la desregulaci&#xF3;n del ciclo celular. Dinaciclib (SCH727965) es una novela peque&#xF1;a mol&#xE9;cula inhibidor de CDK m&#xFA;ltiples, con una potencia baja nanomolar contra CDK1, CDK2, CDK5 cdk9 y que ha mostrado toxicidad favorable y la eficacia en experimentos con ratones preliminares, y ha sido bien tolerado en la Fase I de ensayos cl&#xED;nicos. En el estudio actual, la eficacia terap&#xE9;utica de SCH727965 en las c&#xE9;lulas humanas de c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas fue probada usando in vitro e in vivo en modelos de sistemas. El tratamiento con SCH727965 redujo significativamente en el crecimiento celular in vitro, la motilidad y la formaci&#xF3;n de colonias en agar blando de MIAPaCa-2 y c&#xE9;lulas Pa20C. Estos cambios fenot&#xED;picos fueron acompa&#xF1;ado de una reducci&#xF3;n marcada de la fosforilaci&#xF3;n de retinoblastoma (Rb) y la activaci&#xF3;n reducida de Rala. La terapia con un agente &#xFA;nico con SCH727965 (40 mg / kg ip dos veces por semana) durante 4 semanas redujo significativamente el crecimiento del tumor subcut&#xE1;neo en 10/10 (100%) de prueba de bajo paso xenoinjertos humanos con c&#xE1;ncer pancre&#xE1;tico. Tratamiento de los xenoinjertos de c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas paso bajo con una combinaci&#xF3;n de SCH727965 y gemcitabina fue significativamente m&#xE1;s eficaz que cada f&#xE1;rmaco por separado. El an&#xE1;lisis conjunto de genes identificados Enriquecimiento sobrerrepresentaci&#xF3;n de la muesca y factor de crecimiento transformante &#x3B2; (TGF-&#x3B2;) las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en los xenoinjertos de por lo menos respondan a SCH727965 tratamiento. El tratamiento con el SCH727965 quinasa dependiente de ciclina inhibidor solo o en combinaci&#xF3;n es una novela muy prometedora experimental estrategia terap&#xE9;utica contra el c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas.

Quinasa dependiente de ciclina inhibidor Dinaciclib (SCH727965) inhibe el crecimiento y progresi&#xF3;n del c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas en modelos murinos xenoinjertos

&#x73B0;&#x5DF2;&#x5728;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (CSC)&#x3002;CSC &#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; self-renew &#x548C;&#x590D;&#x8FF0;&#x5728;&#x5F02;&#x4F4D;&#x7684;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7279;&#x5F81;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x5165;&#x4FB5;&#x53CA;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x7275;&#x8FDE;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; CSC &#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x540E;&#x679C;&#xFF0C;&#x5982;&#x521D;&#x59CB;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x590D;&#x53D1;&#x540E;&#x6CBB;&#x7597;&#x3001; &#x8F6C;&#x79FB;&#x53CA;&#x963B;&#x529B;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5728;&#x6307;&#x5BFC;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x65E9;&#x671F;&#x8F6C;&#x79FB;&#x53CA;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x3002;&#x81F4;&#x7624;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x6297;&#x539F; CD44&#x3001; CD24&#xFF0C;&#x548C; CD133&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176; (&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;) &#x7684;&#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x548C; CD133 &#x8868;&#x793A;&#x80F0;&#x817A; CSC &#x6709;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF0C;&#x66F4;&#x591A;&#x5730;&#x503E;&#x5411;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; CSC &#x8981;&#x5BF9;&#x5E38;&#x89C4;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x8010;&#x836F;&#x3002;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; CSC &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x5728;&#x5207;&#x9664;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6837;&#x672C;&#xFF0C;&#x66F4;&#x7CDF;&#x7684;&#x603B;&#x4F53;&#x751F;&#x5B58;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;CSC &#x9776;&#x5411;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x60A3;&#x8005;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6210;&#x679C;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5F00;&#x59CB;&#x5BFB;&#x627E;&#x65B0;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x90A3;&#x5757; CSC &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA; CSC &#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x4E3A;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x3002;

Cancer stem cells (CSC) have been identified in a growing number of human malignancies. CSC are functionally defined by their ability to self-renew and recapitulate tumors in the ectopic setting, and a growing number of studies have shown that they display other functional characteristics, such as invasion and drug resistance. These unique functional properties implicate a role for CSC in clinical consequences, such as initial tumor formation, relapse following treatment, metastasis, and resistance, suggesting they are a major factor in directing clinical outcomes. Pancreatic adenocarcinoma is a highly-aggressive disease with a propensity for early metastasis and drug resistance. Tumorigenic pancreatic cancer cells have been identified using the cell surface antigens CD44, CD24, and CD133, as well as the high expression of aldehyde dehydrogenase (ALDH). In vitro and in vivo studies have shown that ALDH- and CD133-expressing pancreatic CSC have a greater propensity for metastasis, and ALDH-expressing CSC have been shown to be resistant to conventional chemotherapy. In clinical samples from patients with resected pancreatic adenocarcinoma, the presence of ALDH-expressing CSC was associated with worse overall survival. The development of CSC-targeting therapies might be important in changing the clinical outcomes of patients with this disease, and others and we have begun to identify novel compounds that block CSC function. This review will discuss the biological and clinical relevance of CSC in pancreatic cancer, and will discuss novel therapeutic strategies to target them.

Biological and clinical relevance of stem cells in pancreatic adenocarcinoma.

Les cellules souches canc&#xE9;reuses (CSC) ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s dans un nombre croissant de cancers humains. SCC sont fonctionnellement d&#xE9;finis par leur capacit&#xE9; &#xE0; s&#x26;#39;auto-renouveler et r&#xE9;capituler les tumeurs dans le cadre extra-ut&#xE9;rine, et un nombre croissant d&#x26;#39;&#xE9;tudes ont montr&#xE9; qu&#x26;#39;ils affichent d&#x26;#39;autres caract&#xE9;ristiques fonctionnelles, telles que l&#x26;#39;invasion et la r&#xE9;sistance aux m&#xE9;dicaments. Ces propri&#xE9;t&#xE9;s fonctionnelles uniques impliquent un r&#xF4;le pour le SCC &#xE0; des cons&#xE9;quences cliniques, tels que la formation initiale de la tumeur, la rechute apr&#xE8;s un traitement, les m&#xE9;tastases, et de la r&#xE9;sistance, ce qui sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;ils sont un facteur majeur dans l&#x26;#39;orientation des r&#xE9;sultats cliniques. Ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique est une maladie tr&#xE8;s agressive avec une propension pour les m&#xE9;tastases pr&#xE9;coces et la r&#xE9;sistance aux m&#xE9;dicaments. Tumorig&#xE8;nes cellules du cancer du pancr&#xE9;as ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s en utilisant les antig&#xE8;nes de surface cellulaire CD44, des CD24 et CD133, ainsi que l&#x26;#39;expression &#xE9;lev&#xE9;e d&#x26;#39;ald&#xE9;hyde d&#xE9;shydrog&#xE9;nase (ALDH). In vitro et in vivo des &#xE9;tudes ont montr&#xE9; que l&#x26;#39;ALDH et du pancr&#xE9;as CD133-exprimant le SCC ont une plus grande propension pour les m&#xE9;tastases, et ALDH-exprimant le SCC ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9;s r&#xE9;sistants &#xE0; la chimioth&#xE9;rapie conventionnelle. Dans les &#xE9;chantillons cliniques provenant de patients atteints d&#x26;#39;un ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique r&#xE9;s&#xE9;qu&#xE9;, la pr&#xE9;sence de l&#x26;#39;ALDH-exprimant le SCC a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; une survie globale pire. Le d&#xE9;veloppement de la CSC-ciblage des th&#xE9;rapies pourrait &#xEA;tre important dans le changement des r&#xE9;sultats cliniques de patients atteints de cette maladie, et d&#x26;#39;autres et nous avons commenc&#xE9; &#xE0; identifier de nouveaux compos&#xE9;s qui bloquent le SCC fonction. Cet examen sera de discuter la pertinence clinique et biologique du SCC dans le cancer du pancr&#xE9;as, et discuter de nouvelles strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques pour les cibler.

Pertinence biologique et clinique des cellules souches dans l&#x26;#39;ad&#xE9;nocarcinome pancr&#xE9;atique

Krebsstammzellen (CSC) wurden in einer wachsenden Zahl von menschlichen Krebserkrankungen festgestellt. CSC sind funktional definiert durch ihre F&auml;higkeit zu erneuern und rekapitulieren Tumoren in die ektopische Einstellung und eine wachsende Anzahl von Studien haben gezeigt, dass sie anderen funktionalen Eigenschaften wie Invasion und Drogen-Resistenz aufweisen. Diese einzigartigen funktionellen Eigenschaften implizieren eine Rolle f&uuml;r CSC in klinischen folgen, wie anf&auml;ngliche Tumorbildung, R&uuml;ckfall nach Behandlung, Metastasierung und Widerstand, was darauf hindeutet, dass sie sind ein wichtiger Faktor in der Leitung klinische Ergebnisse. Pankreas Adenokarzinom ist eine sehr aggressive Krankheit mit einem Hang zur fr&uuml;hen Metastasierung und Droge-Widerstand. Tumorigenic pankreatischen Krebszellen wurden mithilfe der Zelle Oberfl&auml;che Antigene CD44, CD24, CD133, sowie der hohe Ausdruck der Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH). In vitro und in-vivo-Studien haben gezeigt, dass ALDH und CD133-Ausdr&uuml;cken Pankreas CSC eine gr&ouml;&szlig;ere Neigung f&uuml;r Metastasierung und ALDH-Ausdr&uuml;cken CSC sind resistent gegen konventionelle Chemotherapie gezeigt worden. In klinischen Proben von Patienten mit reseziertem Adenokarzinom Pankreas des war die Anwesenheit von CSC ALDH-Ausdr&uuml;cken mit schlechter Gesamt&uuml;berleben assoziiert. Die Entwicklung von CSC-gezielte Therapien m&ouml;glicherweise wichtig die klinischen Resultate der Patienten mit dieser Erkrankung zu &auml;ndern, und andere, und wir haben begonnen, um neuartige Verbindungen dieser Block CSC-Funktion zu identifizieren. Diesen Bericht diskutieren die biologische und klinische Relevanz von CSC bei Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs und diskutieren &uuml;ber neuartige therapeutische Strategien um sie anzusprechen.

Biologische und klinische Relevanz von Stammzellen im Pankreas Adenokarzinom.

Le cellule staminali tumorali (CSC) sono state identificate in un crescente numero di neoplasie umane. CSC sono funzionalmente definiti dalla loro capacit&agrave; di auto-rinnovarsi e ripassare i tumori nell&#39;impostazione ectopico, e un crescente numero di studi hanno dimostrato che essi visualizzare altre caratteristiche funzionali, quali resistenza all&#39;invasione e droga. Queste propriet&agrave; uniche funzionale implica un ruolo per la CSC in conseguenze cliniche, come la formazione di tumore iniziale, ricaduta dopo il trattamento, metastasi e resistenza, suggerendo che sono un fattore importante nel dirigere i risultati clinici. Adenocarcinoma del pancreas &egrave; una malattia altamente aggressiva con una propensione per la resistenza precoce di metastasi e droga. Sono state identificate le cellule di cancro al pancreas tumorigeno utilizzando antigeni superficiali CD44, CD24 e CD133, cos&igrave; come l&#39;alta espressione dell&#39;aldeide deidrogenasi (ALDH). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che ALDH e che esprimono CD133 CSC del pancreas hanno una maggiore propensione per metastasi, e che esprimono ALDH CSC hanno dimostrato di essere resistente alla chemioterapia convenzionale. In campioni clinici nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico resecato, la presenza di ALDH-esprimendo la CSC &egrave; stata associata con peggiore sopravvivenza complessiva. Lo sviluppo di terapie CSC-targeting potrebbe essere importante nel cambiare gli esiti clinici dei pazienti con questa malattia, e gli altri e noi abbiamo cominciato a identificare nuovi composti che bloccano la funzione di CSC. Questa recensione discuter&agrave; la rilevanza biologica e clinica della CSC nel cancro del pancreas e discuter&agrave; le nuove strategie terapeutiche per la loro destinazione.

Rilevanza biologica e clinica delle cellule staminali in adenocarcinoma pancreatico.

&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;CSC&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; CSC&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x6570;&#x304C;&#x5897;&#x3048;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6D78;&#x6F64;&#x3068;&#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x4ED6;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8EE2;&#x5E30;&#x3092;&#x5C0E;&#x304F;&#x4E3B;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;&#x518D;&#x767A;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x3001;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3001;&#x62B5;&#x6297;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x306F;CSC&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;&#x3002;&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x306F;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3068;&#x85AC;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x50BE;&#x5411;&#x3068;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x653B;&#x6483;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x6297;&#x539F;CD44&#x3001;CD24&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CD133&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ALDH&#xFF09;&#x306E;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ALDH&#x3068;CD133&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x81B5;&#x81D3;CSC&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x50BE;&#x5411;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;ALDH&#x767A;&#x73FE;CSC&#x306F;&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5207;&#x9664;&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x3001;ALDH&#x767A;&#x73FE;CSC&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x304C;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x691C;&#x4F53;&#x3067;&#x60AA;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x5168;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x9593;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; CSC-&#x6A19;&#x7684;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8EE2;&#x5E30;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x4EBA;&#x3068;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;CSC&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x59CB;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x306E;CSC&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x610F;&#x7FA9;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81B5;&#x81D3;&#x817A;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;

&#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (CSC) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CSC self-renew&#xC640; &#xC18C;&#xC131; &#xBD84;&#xC704;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC815;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xCE68;&#xB7B5;&#xACFC; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E4;&#xB978; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xD2B9;&#xC131; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACE0;&#xC720; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; CSC&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC62D; &#xC544; &#xB9E4;&#xAE30; &#xCD08;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;, &#xC7AC;&#xBC1C; &#xCE58;&#xB8CC;, &#xC804;&#xC774;, &#xC800;&#xD56D;, &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC10;&#xB3C5; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0;. &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554;&#xC740; &#xCD08;&#xAE30; &#xC804;&#xC774; &#xBC0F; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC131;&#xD5A5; &#xAC00;&#xC9C4; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC774;&#xB2E4;. Tumorigenic &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC744; CD44, CD24, CD133, &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC54C;&#xB370;&#xD558;&#xC774;&#xB4DC; &#xD6A8;&#xC18C; (ALDH)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC2DD; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xCDCC; CSC ALDH CD133 &#xD45C;&#xD604; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB354; &#xD070; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC788;&#xACE0; ALDH &#xD45C;&#xD604; CSC &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xB825;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC808;&#xC81C; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0D8;&#xD50C; ALDH &#xD45C;&#xD604; CSC&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB294; &#xB354; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xC874; &#xC5F0;&#xAD00;. CSC&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC774;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0AC;&#xB78C; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC18C;&#xC124; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; CSC &#xAE30;&#xB2A5; &#xBE14;&#xB85D;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554;, CSC&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xBC0F; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xB17C;&#xC758;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xB17C;&#xC758;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xCDCC; &#xC7A5; &#xC120; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xACFC; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;.

C&#xE9;lulas madre del c&#xE1;ncer (CSC) se han identificado en un n&#xFA;mero creciente de tumores malignos humanos. CSC se define funcionalmente por su capacidad de auto-renovaci&#xF3;n y recapitular los tumores en el entorno ect&#xF3;pico, y un n&#xFA;mero creciente de estudios han demostrado que se muestren otras caracter&#xED;sticas funcionales, tales como la invasi&#xF3;n y la resistencia a los medicamentos. Estas propiedades funcionales &#xFA;nicas implican un papel de CSC en las consecuencias cl&#xED;nicas, como la formaci&#xF3;n inicial del tumor, la reca&#xED;da despu&#xE9;s del tratamiento, la met&#xE1;stasis y la resistencia, lo que sugiere que son un factor importante en la direcci&#xF3;n de los resultados cl&#xED;nicos. El adenocarcinoma pancre&#xE1;tico es una enfermedad muy agresiva, con una propensi&#xF3;n a la met&#xE1;stasis temprana y la resistencia a los medicamentos. Tumorig&#xE9;nicos c&#xE9;lulas del c&#xE1;ncer pancre&#xE1;tico se han identificado con los ant&#xED;genos de superficie de c&#xE9;lulas CD44, CD24 y CD133, as&#xED; como la expresi&#xF3;n elevada de aldehido deshidrogenasa (ALDH). En vitro e in vivo estudios han demostrado que ALDH-y CD133-expresi&#xF3;n de p&#xE1;ncreas CSC tienen una mayor propensi&#xF3;n a la met&#xE1;stasis, y ALDH-expresi&#xF3;n de CSC han demostrado ser resistentes a la quimioterapia convencional. En las muestras cl&#xED;nicas de pacientes con adenocarcinoma pancre&#xE1;tico resecado, la presencia de ALDH-expresando CSC se asoci&#xF3; con una peor supervivencia global. El desarrollo de la CSC de metas de terapias podr&#xED;a ser importante en el cambio de los resultados cl&#xED;nicos de los pacientes con esta enfermedad, y otros, y hemos comenzado a identificar nuevos compuestos que bloquean la funci&#xF3;n de CSC. En esta revisi&#xF3;n se discute la relevancia biol&#xF3;gica y cl&#xED;nica de la CSC en el c&#xE1;ncer de p&#xE1;ncreas, y discutir&#xE1;n nuevas estrategias terap&#xE9;uticas para orientar la campa&#xF1;a.

Zeshaan Rasheed

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

Johns Hopkins University School of Medicine

Isolation of Stem Cells from Human Pancreatic Cancer Xenografts