paradigms-for-pharmacological-characterization-c-elegans-synaptic

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

The nematode, Caenorhabditis elegans, has become an expedient model for studying neurotransmission. C. elegans is unique among animal models, as the ...

University of Alabama

&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; c &#x519C;&#x6797;&#x90E8;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x548C;&#x60A3;&#x8005;&#x6837;&#x672C;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x90E8;&#x5206;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6807;&#x8BC6;&#x7684; c maf &#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x5316;&#x5B66; NIH3T3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ED3;&#x9F20; c &#x519C;&#x6797;&#x90E8;&#x548C;&#x9A7E;&#x9A76;&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x542F;&#x52A8;&#x5C4F;&#x5E55;&#x3002;&#x4ECE; 2400&#x5E74;&#x975E;&#x4E13;&#x5229;&#x836F;&#x54C1;&#x548C;&#x5316;&#x5B66;&#x54C1;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4E3A; 1 D2 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D; c maf &#x76F8;&#x5173;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#xFF0C;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x51CF;&#x5C11; c maf &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x800C;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x76F8;&#x5E94;&#x7684; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x589E;&#x52A0;&#x6CDB;&#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x9000;&#x5316;&#x7684; c-&#x519C;&#x6797;&#x90E8;&#x4E0A;&#x8C03;&#x6CDB;&#x7D20; C mRNA&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6CDB;&#x7D20; C &#x7684;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x6982;&#x62EC;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; c-&#x519C;&#x6797;&#x90E8;&#x901A;&#x8FC7;&#x6CDB;&#x7D20;&#x57FA;&#x677F;&#x7684;&#x4E30;&#x5EA6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5316;&#x5B66;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x578B;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x673A;&#x7406;&#x53CA;&#x5176;&#x4E2D; c maf &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x53D7;&#x6CDB;&#x57FA;&#x677F;&#x7684;&#x4E30;&#x5EA6;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5316;&#x5B66;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x5C4F;&#x5E55;&#x6807;&#x8BC6;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x8C03;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3; c maf &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

The oncogene c-maf is frequently overexpressed in multiple myeloma cell lines and patient samples and contributes to increased cellular proliferation in part by inducing cyclin D2 expression. To identify regulators of c-maf, we developed a chemical screen in NIH3T3 cells stably overexpressing c-maf and the cyclin D2 promoter driving luciferase. From a screen of 2400 off-patent drugs and chemicals, we identified glucocorticoids as c-maf-dependent inhibitors of cyclin D2 transactivation. In multiple myeloma cell lines, glucocorticoids reduced levels of c-maf protein without influencing corresponding mRNA levels. Subsequent studies demonstrated that glucocorticoids increased ubiquitination-dependent degradation of c-maf and up-regulated ubiquitin C mRNA. Moreover, ectopic expression of ubiquitin C recapitulated the effects of glucocorticoids, demonstrating regulation of c-maf protein through the abundance of the ubiquitin substrate. Thus, using a chemical biology approach, we identified a novel mechanism of action of glucocorticoids and a novel mechanism by which levels of c-maf protein are regulated by the abundance of the ubiquitin substrate.

A chemical biology screen identifies glucocorticoids that regulate c-maf expression by increasing its proteasomal degradation through up-regulation of ubiquitin.

L&#39;oncog&egrave;ne c-maf est souvent surexprim&eacute; dans les lign&eacute;es de cellules de my&eacute;lome multiple et les &eacute;chantillons de patients et contribue &agrave; la prolif&eacute;ration cellulaire accrue en partie en induisant la cycline D2 expression. Pour identifier les responsables de la r&eacute;glementation des c-maf, nous avons d&eacute;velopp&eacute; un &eacute;cran chimique dans les cellules NIH3T3 stablement surexprimant c-maf et le promoteur de D2 cyclin conduite lucif&eacute;rase. Partir d&#39;un &eacute;cran de 2400 m&eacute;dicaments non brevet&eacute;s et les produits chimiques, nous avons identifi&eacute; des glucocortico&iuml;des comme inhibiteurs de la c-maf-d&eacute;pendante des cyclines transactivation de D2. Dans les lign&eacute;es de cellules de my&eacute;lome multiple, glucocortico&iuml;des r&eacute;duit le taux de prot&eacute;ine c-maf sans influer sur les niveaux d&#39;ARNm correspondants. Des &eacute;tudes ult&eacute;rieures ont montr&eacute; que les glucocortico&iuml;des augmentait d&eacute;gradation ubiquitination d&eacute;pendant de c-maf et r&eacute;gul&eacute;e ubiquitine C ARNm. En outre, l&#39;expression ectopique de l&#39;ubiquitine C r&eacute;capitul&eacute; les effets des glucocortico&iuml;des, d&eacute;montrant la r&eacute;gulation de la prot&eacute;ine c-maf gr&acirc;ce &agrave; l&#39;abondance du substrat ubiquitine. Ainsi, en utilisant une approche de la biologie chimique, nous avons identifi&eacute; un nouveau m&eacute;canisme d&#39;action des glucocortico&iuml;des et un nouveau m&eacute;canisme par lequel les taux de prot&eacute;ine c-maf est r&eacute;gies par l&#39;abondance du substrat ubiquitine.

Un &eacute;cran de biologie chimique identifie les glucocortico&iuml;des qui r&eacute;gulent l&#39;expression de c-maf en augmentant sa d&eacute;gradation de proteasome gr&acirc;ce &agrave; une r&eacute;gulation de l&#39;ubiquitine.

Das Onkogen c-Maf ist h&auml;ufig in multiplen Myelom-Zelllinien und Patientenproben Pleuramesotheliom und tr&auml;gt zur zellul&auml;ren Verbreitung teilweise durch induzieren cyclin D2-Ausdruck. Um die Regler der c-Maf zu identifizieren, entwickelten wir einen chemischen Bildschirm in NIH3T3 Zellen stabil &uuml;berexprimierenden c-Maf und der cyclin D2-Projekttr&auml;ger Luciferase fahren. Von einem Bildschirm von 2400-Patent Drogen und Chemikalien haben wir als c-Maf-abh&auml;ngigen-Inhibitoren cyclin D2 Transactivation Glukokortikoide identifiziert. Multiples Myelom-Zelllinien reduziert Glukokortikoide Niveaus des Proteins c-Maf ohne entsprechenden mRNA-Stufen zu beeinflussen. Nachfolgende Studien gezeigt, dass Glukokortikoide Ubiquitination abh&auml;ngigen Verschlechterung der c-Maf und oben-geregelt Ubiquitin C erh&ouml;hte mRNA. Dar&uuml;ber hinaus rekapitulierte ektopische Expression des Ubiquitin-C die Wirkungen der Glukokortikoide, demonstrieren Regulierung des c-Maf Protein durch die F&uuml;lle der Ubiquitin-Substrat. So wurden mit einem chemischen Biologie-Ansatz, einen neuartigen Wirkmechanismus von Glukokortikoiden und einen neuen Mechanismus, durch den Niveaus des Proteins c-Maf durch das &Uuml;berangebot an das Ubiquitin-Substrat geregelt sind.

Ein chemische Biologie-Bildschirm identifiziert Glukokortikoide, die c-Maf Ausdruck zu Regeln, durch die Erh&ouml;hung seiner Proteasomal Abbau durch Up-Regulierung des Ubiquitin.

L&#39;oncogene c-maf &egrave; frequentemente overexpressed in linee cellulari di mieloma multiplo e campioni di pazienti e contribuisce in parte all&#39;aumentata proliferazione cellulare inducendo cyclin D2 espressione. Per identificare i regolatori del c-maf, abbiamo sviluppato uno schermo chimico nelle cellule NIH3T3 stabilmente con sovraesprimono relativa c-maf e il promotore D2 cyclin luciferase di guida. Da uno schermo di 2400 prodotti chimici e farmaci fuori brevetto, abbiamo individuato i glucocorticoidi come c-maf-dipendente inibitori delle chinasi ciclina D2 transattivazione. In linee cellulari di mieloma multiplo, glucocorticoidi ridotto i livelli di proteina c-maf senza influenzare i livelli di mRNA corrispondente. Studi successivi hanno dimostrato che i glucocorticoidi aumentata degradazione ubiquitination-dipendente di c-maf e up-regolato di ubiquitin C mRNA. Inoltre, l&#39;espressione ectopica di ubiquitin C ricapitolato gli effetti dei glucocorticoidi, dimostrando il regolamento della proteina c-maf attraverso l&#39;abbondanza del substrato di ubiquitin. Cos&igrave;, utilizzando un approccio di biologia chimica, abbiamo identificato un nuovo meccanismo d&#39;azione dei glucocorticoidi e un romanzo meccanismo mediante il quale livelli di proteina c-maf sono regolati dall&#39;abbondanza del substrato di ubiquitin.

Una schermata di biologia chimica identifica i glucocorticoidi che regolano l&#39;espressione di c-maf aumentando la degradazione proteosomale attraverso up-regulation di ubiquitin.

&#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; c maf &#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x60A3;&#x8005;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x306F;&#x4E00;&#x90E8;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D2 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;C maf &#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F; c maf &#x3068;&#x30EB;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x904B;&#x8EE2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D2 &#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x904E;&#x5270; NIH3T3 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5316;&#x5B66;&#x753B;&#x9762;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;2400 &#x7279;&#x8A31;&#x30AA;&#x30D5;&#x85AC;&#x7269;&#x3084;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x304B;&#x3089;&#x306F;&#x3001;c-maf &#x4F9D;&#x5B58;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D2 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F; c maf &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9; c maf &#x3068;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5; &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; C &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x4F9D;&#x5B58;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x5897;&#x52A0; mRNA&#x3002;&#x307E;&#x305F;, &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; C &#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE; c maf &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x3055;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x518D;&#x8868;&#x73FE;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x65B0;&#x5947;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3068;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x57FA;&#x677F;&#x591A;&#x91CF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; c maf &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;

&#x30B1;&#x30DF;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30ED;&#x30B8;&#x30FC;&#x753B;&#x9762; c maf &#x5F0F;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Oncogene c maf &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xACFC; &#xD658;&#xC790; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0; overexpressed &#xC790;&#xC8FC; &#xACE0; cyclin d 2 &#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC77C;&#xBD80; &#xC99D;&#xAC00; &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. C-&#xB18D;&#xB9BC; &#xBD80;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;, &#xC548;&#xC815;&#xC801; overexpressing c-&#xB18D;&#xB9BC; &#xBD80; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xC804; &#xB8E8;&#xC2DC;&#xD398;&#xB77C;&#xC544;&#xC81C; cyclin d 2 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; NIH3T3 &#xC140;&#xC5D0; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74; &#xAC1C;&#xBC1C;. 2400 &#xD2B9;&#xD5C8; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xD654;&#xD559; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; D2 transactivation &#xF06C; c maf &#xC885;&#xC18D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xC81C; &#xD30C;&#xC545;. &#xC5EC;&#xB7EC; myeloma &#xC138;&#xD3EC; &#xC120; glucocorticoids &#xD574;&#xB2F9; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; c-&#xB18D;&#xB9BC; &#xBD80; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD6C4;&#xC18D; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2DC;&#xC5F0; glucocorticoids c maf&#xC640; &#xC704;&#xB85C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; C ubiquitination &#xC885;&#xC18D; &#xC800;&#xD558; &#xC99D;&#xAC00; mRNA. &#xB610;&#xD55C;, &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; C&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC2DD; recapitulated &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; c-&#xB18D;&#xB9BC; &#xBD80;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD558;&#xB294; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xACFC; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; c maf &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD30C;&#xC545; &#xD654;&#xD559; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;.

&#xD654;&#xD559; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xD654;&#xBA74; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;&#xC758; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; proteasomal &#xC800;&#xD558; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xC5EC; c-&#xB18D;&#xB9BC; &#xBD80; &#xC2DD;&#xC774; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El oncog&eacute;n c-maf con frecuencia se sobreexpresa en l&iacute;neas celulares de mieloma m&uacute;ltiple y las muestras del paciente y contribuye al aumento de la proliferaci&oacute;n celular en parte mediante la inducci&oacute;n de la expresi&oacute;n de ciclina D2. Para identificar los reguladores de c-maf, hemos desarrollado una pantalla de qu&iacute;mica en las c&eacute;lulas NIH3T3 estable overexpressing c-maf y el ciclina promotor D2 conducir luciferasa. Desde una pantalla de 2400 patentes de f&aacute;rmacos y productos qu&iacute;micos, se identificaron los glucocorticoides como inhibidores de la c-maf-dependiente de ciclina D2 transactivaci&oacute;n. En l&iacute;neas celulares de mieloma m&uacute;ltiple, los glucocorticoides reducen los niveles de prote&iacute;na c-maf sin influir en los niveles de mRNA correspondiente. Estudios posteriores demostraron que los glucocorticoides mayor degradaci&oacute;n de ubiquitinaci&oacute;n dependiente de c-maf y regulada para arriba ubiquitina C mRNA. Por otra parte, la expresi&oacute;n ect&oacute;pica de ubiquitina C recapitul&oacute; los efectos de los glucocorticoides, demostrando la regulaci&oacute;n de la prote&iacute;na c-maf a trav&eacute;s de la abundancia del sustrato de ubiquitina. As&iacute;, usando un enfoque de la Biolog&iacute;a qu&iacute;mica, identificamos un novedoso mecanismo de acci&oacute;n de los glucocorticoides y un nuevo mecanismo por el cual los niveles de prote&iacute;na c-maf est&aacute;n regulados por la abundancia de sustrato de la ubiquitina.

Una pantalla de Biolog&iacute;a qu&iacute;mica identifica los glucocorticoides que regulan la expresi&oacute;n de c-maf aumentando su degradaci&oacute;n proteasomal a trav&eacute;s de la para arriba-regulaci&oacute;n de ubiquitina.

D-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x627F;&#x8BFA;&#x7EC6;&#x80DE; DNA &#x590D;&#x5236;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x3002;D-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x75C5;&#x60C5;&#x548C;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x7406;&#x89E3; D-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x6076;&#x6027;&#x8840;&#x6DB2;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684;&#x9AD8;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x5C4F;&#x5E55;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x836F;&#x7269;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x3002;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1&#x3001; D2 &#x548C; D3 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728; G(0)/G(1) &#x9636;&#x6BB5;&#x62D8;&#x6355;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x540E; D &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x548C;&#x4E3B;&#x60A3;&#x8005;&#x6837;&#x672C;&#x4F18;&#x5148;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x524D;&#x9762;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x5DF2;&#x77E5;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4F5C;&#x4E3A; H1 &#x7EC4;&#x80FA;&#x548C; 5-&#x7F9F;&#x8272;&#x80FA;&#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x8868;&#x793A;&#x94C5;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x6CBB;&#x7597;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8BE5;&#x836F;&#x7269;&#x8010;&#x53D7;&#x6027;&#x826F;&#x597D;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x7EC4;&#x80FA;&#x548C;&#x98DF;&#x6B32;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x5242;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x6279;&#x51C6;&#xFF0C;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x76F4;&#x63A5;&#x8FDB;&#x5165;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x75C7;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x79FB;&#x3002;

&#x8D5B;&#x5E9A;&#x5576;&#x663E;&#x793A;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x671F;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

D-cyclins are regulators of cell division that act in a complex with cyclin-dependent kinases to commit cells to a program of DNA replication. D-cyclins are overexpressed in many tumors, including multiple myeloma and leukemia, and contribute to disease progression and chemoresistance. To better understand the role and impact of D-cyclins in hematologic malignancies, we conducted a high throughput screen for inhibitors of the cyclin D2 promoter and identified the drug cyproheptadine. In myeloma and leukemia cells, cyproheptadine decreased expression of cyclins D1, D2, and D3 and arrested these cells in the G(0)/G(1) phase. After D-cyclin suppression, cyproheptadine induced apoptosis in myeloma and leukemia cell lines and primary patient samples preferentially over normal hematopoietic cells. In mouse models of myeloma and leukemia, cyproheptadine inhibited tumor growth without significant toxicity. Cyproheptadine-induced apoptosis was preceded by activation of the mitochondrial pathway of caspase activation and was independent of the drug's known activity as an H1 histamine and serotonin receptor antagonist. Thus, cyproheptadine represents a lead for a novel therapeutic agent for the treatment of malignancy. Because the drug is well tolerated and already approved in multiple countries for clinical use as an antihistamine and appetite stimulant, it could be moved directly into clinical trials for cancer.

Cyproheptadine displays preclinical activity in myeloma and leukemia.

D-cyclines sont responsables de la r&eacute;glementation de la division cellulaire qui agissent dans un complexe avec les kinases cycline-d&eacute;pendantes &agrave; commettre des cellules &agrave; un programme de r&eacute;plication de l&#39;ADN. D-cyclines sont surexprim&eacute;s dans plusieurs tumeurs, notamment le my&eacute;lome multiple et la leuc&eacute;mie et contribuent &agrave; la chimior&eacute;sistance et progression de la maladie. Pour mieux comprendre le r&ocirc;le et l&#39;impact de la D-cyclines dans les malignit&eacute;s h&eacute;matologiques, nous avons un &eacute;cran haut d&eacute;bit pour les inhibiteurs de la cyclin promoteur D2 et identifi&eacute; la cyproheptadine drogue. Dans les cellules my&eacute;lomateuses et leuc&eacute;mie, cyproheptadine a diminu&eacute; l&#39;expression des cyclines D1, D2 et D3 et arr&ecirc;t&eacute; ces cellules dans la phase G(0)/G(1). Apr&egrave;s suppression-cycline D, cyproheptadine a induit l&#39;apoptose dans le my&eacute;lome et de lign&eacute;es de cellules de leuc&eacute;mie et de s&eacute;rums de patients primaires pr&eacute;f&eacute;rentiellement sur les cellules h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tiques normales. Dans des mod&egrave;les murins de my&eacute;lome et la leuc&eacute;mie, cyproheptadine inhibe la croissance tumorale sans toxicit&eacute; importante. L&#39;apoptose induite par la cyproheptadine a &eacute;t&eacute; pr&eacute;c&eacute;d&eacute;e par l&#39;activation de la voie mitochondriale de l&#39;activation de la caspase et &eacute;tait ind&eacute;pendante de l&#39;activit&eacute; du m&eacute;dicament connu comme un antagoniste des r&eacute;cepteurs H1 l&#39;histamine et la s&eacute;rotonine. Ainsi, cyproheptadine repr&eacute;sente une avance pour un nouvel agent th&eacute;rapeutique pour le traitement des tumeurs malignes. Parce que le m&eacute;dicament est bien tol&eacute;r&eacute; et d&eacute;j&agrave; approuv&eacute; dans plusieurs pays pour l&#39;usage clinique comme un stimulant de l&#39;app&eacute;tit et de l&#39;antihistaminique, il pourrait &ecirc;tre d&eacute;plac&eacute; directement dans des essais cliniques pour le cancer.

Cyproheptadine affiche l&#39;activit&eacute; pr&eacute;clinique en my&eacute;lome et la leuc&eacute;mie.

D-Cyclins sind Regulatoren der Zellteilung, der auf einen Komplex mit cyclin-abh&auml;ngige Kinasen, Zellen zu einem Programm der DNA-Replikation zu begehen. D-Cyclins sind in vielen Tumoren, darunter Multiples Myelom und Leuk&auml;mie, Pleuramesotheliom und zum Fortschreiten der Krankheit und Chemoresistance beitragen. Zum besseren Verst&auml;ndnis der Rolle und Wirkung der D-Cyclins in hematologic Malignancies wir einen hohen Durchsatz-Bildschirm f&uuml;r Inhibitoren cyclin D2-Promotor durchgef&uuml;hrt und identifiziert das Medikament Cyproheptadin. Myelom und Leuk&auml;mie-Zellen Cyproheptadin verringerte sich um Ausdruck des Cyclins D1, D2 und D3 und diese Zellen in die G(0)/G(1)-Phase verhaftet. Nach D-cyclin-Unterdr&uuml;ckung Cyproheptadin induzierte Apoptose in Myelom und Leuk&auml;mie-Zelllinien und prim&auml;re Patientenproben bevorzugt &uuml;ber normaler h&auml;matopoetischer Zellen. In Maus-Modellen von Myelom und Leuk&auml;mie hemmte Cyproheptadin Tumorwachstum ohne wesentliche Toxizit&auml;t. Cyproheptadin-induzierten Apoptose Aktivierung des mitochondrialen Signalweges der Caspase Aktivierung vorausgegangen war und war unabh&auml;ngig von der Droge bekannter Aktivit&auml;t als ein H1-Histamin und Serotonin-Rezeptor-Antagonist. Cyproheptadin stellt somit einen Vorsprung f&uuml;r ein neuartiges Therapeutikum zur Behandlung von Tumoren. Da das Medikament ist gut vertr&auml;glich und bereits in mehreren L&auml;ndern f&uuml;r den klinischen Einsatz als ein Antihistaminikum und Appetit stimulierende genehmigt, k&ouml;nnte es direkt in klinische Studien f&uuml;r Krebs verschoben werden.

Cyproheptadin zeigt die pr&auml;klinische Aktivit&auml;t in Myelom und Leuk&auml;mie.

D-cicline sono regolatori della divisione cellulare che agiscono in un complesso con le chinasi ciclina-dipendente a commettere le cellule ad un programma di replicazione del DNA. D-cicline sono overexpressed in molti tumori, tra cui il mieloma multiplo e la leucemia e contribuire alla chemoresistance e alla progressione della malattia. Per meglio comprendere il ruolo e l&#39;impatto delle cicline D in neoplasie ematologiche, abbiamo condotto un schermo high throughput per gli inibitori del promotore del cyclin D2 e identificato la ciproeptadina droga. In cellule di mieloma e leucemia, ciproeptadina diminuita espressione di cicline D1, D2 e D3 e arrestato queste cellule nella fase di G(0)/G(1). Dopo la soppressione di ciclina D, ciproeptadina indotto apoptosi nel mieloma e linee cellulari di leucemia e campioni primari preferenzialmente sopra normali cellule emopoietiche. In modelli murini di mieloma e leucemia, ciproeptadina ha inibito la crescita del tumore senza significativa tossicit&agrave;. Apoptosi indotta da ciproeptadina &egrave; stata preceduta dall&#39;attivazione della Via mitocondriale dell&#39;attivazione di caspase e fu indipendente di attivit&agrave; nota della droga come un antagonista dei recettori H1 dell&#39;istamina e serotonina. Cos&igrave;, ciproeptadina rappresenta un vantaggio per un romanzo agente terapeutico per il trattamento di neoplasie maligne. Poich&eacute; il farmaco &egrave; ben tollerato e gi&agrave; approvato in diversi paesi per uso clinico come un antistaminico e stimolante dell&#39;appetito, poteva essere spostato direttamente nelle prove cliniche per il cancro.

Ciproeptadina Visualizza preclinici attivit&agrave; nel mieloma e leucemia.

D &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; DNA &#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306B;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3067;&#x884C;&#x52D5;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3067;&#x3059;&#x3002;D &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073; chemoresistance &#x3092;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;&#x60AA;&#x6027;&#x8840;&#x6DB2;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x753B;&#x9762;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D2 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3057;&#x3001;&#x85AC;&#x7269;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3; &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1&#x3001;D2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; D3 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;G(0)/G(1) &#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x902E;&#x6355;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;D &#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x6291;&#x5236;&#x5F8C;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3; &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x4E3B;&#x60A3;&#x8005;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306E;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x4E0A;&#x6B63;&#x5E38;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3;&#x91CD;&#x5927;&#x306A;&#x6BD2;&#x6027;&#x306A;&#x3057;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5148;&#x884C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x85AC;&#x5264;&#x306E; H1 &#x30D2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30BB;&#x30ED;&#x30C8;&#x30CB;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x6CBB;&#x7642;&#x5264;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x85AC;&#x7269;&#x306E;&#x5FCD;&#x5BB9;&#x6027;&#x3068;&#x6297;&#x30D2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x85AC;&#x3084;&#x98DF;&#x6B32;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x56FD;&#x3067;&#x627F;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3059;&#x3067;&#x306B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x79FB;&#x52D5;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30B7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D8;&#x30D7;&#x30BF;&#x30B8;&#x30F3;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x816B;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

D cyclins &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinases &#xC800;&#xC9C0; &#xC138;&#xD3EC; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294;. D-cyclins &#xB9CE;&#xC740; &#xC885;&#xC591;, &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;, &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACE8; &#xC218; &#xC885; &#xB4F1;&#xC5D0;&#xC11C; overexpressed &#xD558; &#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xBC0F; chemoresistance&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xD608;&#xC561; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; D cyclins&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB354; &#xC798; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; cyclin d 2 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB192;&#xC740; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9; &#xD654;&#xBA74;&#xC744; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC57D; cyproheptadine&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;. Myeloma &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyproheptadine cyclins D1, D2 &#xBC0F; d 3&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; G(0)/G(1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140;&#xC744; &#xCCB4;&#xD3EC;. D &#xF06C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6C4; cyproheptadine &#xC720;&#xB3C4; apoptosis myeloma &#xBC0F; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD658;&#xC790; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;. Myeloma, &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; cyproheptadine&#xB294; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xB3C5;&#xC131; &#xC5C6;&#xC774; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. Cyproheptadine &#xC720;&#xB3C4; apoptosis caspase &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC55E;&#xC5D0; &#xD558; &#xACE0; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9; H1 &#xD788; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xBBFC; &#xBC0F; &#xC138;&#xB85C;&#xD1A0;&#xB2CC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, cyproheptadine &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC11C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57D; &#xC798; &#xC6A9;&#xB0A9;&#xC740; &#xD56D;&#xD788;&#xC2A4;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC81C;&#xC640; &#xC2DD;&#xC695; &#xD765;&#xBD84; &#xC81C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAD6D;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xBBF8; &#xC2B9;&#xC778; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC774;&#xB3D9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;.

Cyproheptadine&#xB294; myeloma &#xBC0F; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

D-ciclinas son reguladores de la divisi&oacute;n celular que act&uacute;an en un complejo con Quinasas Ciclina-Dependientes para cometer las c&eacute;lulas a un programa de replicaci&oacute;n del ADN. D-ciclinas se sobreexpresa en muchos tumores, incluyendo el mieloma m&uacute;ltiple y leucemia y contribuyen a la quimiorresistencia y progresi&oacute;n de la enfermedad. Para entender mejor el papel e impacto de D-ciclinas en malignidades hematol&oacute;gicas, se llev&oacute; a cabo una pantalla de alto rendimiento para los inhibidores del ciclina D2 promotor y se identificaron la ciproheptadina de drogas. En las c&eacute;lulas de mieloma y leucemia, ciproheptadina disminuy&oacute; la expresi&oacute;n de las ciclinas D1, D2 y D3 y hab&iacute;a detenido de estas c&eacute;lulas en la fase G(0)/G(1). Despu&eacute;s de la supresi&oacute;n de la D-ciclina, ciproheptadina induce apoptosis en l&iacute;neas celulares de leucemia, mieloma y primarias muestras de pacientes preferencial sobre las c&eacute;lulas hematopoy&eacute;ticas normales. En modelos de rat&oacute;n de mieloma y leucemia, ciproheptadina inhibi&oacute; el crecimiento del tumor sin toxicidad significativa. Apoptosis inducida por ciproheptadina fue precedido por la activaci&oacute;n de la v&iacute;a mitocondrial de la activaci&oacute;n de caspasas y era independiente de la actividad conocida de la droga como un antagonista de los receptores H1 histamina y serotonina. As&iacute;, ciproheptadina representa una ventaja para un nuevo agente terap&eacute;utico para el tratamiento de la malignidad. Porque la droga es bien tolerada y ya aprobada en varios pa&iacute;ses para uso cl&iacute;nico como un estimulante del apetito y antihistam&iacute;nico, se podr&iacute;a mover directamente en ensayos cl&iacute;nicos para el c&aacute;ncer.

Ciproheptadina muestra actividad precl&iacute;nica en mieloma y leucemia.

&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5982; LIS1 &#x548C;&#x808C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Rac &#x9176;&#x548C;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x548C;&#x60F3;&#x80CC;&#x540E;&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x766B;&#x75EB;&#x53D1;&#x4F5C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x53EF;&#x4FE1; post-developmental &#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x66F4;&#x77AC;&#x6001;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x63A9;&#x76D6;&#x4E86;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5177;&#x6709;&#x7167;&#x660E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x6350;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B; orthologs LIS1 &#x548C;&#x5B89;&#x57FA;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x7684;&#x808C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BE5;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x6539;&#x53D8;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x89C4;&#x8303; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x6210;&#x5458;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5BF9; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#xFF0C;&#x620A;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Rac &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x8FC7;&#x654F;&#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x916F;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6D95;&#x706D;&#x5A01;&#xFF0C;&#x63ED;&#x9732;&#x6291;&#x5236;&#x4F20;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6270; Rac hypomorphs &#x900F;&#x9732;&#x534F;&#x540C;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x808C;&#x7535;&#x673A;&#x590D;&#x6742;&#x4E00;&#x4E9B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x6240;&#x6709;&#x6210;&#x5458;&#x7684; Rac &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4E0E;&#x5047;&#x5B9A;&#x4F9D;&#x8D56; Rac &#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4E00;&#x81F4;&#x5E76;&#x4E14;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x8FDB;&#x884C;&#x5408;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x552F;&#x4E00;&#x7BA1;&#x8F96;&#x808C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5B89;&#x57FA;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x540C;&#x6B65;&#x6027;&#x3002;

&#x9057;&#x4F20;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5B89;&#x57FA;&#x611F;&#x53D7;&#x5668; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x663E;&#x793A; post-developmental &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The nerve-cell cytoskeleton is essential for the regulation of intrinsic neuronal activity. For example, neuronal migration defects are associated with microtubule regulators, such as LIS1 and dynein, as well as with actin regulators, including Rac GTPases and integrins, and have been thought to underlie epileptic seizures in patients with cortical malformations. However, it is plausible that post-developmental functions of specific cytoskeletal regulators contribute to the more transient nature of aberrant neuronal activity and could be masked by developmental anomalies. Accordingly, our previous results have illuminated functional roles, distinct from developmental contributions, for Caenorhabditis elegans orthologs of LIS1 and dynein in GABAergic synaptic vesicle transport. Here, we report that C. elegans with function-altering mutations in canonical Rac GTPase-signaling-pathway members demonstrated a robust behavioral response to a GABA(A) receptor antagonist, pentylenetetrazole. Rac mutants also exhibited hypersensitivity to an acetylcholinesterase inhibitor, aldicarb, uncovering deficiencies in inhibitory neurotransmission. RNA interference targeting Rac hypomorphs revealed synergistic interactions between the dynein motor complex and some, but not all, members of Rac-signaling pathways. These genetic interactions are consistent with putative Rac-dependent regulation of actin and microtubule networks and suggest that some cytoskeletal regulators cooperate to uniquely govern neuronal synchrony through dynein-mediated GABAergic vesicle transport in C. elegans.

Pharmacogenetic analysis reveals a post-developmental role for Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission.

Le cytosquelette des cellules nerveuses est essentielle pour la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale intrins&#xE8;que. Par exemple, des d&#xE9;fauts de migration neuronale sont associ&#xE9;s avec les r&#xE9;gulateurs des microtubules, comme LIS1 et la dyn&#xE9;ine, ainsi que des organismes de r&#xE9;glementation, y compris d&#x26;#39;actine GTPases Rac et int&#xE9;grines, et ont &#xE9;t&#xE9; pens&#xE9;s &#xE0; la base des crises d&#x26;#39;&#xE9;pilepsie chez les patients atteints de malformations corticales. Cependant, il est plausible que l&#x26;#39;apr&#xE8;s-d&#xE9;veloppement des fonctions de r&#xE9;glementation sp&#xE9;cifiques du cytosquelette contribuer &#xE0; la nature plus transitoire de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale aberrante et pourrait &#xEA;tre masqu&#xE9;e par des anomalies du d&#xE9;veloppement. En cons&#xE9;quence, nos r&#xE9;sultats pr&#xE9;c&#xE9;dents ont mis en lumi&#xE8;re les r&#xF4;les fonctionnels, distinctes de contributions au d&#xE9;veloppement, pour Caenorhabditis elegans orthologues de LIS1 et la dyn&#xE9;ine dans le transport v&#xE9;siculaire synaptique GABAergique. Ici, nous d&#xE9;clarons que C. elegans avec la fonction qui alt&#xE8;rent des mutations dans canoniques Rac GTPase de signalisation de la voie-membres ont d&#xE9;montr&#xE9; une r&#xE9;ponse robuste &#xE0; un comportement GABA (A) un antagoniste des r&#xE9;cepteurs, pentyl&#xE8;net&#xE9;trazole. Mutants RAC a &#xE9;galement pr&#xE9;sent&#xE9; une hypersensibilit&#xE9; &#xE0; un inhibiteur de l&#x26;#39;ac&#xE9;tylcholinest&#xE9;rase, l&#x26;#39;aldicarbe, d&#xE9;tection d&#x26;#39;anomalies de la neurotransmission inhibitrice. Interf&#xE9;rence de l&#x26;#39;ARN ciblant hypomorphs Rac a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des interactions synergiques entre le complexe dyn&#xE9;ine moteur et quelques-uns, mais pas tous, les membres de Rac-voies de signalisation. Ces interactions g&#xE9;n&#xE9;tiques sont compatibles avec putatif Rac-r&#xE9;gulation d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;actine et microtubules r&#xE9;seaux et sugg&#xE8;rent que certains r&#xE9;gulateurs du cytosquelette coop&#xE9;rer de mani&#xE8;re unique r&#xE9;gissent synchronie neuronale par la dyn&#xE9;ine m&#xE9;di&#xE9;e par le transport des v&#xE9;sicules GABAergique chez C. elegans.

Analyse pharmacog&#xE9;n&#xE9;tique r&#xE9;v&#xE8;le un r&#xF4;le post-d&#xE9;veloppement pour les GTPases Rac dans la neurotransmission GABAergique Caenorhabditis elegans

Nervenzelle Zytoskeletts ist unerl&auml;sslich f&uuml;r die Regulierung der systeminternen neuronale Aktivit&auml;t. Beispielsweise der neuronalen Migration M&auml;ngel sind verbunden mit Microtubule-Regulatoren, wie LIS1 und Dynein, sowie mit dem Aktin-Regulatoren, einschlie&szlig;lich Rac GTPases und Integrine, und haben gedacht worden, um epileptische Anf&auml;lle bei Patienten mit kortikalen Fehlbildungen zugrunde liegen. Jedoch ist es plausibel, dass post-developmental Funktionen von bestimmten Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden mehr vor&uuml;bergehender Natur aberrante neuronaler Aktivit&auml;t zur und mit Entwicklungsanomalien maskiert werden konnte. Dementsprechend haben unsere bisherigen Ergebnisse beleuchtete Funktionsrollen, entwicklungsbedingte Beitr&auml;ge f&uuml;r Caenorhabditis Elegans Orthologen LIS1 und Dynein in GABAergic synaptische Vesikel Transport unterscheidet. Wir berichten hier, dass C. Elegans mit Funktion ver&auml;ndern Mutationen im kanonischen Rac GTPase-Signalisierung-Weg-Mitglieder nachgewiesen eine robuste Verhaltens Reaktion auf einen GABA(A)-Rezeptor-Antagonisten, Pentylenetetrazole. RAC Mutanten stellte auch &Uuml;berempfindlichkeit gegen ein Acetylcholinesterase-Hemmer, Aldicarb, Aufdeckung von M&auml;ngeln in inhibitorischen Neurotransmission. RNA-Interferenz f&uuml;r Rac Hypomorphs zeigte synergistische Wechselwirkungen zwischen der Dynein-motor-komplex und einige, aber nicht f&uuml;r alle Mitglieder des Rac-Signalisierung Wege. Diese genetischen Interaktionen stehen im Einklang mit vermeintlichen Rac-abh&auml;ngige Verordnung Aktin und Microtubule Netze und schlagen vor, da&szlig; einige Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden zusammenarbeiten, um neuronale Synchronit&auml;t durch Dynein-vermittelte GABAergic Vesikel Transport in C. Elegans eindeutig zu Regeln.

Pharmakogenomische Analyse zeigt eine post-developmental Rolle f&uuml;r Rac GTPases in Caenorhabditis Elegans GABAergic Neurotransmission.

Il citoscheletro della cellula nervosa &egrave; essenziale per la regolazione delle attivit&agrave; neuronali intrinseche. Per esempio, difetti di migrazione neuronale sono associati con regolatori di microtubuli, come LIS1 e dineina, nonch&eacute; con regolatori di actina, compreso Rac GTPases e integrine e hanno pensati a sottendono alla crisi epilettiche in pazienti con malformazioni corticali. Tuttavia, &egrave; plausibile che post-developmental funzioni dei regolatori specifici citoscheletriche contribuiscono alla natura pi&ugrave; transitoria dell&#39;attivit&agrave; neuronale aberrante e potrebbero essere mascherate da anomalie dello sviluppo. Di conseguenza, i nostri risultati precedenti hanno illuminati ruoli funzionali, distinti da contributi dello sviluppo, per Caenorhabditis elegans orthologs LIS1 e dineina nei trasporti Vescicola sinaptica GABAergico. Qui, segnaliamo che c. elegans con funzione di alterazione mutazioni nei membri Rac GTPase-signaling pathway Canonici ha dimostrato una robusta risposta comportamentale di un antagonista del recettore GABA(A), pentylenetetrazole. RAC mutanti anche esposti ipersensibilit&agrave; ad un inibitore dell&#39;acetilcolinesterasi, aldicarb, scoprendo le carenze nella neurotrasmissione inibitoria. RNA interference targeting Rac hypomorphs rivelato interazioni sinergiche tra il complesso motore dineina e alcuni, ma non tutti, i membri del Rac-signaling pathways. Queste interazioni genetiche sono coerenti con regolazione Rac-dipendente putativo di actina e i microtubuli reti e suggeriscono che alcuni regolatori citoscheletrici cooperano per governare in modo univoco la sincronia neuronale attraverso la dineina-mediata di trasporto vescicola GABAergico in c. elegans.

Analisi farmacogenetica rivelano un ruolo post-developmental per Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotrasmissione.

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x3068;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xB7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x5947;&#x5F62;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#xB7;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x59A5;&#x5F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x767A;&#x9054;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30B9;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x3001;&#x70B9;&#x706F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306F;&#x3001;GABA&#x306B;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x53CD;&#x5FDC;&#xFF08;&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3001;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Rac&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x66B4;&#x304F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D6;&#x306B;&#x904E;&#x654F;&#x75C7;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Rac&#x306E;hypomorphs&#x3092;&#x6A19;&#x7684;RNA&#x5E72;&#x6E09;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;RAC-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;RAC-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x6574;&#x5408;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x304C;&#x72EC;&#x81EA;&#x306B;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x540C;&#x671F;&#x3092;&#x7BA1;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x85AC;&#x7406;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; cytoskeleton &#xB0B4;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xACB0;&#xD568; microtubule &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, LIS1 &#xD68C;, &#xB4F1; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB9D0;&#xB77C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, Rac GTPases &#xB4F1; integrins, &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xBA70; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC9C8; &#xBC1C;&#xC791;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD2B9;&#xC815; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; post-developmental &#xAE30;&#xB2A5; &#xD0C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB354; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC608;&#xC678; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD06C; &#xC218; &#xADF8;&#xB7F4; &#xB4EF; &#xD558; &#xAC8C;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xBA85;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5ED;&#xD560;, LIS1 &#xBC0F; GABAergic &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD68C; Caenorhabditis elegans orthologs&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAE30;&#xC5EC; &#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD568;&#xC218; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; C. elegans&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC815;&#xC2DD; Rac GTPase &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2DC;&#xC5F0; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC801;, pentylenetetrazole&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC751;&#xB2F5;. Rac &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC804;&#xC2DC; &#xACFC;&#xBBFC;&#xC131; acetylcholinesterase &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;, aldicarb, &#xACB0;&#xD568; &#xC5B5;&#xC81C; neurotransmission&#xC5D0; &#xC7A0;&#xBCF5; &#xD558;. Rac hypomorphs&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; RNA &#xAC04;&#xC12D; Rac &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;, &#xD68C;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD68C; &#xBAA8;&#xD130; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC774; &#xACE0; &#xC77C;&#xBD80;, &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB9D0;&#xB77C;&#xC640; microtubule &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; putative Rac&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; &#xC77C;&#xBD80; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xAC8C; &#xC801;&#xC6A9; C. elegans&#xC5D0; GABAergic &#xAE30; &#xC804;&#xC1A1; &#xD68C; &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; synchrony &#xD611;&#xC870;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pharmacogenetic &#xBD84;&#xC11D; Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Rac GTPases &#xC704;&#xD55C; post-developmental &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

El citoesqueleto de las c&#xE9;lulas nerviosas es esencial para la regulaci&#xF3;n de la actividad neuronal intr&#xED;nseca. Por ejemplo, defectos de migraci&#xF3;n neuronal se asocian con los reguladores de los microt&#xFA;bulos, como LIS1 y dine&#xED;na, as&#xED; como con los reguladores de actina, incluyendo GTPasas Rac y las integrinas, y se han pensado que la base de las crisis epil&#xE9;pticas en pacientes con malformaciones corticales. Sin embargo, es posible que despu&#xE9;s del desarrollo de las funciones espec&#xED;ficas reguladores del citoesqueleto contribuyen a la naturaleza m&#xE1;s transitoria de actividad neuronal aberrante y podr&#xED;a ser enmascarada por anomal&#xED;as del desarrollo. En consecuencia, nuestros resultados anteriores han arrojado luz sobre los roles funcionales, distintas de las contribuciones en el desarrollo, para Caenorhabditis elegans orthologs de LIS1 y dine&#xED;na en el transporte de ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas GABA&#xE9;rgicas. En este caso, nos informan de que C. elegans, con alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de las mutaciones en can&#xF3;nicos Rac GTPasa de la v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n miembros demostraron una respuesta contundente a un comportamiento GABA (A) antagonista de los receptores, pentilentetrazol. Rac mutantes tambi&#xE9;n mostraron hipersensibilidad a un inhibidor de la acetilcolinesterasa, el aldicarb, la detecci&#xF3;n de deficiencias en la neurotransmisi&#xF3;n inhibitoria. La interferencia del ARN dirigida hypomorphs Rac revel&#xF3; interacciones sin&#xE9;rgicas entre el complejo dine&#xED;na motor y algunos, pero no todos, los miembros de Rac-las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. Estas interacciones gen&#xE9;ticas son consistentes con la supuesta Rac-dependen de la regulaci&#xF3;n de la actina y las redes de microt&#xFA;bulos, y sugieren que algunos reguladores del citoesqueleto cooperar para regular &#xFA;nicamente la sincron&#xED;a neuronal a trav&#xE9;s de dine&#xED;na mediada por el transporte de ves&#xED;culas GABA&#xE9;rgica en C. elegans.

El an&#xE1;lisis farmacogen&#xE9;tico revela un papel post-desarrollo de GTPasas Rac en Caenorhabditis elegans neurotransmisi&#xF3;n GABA&#xE9;rgica

&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA; chr19q13.41 microRNA (&#x7C73;&#x5C14;) &#x7FA4;&#x96C6; &#xFF08;C19MC&#xFF09; 11/45 (&#x7EA6; 25%) &#x7684;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x6269;&#x589E;&#x5B50;&#x5C0F;&#x5B66; CNS-&#x4E0B;&#x8C03;&#xFF0C;&#x9C9C;&#x660E;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;-517 c &#x548C; 520 g &#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x6784;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;-517 c &#x6216; 520 g &#x4FC3;&#x8FDB;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x81F4;&#x764C;&#x6027;&#x3001; &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x6709;&#x529B;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x672A;&#x53D8;&#x5F62;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;hNSCs&#xFF09; &#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x90E8;&#x5206;&#x7531;&#x690D; WNT &#x901A;&#x8DEF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x9650;&#x5236;&#x5206;&#x5316;&#x7684; hNSCs&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;C19MC &#x6269;&#x589E;&#x5B50;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x8111;&#x80BF;&#x7624; (1/263&#xFF09; &#x4E2D;&#x975E;&#x5E38;&#x5C11;&#x89C1;&#xFF0C;&#x6807;&#x8BC6; CNS &#x4E0B;&#x8C03;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x3001; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x7279;&#x5F81;&#x548C;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x6CAE;&#x4E27;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x5206;&#x7EC4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x4E3A; CNS &#x4E0B;&#x8C03;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x6807;&#x8BB0;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6307;&#x8BC1;&#x548C;&#x5E73;&#x53F7;&#x7A7A;&#x95F4;&#x7AD9;-517 c &#x548C; 520 g &#x548C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7624;&#x5C5E;&#x6027; C19MC &#x8F68;&#x8FF9;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

&#x4FB5;&#x7565;&#x6027;&#x539F;&#x59CB;&#x795E;&#x7ECF;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684; chr19q13.41 microRNA polycistron &#x7684;&#x9891;&#x7E41;&#x653E;&#x5927;&#x3002;

We discovered a high-level amplicon involving the chr19q13.41 microRNA (miRNA) cluster (C19MC) in 11/45 ( approximately 25%) primary CNS-PNET, which results in striking overexpression of miR-517c and 520g. Constitutive expression of miR-517c or 520g promotes in vitro and in vivo oncogenicity, modulates cell survival, and robustly enhances growth of untransformed human neural stem cells (hNSCs) in part by upregulating WNT pathway signaling and restricting differentiation of hNSCs. Remarkably, the C19MC amplicon, which is very rare in other brain tumors (1/263), identifies an aggressive subgroup of CNS-PNET with distinct gene-expression profiles, characteristic histology, and dismal survival. Our data implicate miR-517c and 520g as oncogenes and promising biological markers for CNS-PNET and provide important insights into oncogenic properties of the C19MC locus.

Frequent amplification of a chr19q13.41 microRNA polycistron in aggressive primitive neuroectodermal brain tumors.

Nous avons d&eacute;couvert un amplicon haut niveau impliquant le cluster de microARN (miARN) chr19q13.41 (C19MC) en 11/45 (environ 25 %) des CNS-PNET primaire, qui se traduit par la suppression de surexpression de miR - 517 c et 520 g. L&#39;expression constitutive de miR - 517 c ou g 520 favorise l&#39;oncog&eacute;nicit&eacute; in vitro et in vivo, module de survie cellulaire et robuste am&eacute;liore la croissance des cellules souches neurales humaines non transform&eacute;s (hNSCs) en partie par la signalisation Wnt cytoprotectrices signalisation et en limitant la diff&eacute;renciation des hNSCs. Fait remarquable, l&#39;amplicon C19MC, qui est tr&egrave;s rare dans les autres tumeurs du cerveau (1/263), identifie un sous-groupe agressif des CNS-PNET avec les profils d&#39;expression g&eacute;n&eacute;tique distinct, histologie caract&eacute;ristique et la survie lamentable. Nos donn&eacute;es impliquent miR - 517 c et g 520 comme oncog&egrave;nes et prometteurs de marqueurs biologiques pour la CNS-PNET et fournissent des renseignements importants sur les propri&eacute;t&eacute;s oncog&egrave;nes du locus C19MC.

Amplification fr&eacute;quente d&#39;un polycistron chr19q13.41 de micro-ARN dans les tumeurs c&eacute;r&eacute;brales agressives neuroectodermique primitive.

Wir entdeckten eine hochrangige Amplikons chr19q13.41 MicroRNA (MiRNA) Cluster (C19MC) in 11/45 (etwa 25 %) mit prim&auml;ren CNS-PNET, wodurch eine &Uuml;berexpression von MiR - 517 c und 520 g auff&auml;llig. Konstitutive Expression von MiR - 517 c oder 520 g f&ouml;rdert in vitro und in-vivo-Oncogenicity, moduliert Zelle &uuml;berleben und robust verbessert Wachstum untransformierte menschlichen neuronalen Stammzellen (hNSCs) teilweise durch Heraufregulierung WNT-Signalweg Signalisierung und Differenzierung der hNSCs einschr&auml;nken. Bemerkenswert ist, identifiziert die C19MC Amplikons, die was sehr selten in anderen Hirntumoren (1/263) ist, eine aggressive Untergruppe der CNS-PNET mit unterschiedliche Genexpression Profile, charakteristische Histologie und trostlosen &uuml;berleben. Unsere Daten implizieren MiR - 517 c und 520 g als Onkogene und vielversprechende biologischer Marker f&uuml;r CNS-PNET und einen wichtigen Einblick in Onkogene Eigenschaften des Orts C19MC.

H&auml;ufige Verst&auml;rkung von einem chr19q13.41 MicroRNA Polycistron in aggressiven primitive Neuroektodermale Hirntumoren.

Abbiamo scoperto un amplicone ad alto livello che coinvolgono l&#39;ammasso di microRNA (miRNA) chr19q13.41 (C19MC) in 11/45 (25% circa) CNS-PNET primario, che si traduce in sorprendente sovraespressione di miR-517 c e 520 g. Espressione costitutiva di miR-517 c o 520 g promuove oncogenicit&agrave; in vitro e in vivo, modula la sopravvivenza delle cellule e robustamente migliora la crescita di non trasformate neurale cellule staminali (hNSCs) in parte da upregulating pathway WNT segnalazione e limitare la differenziazione delle hNSCs. Sorprendentemente, l&#39;amplicone C19MC, che &egrave; molto raro in altri tumori cerebrali (1/263), identifica un sottogruppo aggressivo di CNS-PNET con profili di espressione genica distinta, caratteristica istologia e sopravvivenza lugubre. I nostri dati coinvolgono miR-517 c e 520 g come oncogeni e promettenti marcatori biologici per CNS-PNET e forniscono importanti intuizioni nella propriet&agrave; oncogenica del locus C19MC.

Frequente amplificazione di un polycistron di microRNA chr19q13.41 nei tumori cerebrali primitivi neuroectodermici aggressivo.

Chr19q13.41 &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; Rna &#xFF08;miRNA&#xFF09; &#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC; (C19MC) 11/45 &#xFF08;&#x7D04; 25 &#xFF05;&#xFF09; &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x5897;&#x5E45;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; CNS PNET &#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 517 c &#x3068; 520 g &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5370;&#x8C61;&#x7684;&#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 517 c &#x307E;&#x305F;&#x306F; 520 g &#x306E;&#x767A;&#x73FE; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30A2;&#x30CB;&#x30AA;&#x30F3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x9811;&#x5065;&#x306E;&#x672A;&#x5909;&#x63DB;&#x3072;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE; (hNSCs) &#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x4E00;&#x90E8;&#x9AA8;&#x6298; WNT &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068; hNSCs &#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x8133;&#x816B;&#x760D; (1/263) &#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x307E;&#x308C;&#x3067;&#x3059;&#x3001;C19MC &#x5897;&#x5E45;&#x306F;&#x3001;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; CNS PNET &#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3001;&#x7279;&#x5FB4;&#x7684;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x3068;&#x9670;&#x6C17;&#x306A;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x30DF;&#x30FC;&#x30EB; 517 c &#x3068; 520 g &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;-PNET &#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;&#x3057;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3; C19MC &#x8ECC;&#x8DE1;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Chr19q13.41 &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; Rna polycistron &#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x59CB;&#x795E;&#x7D4C;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x6027;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x306E;&#x983B;&#x7E41;&#x306A;&#x5897;&#x5E45;&#x3002;

11/45 (&#xC57D; 25%)&#xC758; chr19q13.41 microRNA (&#xBBF8;&#xB974;) &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; (C19MC)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; amplicon &#xBC1C;&#xACAC; &#xAE30;&#xBCF8; CNS-PNET, &#xBBF8;&#xB974;-517 c 520 g&#xC758; overexpression &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418;&#xB294;. &#xBBF8;&#xB974;-517 c &#xB610;&#xB294; 520 g &#xC81C;&#xC815; &#xC2DD; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; oncogenicity&#xC744; &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBCC0;&#xC870; &#xACAC;&#xACE0; upregulating WNT &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; Hnscs&#xC758; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC77C;&#xBD80; &#xD604;&#xC0C1;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (hNSCs)&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C;, &#xB2E4;&#xB978; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; (1/263)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB4DC;&#xBB38; &#xC77C; &#xC774;&#xB2E4;, C19MC amplicon &#xACE0;&#xC720; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;, &#xD2B9;&#xC131; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xBC0F; &#xC74C;&#xCE68;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC874; CNS PNET&#xC758; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xD558;&#xC704; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; CNS PNET&#xC5D0; oncogenes &#xBC0F; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xB9C8;&#xCEE4; c &#xBBF8;&#xB974;-517, 520 g&#xB97C; &#xC62D; &#xC544; &#xB9E4;&#xAE30;&#xC640; C19MC &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC758; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC18D;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Chr19q13.41 microRNA polycistron &#xACF5;&#xACA9;&#xC801; &#xAE30;&#xBCF8; neuroectodermal &#xB1CC; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBE48;&#xBC88;&#xD55C; &#xC99D;&#xD3ED;.

Descubrimos un amplic&oacute;n de alto nivel con el cl&uacute;ster de microARN (miARN) chr19q13.41 (C19MC) en 11/45 (aproximadamente 25%) CNS-PNET primario, que se traduce en la llamativa sobreexpresi&oacute;n de miR - 517C y 520 g. Expresi&oacute;n constitutiva de miR - 517C o 520 g promueve oncogenicity in vitro e in vivo, modula la supervivencia celular y robusta mejora el crecimiento de c&eacute;lulas madre neurales humanas no transformadas (hNSCs) en parte por la v&iacute;a de WNT regular, se&ntilde;alizaci&oacute;n y restringir la diferenciaci&oacute;n de hNSCs. Notablemente, el amplicon C19MC, que es muy raro en otros tumores cerebrales (1/263), identifica un subgrupo agresivo de CNS-PNET con perfiles de expresi&oacute;n g&eacute;nica distintos, histolog&iacute;a caracter&iacute;stica y supervivencia triste. Nuestros datos implican miR - 517 c y g 520 como oncogenes y prometedores de marcadores biol&oacute;gicos para CNS-PNET y proporcionan penetraciones importantes en propiedades oncog&eacute;nicas del locus C19MC.

Amplificaci&oacute;n frecuente de un polycistron de microRNA chr19q13.41 en los tumores cerebrales agresivos neuroectod&eacute;rmicos primitivos.

&#x6162;&#x6027;&#x80BA;&#x90E8;&#x75BE;&#x75C5; (CLD) &#x662F;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x5728;&#x6781;&#x5176;&#x51FA;&#x751F;&#x4F53;&#x91CD;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x5A74;&#x513F;&#x547C;&#x5438;&#x7A98;&#x8FEB;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x80A0;&#x5916;&#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A &#x7BA1;&#x7406;&#x964D;&#x4F4E;&#x98CE;&#x9669;&#x7684;&#x6240;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x6C14;&#x7BA1;&#x5185;&#x7684;&#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A &#x884C;&#x653F;&#x4E0E;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242;&#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x662F;&#x751F;&#x7269;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5E72;&#x6270;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x7269;&#x8D28;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x65B0;&#x751F;&#x4ED4;&#x732A;&#x901A;&#x98CE;&#x4E0E; 100 %fio2 &#x548C;&#x5E8F;&#x8D2F;&#x751F;&#x7406;&#x76D0;&#x6C34;&#x704C;&#x6D17;&#x81F4;&#x547C;&#x5438;&#x7A98;&#x8FEB;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x8BF1;&#x5BFC;&#xFF0C;&#x671F;&#x95F4;&#x5141;&#x8BB8;&#x547C;&#x5438;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x4E4B;&#x540E;&#x5904;&#x7406;&#x5206;&#x914D;&#x3002;&#x52A8;&#x7269;&#x5076;&#x7136;&#x5728;&#x76F2;&#x76EE;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA1;&#x5224;&#x4E2D;&#x5206;&#x4E3A;&#x4E09;&#x7EC4;&#xFF1A; &#x6211; = &#x63A7;&#x5236; &#xFF1B;&#x4E8C;&#x3001; = &#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242; &#xFF1B;&#x4E09;&#x3001; = &#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242; + &#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A.&#x8840;&#x6D41;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3001; &#x80BA;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x6C14;&#x4F53;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4EEA;&#x5668;&#x4EEA;&#x8868;&#x3001; &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x540E;&#x7684;&#x8840;&#x6DB2;&#x548C;&#x540E;&#x5904;&#x7406;&#x4E3A; 4 h&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x6BB5;&#x65F6;&#x95F4;&#x89C6;&#x9EC4;&#x9187;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53D6;&#x6837;&#x809D;&#x810F;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x53C2;&#x6570;&#x90FD;&#x6539;&#x5584;&#x63A5;&#x6536;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F7F; PaO2 &#x548C;&#x80BA;&#x6CE1;&#x52A8;&#x8109;&#x6C27;&#x5DEE; &#xFF08;A aDO2) &#x65F6;&#x95F4;&#x548C;&#x96C6;&#x56E2;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5B58;&#x5728;&#x7740;&#x3002;&#x89C6;&#x9EC4;&#x9187;&#x809D;&#x7EA7;&#x522B;&#x8F83;&#x9AD8; (p &lt; 0.001&#xFF09; &#x63A5;&#x6536;&#x89C6;&#x9EC4;&#x57FA;&#x918B;&#x9178;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242; + &#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A &#x6C14;&#x7BA1;&#x5185;&#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x5BF9;&#x80BA;&#x6CD5;&#x89C4;&#x9075;&#x4ECE;&#x6027;&#x548C;&#x6C14;&#x4F53;&#x4EA4;&#x6362;&#x7684;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242;&#x6709;&#x76CA;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6C14;&#x7BA1;&#x5185;&#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A &#x662F;&#x4E0E;&#x5FEB;&#x901F;&#x809D;&#x5438;&#x6536;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x88AB;&#x503C;&#x5F97;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#x7EF4;&#x751F;&#x7D20; A &#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x88AB;&#x540E;&#x6C14;&#x7BA1;&#x884C;&#x653F;&#x5F53;&#x5C40;&#x4E0E;&#x8868;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5242;&#x5728;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x751F;&#x513F;&#x547C;&#x5438;&#x7A98;&#x8FEB;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x3002;

Chronic lung disease (CLD) is a major cause of long-term morbidity in extremely LBW infants with respiratory distress syndrome. Parenteral vitamin A administration decreases the risk of CLD. We tested the hypothesis that intratracheal vitamin A administration with surfactant is systemically bioavailable without interfering with the functional properties of exogenous surfactant. Newborn piglets were ventilated with 100% FiO2 and sequential saline lavage induced respiratory distress syndrome. During lung injury induction, ventilator changes were allowed, but none were made following treatment allocation. Animals were assigned by chance in a blinded control trial to three groups: I=control; II=surfactant; III=surfactant+vitamin A. Hemodynamics, lung mechanics, and blood gases were measured following instrumentation, pre- and posttreatment for 4 h, at which time the liver was sampled for retinol determination. All parameters improved in animals receiving surfactant. A significant interaction existed between time and group for PaO2 and alveolar-arterial oxygen difference (A-aDO2). Hepatic levels of retinol were higher (p<0.001) in animals receiving retinyl acetate. Intratracheal administration of surfactant+vitamin A did not alter the beneficial effects of surfactant on lung compliance and gas exchange. Intratracheal Vitamin A was associated with rapid hepatic uptake. Further studies are warranted.

Vitamin A is systemically bioavailable after intratracheal administration with surfactant in an animal model of newborn respiratory distress.

Pneumopathie chronique (PC) est une cause majeure de morbidit&eacute; &agrave; long terme en extr&ecirc;mement FPN avec syndrome de d&eacute;tresse respiratoire. L&#39;administration parent&eacute;rale de vitamine A diminue le risque de la SDC. Nous avons test&eacute; l&#39;hypoth&egrave;se que la vitamine A intratrach&eacute;ale tensioactif est syst&eacute;miquement biodisponibles sans interf&eacute;rer avec les propri&eacute;t&eacute;s fonctionnelles du surfactant exog&egrave;ne. Porcelets nouveaux-n&eacute;s ont &eacute;t&eacute; ventil&eacute;s avec 100 % FiO2 et lavage saline s&eacute;quentielle induite par le syndrome de d&eacute;tresse respiratoire. Au cours de l&#39;induction de l&eacute;sions pulmonaires, changements de ventilateur ont &eacute;t&eacute; autoris&eacute;s, mais aucun n&#39;ont &eacute;t&eacute; faites apr&egrave;s l&#39;allocation de traitement. Animaux ont &eacute;t&eacute; assign&eacute;s par hasard lors d&#39;un essai de contr&ocirc;le aveugle &agrave; trois groupes: I = contr&ocirc;le ; II = agent tensio-actif ; III = agent tensio-actif + vitamine A. h&eacute;modynamique, m&eacute;canique de poumon et sang de gaz ont &eacute;t&eacute; mesur&eacute;s apr&egrave;s instrumentation, pr&eacute;- et apr&egrave;s le traitement pour 4 h, date &agrave; laquelle le foie a &eacute;t&eacute; &eacute;chantillonn&eacute; pour d&eacute;termination de r&eacute;tinol. Tous les param&egrave;tres am&eacute;lior&eacute; chez les animaux recevant de surfactant. Une interaction significative a exist&eacute; entre le temps et le groupe pour la PaO2 et la diff&eacute;rence d&#39;oxyg&egrave;ne alv&eacute;olo-art&eacute;riel (A-aDO2). Les concentrations h&eacute;patiques de r&eacute;tinol &eacute;taient plus &eacute;lev&eacute;es (p &lt; 0,001) chez les animaux recevant l&#39;ac&eacute;tate de r&eacute;tinyle. Administration intratrach&eacute;ale de surfactant + vitamine A n&#39;a pas alt&eacute;r&eacute; les effets b&eacute;n&eacute;fiques du surfactant sur la compliance pulmonaire et &eacute;changes gazeux. Intratrach&eacute;ale vitamine A a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une captation h&eacute;patique rapide. D&#39;autres &eacute;tudes sont garantis.

La vitamine A est syst&eacute;miquement biodisponible apr&egrave;s administration par voie intratrach&eacute;ale tensioactif dans un mod&egrave;le animal de la d&eacute;tresse respiratoire n&eacute;onatale.

Chronische Lungenerkrankungen (CLD) ist eine der Hauptursachen f&uuml;r langfristige Morbidit&auml;t bei extrem LBW S&auml;uglingen mit Atemnotsyndrom. Parenterale Vitamin-A-Verwaltung verringert das Risiko von CLD Wir testeten die Hypothese, dass intratracheale Vitamin-A-Administration mit Tensid systemisch bioverf&uuml;gbar ohne zu st&ouml;ren die funktionalen Eigenschaften der exogenen Tensid ist. Neugeborener Ferkel wurden mit 100 % FiO2 bel&uuml;ftet und sequenzielle saline Lavage induzierte Atemnotsyndrom. W&auml;hrend der Lunge Verletzungen Induktion Beatmungsger&auml;t &Auml;nderungen durften, aber keine wurden nach der Behandlung-Zuweisung. Tiere wurden durch Zufall in einer Studie der verblendeten Kontrolle drei Gruppen zugewiesen: Ich = Kontrolle; II = Tenside; III = Tensid + Vitamin A. H&auml;modynamik, Lunge Mechanik, und Blut Gase nach Instrumentierung, pre-gemessen wurden und Posttreatment f&uuml;r 4 h, zu welcher Zeit wurde die Leber Retinol Bestimmung abgetastet. Alle Parameter verbessert bei Tieren empfangen Tensid. Eine signifikante Interaktion gab es zwischen Zeit und Gruppe PaO2 und alveol&auml;re-arterielle Sauerstoff-Differenz (A-aDO2). Hepatische Ebenen von Retinol lagen (p &lt; 0.001) bei Tieren empfangen Retinilpalmitat-Acetat. Intratracheale Verwaltung des Tensids + Vitamin A die positive Wirkung von Tensiden auf Lunge Compliance und Gasaustausch nicht ver&auml;ndern. Intratracheale Vitamin A wurde rapid hepatische Aufnahme zugeordnet. Weitere Studien sind gerechtfertigt.

Vitamin A ist systemisch bioverf&uuml;gbar nach intratracheale Verabreichung mit Tensiden in einem Tiermodell der Neugeborenen Atemnot.

Malattia polmonare cronica (CLD) &egrave; delle principali cause di morbilit&agrave; a lungo termine nei estremamente LBW neonati con sindrome da distress respiratorio. Somministrazione parenterale di vitamina A riduce il rischio di CLD. Abbiamo testato l&#39;ipotesi che intratracheale vitamina A amministrazione con surfattante sistemica &egrave; biodisponibile senza interferire con le propriet&agrave; funzionali di surfattante esogeno. Suinetti neonati sono stati ventilati con FiO2 al 100% e lavanda salina sequenza indotta da sindrome da distress respiratorio. Durante l&#39;induzione di lesioni polmonari, ventilatore cambiamenti erano consentiti, ma nessuno sono state fatte seguendo la ripartizione del trattamento. Gli animali sono stati assegnati casualmente in una prova di controllo cieco a tre gruppi: I = controllo; II = tensioattivo; III = tensioattivo + vitamina A. emodinamica, meccanica del polmone e sangue gas sono stati misurati a seguito di strumentazione, pre- e posttreatment per 4 h, momento in cui il fegato &egrave; il campione per la determinazione di retinolo. Tutti i parametri migliorati negli animali ricevendo tensioattivo. Una significativa interazione esistito tra il tempo e il gruppo per la PaO2 e la differenza di ossigeno arterioso alveolare (A-Ad02). Epatici livelli di retinolo erano pi&ugrave; elevati (p &lt; 0.001) negli animali ricevendo retinil acetato. Amministrazione intratracheale di tensioattivo + vitamina A non ha modificato gli effetti benefici del tensioattivo compliance polmonare e lo scambio di gas. Intratracheale vitamina A &egrave; stato associato a rapido assorbimento epatico. Ulteriori studi sono garantiti.

La vitamina A &egrave; sistemica biodisponibile dopo somministrazione intratracheale con tensioattivo in un modello animale di insufficienza respiratoria neonata.

&#x6162;&#x6027;&#x80BA;&#x75BE;&#x60A3; &#xFF08;CLD&#xFF09; &#x975E;&#x5E38;&#x306B; LBW &#x5150;&#x306E;&#x547C;&#x5438;&#x7AAE;&#x8FEB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x9577;&#x671F;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x975E;&#x7D4C;&#x53E3;&#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A &#x7BA1;&#x7406; CLD. &#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6C17;&#x7BA1;&#x5185;&#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A &#x6295;&#x4E0E;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x304C;&#x5168;&#x8EAB;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F; bioavailable &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x65B0;&#x751F;&#x5B50;&#x8C5A;&#x306F;&#x3001;100 &#xFF05; FiO2 &#x63DB;&#x6C17;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x751F;&#x7406;&#x98DF;&#x5869;&#x6C34;&#x6D17;&#x6D44;&#x547C;&#x5438;&#x7AAE;&#x8FEB;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x80BA;&#x50B7;&#x5BB3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4E2D;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x304C;&#x8A31;&#x53EF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3069;&#x308C;&#x3082;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x5272;&#x308A;&#x5F53;&#x3066;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x76F2;&#x691C;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067; 3 &#x3064;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x5076;&#x7136;&#x52D5;&#x7269;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5272;&#x308A;&#x5F53;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#xFF1A; &#x79C1;&#x306F; = &#x5236;&#x5FA1;;II &#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;; =III &#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264; + &#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A. &#x8840;&#x884C;&#x52D5;&#x614B;&#x3001;&#x80BA;&#x529B;&#x5B66;&#x3068;&#x8840;&#x6DB2;&#x30AC;&#x30B9;&#x8A08;&#x6E2C;&#x5F8C;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6642;&#x70B9;&#x3067;&#x809D;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x3092;&#x63A1;&#x53D6;&#x5F8C; 4 h&#x3001;=&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x306F;&#x3001;PaO2 &#x3068;&#x80BA;&#x80DE;&#x30FB;&#x52D5;&#x8108;&#x8840;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x9055;&#x3044; &#xFF08;A aDO2&#xFF09; &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3068;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x809D;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F; &#xFF08;p &lt; 0.001) &#x9162;&#x9178;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x52D5;&#x7269;&#x3002;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264; + &#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A &#x306E;&#x6C17;&#x7BA1;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x306E;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x30AC;&#x30B9;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3084;&#x80BA;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30A2;&#x30F3;&#x30B9;&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6C17;&#x7BA1;&#x5185;&#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A &#x306F;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x809D;&#x6442;&#x53D6;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x4FDD;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D3;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; A &#x306F;&#x5168;&#x8EAB; bioavailable &#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x547C;&#x5438;&#x7AAE;&#x8FEB;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x754C;&#x9762;&#x6D3B;&#x6027;&#x5264;&#x306E;&#x6C17;&#x7BA1;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; &#xD3D0; &#xC9C8;&#xD658; (CLD) &#xB9E4;&#xC6B0; LBW &#xC720;&#xC544; &#xD638;&#xD761; &#xACE4;&#xB780; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC73C;&#xB85C; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xACBD; &#xAD6C; &#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A &#xAD00;&#xB9AC; CLD.&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; Intratracheal &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xC640; &#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; bioavailable exogenous &#xACC4;&#xBA74;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; piglets 100 %fio2 &#xD1B5;&#xD48D;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC21C;&#xCC28; &#xC2DD; &#xC5FC; &#xC218; &#xC138;&#xCC99; &#xD638;&#xD761; &#xACE4;&#xB780; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3D0; &#xC0C1;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD638;&#xD761; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC544;&#xBB34;&#xB3C4; &#xB2E4;&#xC74C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD560;&#xB2F9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC138; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xBA40;&#xAC8C; &#xD1B5;&#xC81C; &#xC7AC;&#xD310;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xC5F0;&#xD788; &#xD560;&#xB2F9; &#xD588;&#xB2E4;: &#xB0B4;&#xAC00; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;; = 2 &#xCC28; = &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;; III &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; + &#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A. Hemodynamics, &#xD3D0; &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC2A4; &#xACC4;&#xCE21;, &#xC0AC;&#xC804;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xCE21;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xD608;&#xC561; &#xBC0F; &#xAC04; retinol &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0D8;&#xD50C;&#xB9C1;&#xC744; 4 h, posttreatment =. &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xB97C; &#xBC1B;&#xB294; &#xB3D9;&#xBB3C;. PaO2 &#xBC0F; &#xCE58;&#xACBD;-&#xB3D9;&#xB9E5; &#xC0B0;&#xC18C; &#xCC28;&#xC774; (A-aDO2) &#xC2DC;&#xAC04;&#xACFC; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC874;&#xC7AC;. Retinol &#xAC04;&#xC7A5; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB354; &#xB192;&#xC558;&#xB2E4; (p &lt; 0.001) &#xC544;&#xC774;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC544;&#xC138;&#xD14C;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC1B;&#xB294; &#xB3D9;&#xBB3C;. &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; + &#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A&#xC758; Intratracheal &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; &#xD3D0; &#xC900;&#xC218; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC2A4; &#xAD50;&#xD658;&#xC5D0; &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xC758; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Intratracheal &#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A &#xBE60;&#xB978; &#xAC04;&#xC7A5; &#xAE00;&#xADC0;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC99D; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBE44;&#xD0C0;&#xBBFC; A&#xB294; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; bioavailable &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xD638;&#xD761; &#xACE4;&#xB780;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACC4;&#xBA74; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xC640; intratracheal &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4;.

Enfermedad pulmonar cr&oacute;nica (EPC) es una causa importante de morbilidad a largo plazo en extremadamente neonatos con s&iacute;ndrome de dificultad respiratoria. Administraci&oacute;n parenteral vitamina A disminuye el riesgo de EPC. Probamos la hip&oacute;tesis que la administraci&oacute;n de vitamina A con surfactante sist&eacute;micamente es biodisponible sin interferir con las propiedades funcionales de surfactante ex&oacute;geno. Lechones reci&eacute;n nacidos fueron ventilados con 100% FiO2 y lavado salino secuencial inducida por s&iacute;ndrome de dificultad respiratoria. Durante la inducci&oacute;n de la lesi&oacute;n de pulm&oacute;n, se permitieron cambios de ventilador, pero ninguno se hicieron despu&eacute;s de la asignaci&oacute;n al tratamiento. Animales fueron asignados al azar en un ensayo de control cegados a tres grupos: I = control; II = surfactante; III = surfactante + vitamina A. hemodin&aacute;mica, mec&aacute;nica del pulm&oacute;n y sangre gases fueron medidos despu&eacute;s de instrumentaci&oacute;n, pre y posttreatment de 4 h, momento en el cual el h&iacute;gado fue muestreado para determinaci&oacute;n de retinol. Todos los par&aacute;metros mejoraron en animales que recibieron surfactante. Una interacci&oacute;n significativa existi&oacute; entre tiempo y grupo para PaO2 y la diferencia de ox&iacute;geno alveolar arterial (A-aDO2). Los niveles hep&aacute;ticos de retinol fueron mayores (p &lt; 0.001) en animales que recibieron acetato de retinol. La administraci&oacute;n de surfactante + vitamina A no alter&oacute; los efectos beneficiosos del surfactante en cumplimiento del pulm&oacute;n y el intercambio de gases. La vitamina A se asoci&oacute; con r&aacute;pida captaci&oacute;n hep&aacute;tica. Otros estudios est&aacute;n garantizados.

La vitamina A es sist&eacute;micamente biodisponible despu&eacute;s de la administraci&oacute;n con surfactante en un modelo animal de dificultad respiratoria neonatal.

&#x975E;&#x624B;&#x672F;&#xFF0C;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x9879;&#x90FD;&#x4E0D;&#x5B9C;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6709;&#x5173;&#x6CCC;&#x5C3F;&#x751F;&#x6B96;&#x6D88;&#x5316;&#x9053;&#x5185;&#x7684;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E09;&#x4E2A;&#x950C;&#x624B;&#x6307;&#x5F39;&#x51FA; (ZFE) &#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x6BD2;&#x6027; (4&#xFF0C;4-dithiodimorpholine&#x3001; &#x5076;&#x6C2E;&#x7532;&#x9170;&#x80FA;&#x548C;&#x9170;&#x80FA;) &#x5411;&#x4F7F;&#x7528;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9633;&#x6027; SiHa&#x3001; &#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; HeLa&#x3001; ME180 &#x548C;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9634;&#x6027; C33A &#x5BAB;&#x9888;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5305;&#x76AE;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE; (PHFKs) &#x7684;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5E74;&#x4EA7;&#x91CF;&#x3002;&#x6BD4;&#x8272;&#x589E;&#x957F;&#x5316;&#x9A8C;&#x663E;&#x793A;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6BD2;&#x6027;&#x65F6;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E74;&#x4EA7;&#x91CF;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x9664;&#x90FD;&#x662F;&#x654F;&#x611F;&#x5230; 20 &mu; M &#x7684;&#x5E74;&#x4EA7;&#x91CF;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E3B; PHFKs &#x90FD;&#x662F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x62B5;&#x6297;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;4&#xFF0C;4-dithiodimorpholine &#x662F;&#x7EDF;&#x4E00;&#x6709;&#x6BD2;&#x5411;&#x6240;&#x6709;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x540C;&#x65F6;&#x5076;&#x6C2E;&#x7532;&#x9170;&#x80FA;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x548C;&#x9170;&#x80FA;&#x8868;&#x660E;&#x6839;&#x672C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5B83;&#x88AB;&#x7ED3;&#x675F;&#x8BE5;&#x5E74;&#x4EA7;&#x91CF;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x524D;&#x671F;&#x548C;&#x764C;&#x7684;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x9633;&#x6027;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;

&#x5E74;&#x4EA7;&#x91CF;&#x663E;&#x793A;&#x6BD4;&#x950C;&#x624B;&#x6307;&#x5F39;&#x51FA;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;

Non-surgical, antiviral treatment options are desirable for HPV-related lesions within the genitourinary and upper digestive tract. We compared the toxicity of three zinc finger-ejecting (ZFE) compounds (4,4-dithiodimorpholine, azodicarbonamide, and diamide) to the HIV protease inhibitor lopinavir using HPV-positive SiHa, CaSki, HeLa, ME180, and HPV-negative C33A cervical carcinoma cell lines as well as primary human foreskin keratinocytes (PHFKs). Colorimetric growth assays revealed selective toxicity when treated with lopinavir. All carcinoma cell lines, except CaSki, were sensitive to 20 Î¼M lopinavir whereas primary PHFKs were highly resistant. In contrast, 4,4-dithiodimorpholine was uniformly toxic to all cells tested while azodicarbonamide and diamide showed no effect at all. It is concluded that lopinavir may be an attractive candidate to treat pre-cancerous and cancerous HPV-positive lesions.

Lopinavir shows greater specificity than zinc finger ejecting compounds as a potential treatment for human papillomavirus-related lesions.

Non-surgical, options de traitement antiviral sont souhaitables pour les l&eacute;sions li&eacute;es au VPH au sein de l&#39;appareil digestif g&eacute;nito-urinaires et sup&eacute;rieur. Nous avons compar&eacute; la toxicit&eacute; de trois zinc finger-&eacute;jection (ZFE) compos&eacute;s (4, 4-dithiodimorpholine, azodicarbonamide et diamide) pour le lopinavir d&#39;inhibiteur de prot&eacute;ase VIH utilisant des lign&eacute;es de cellules de carcinome cervical HPV positifs SiHa, CaSki, HeLa, ME180 et HPV-n&eacute;gatif C33A ainsi que les k&eacute;ratinocytes pr&eacute;puce humains primaires (PHFKs). Dosages colorim&eacute;triques croissance a r&eacute;v&eacute;l&eacute; une toxicit&eacute; s&eacute;lective avec lopinavir. Toutes les lign&eacute;es de cellules de carcinome, sauf CaSki, sont sensibles &agrave; 20 &mu;M lopinavir alors que PHFKs primaires &eacute;taient tr&egrave;s r&eacute;sistants. En revanche, 4, 4-dithiodimorpholine a &eacute;t&eacute; uniform&eacute;ment toxique pour toutes les cellules test&eacute;es en azodicarbonamide et diamide ne montr&eacute; aucun effet du tout. Il est conclu que le lopinavir est peut-&ecirc;tre un candidat attrayant pour traiter les l&eacute;sions pr&eacute;canc&eacute;reuses et canc&eacute;reuses de HPV-positifs.

Lopinavir montre une plus grande pr&eacute;cision que le doigt de zinc &eacute;jection compos&eacute;s comme traitement potentiel pour les l&eacute;sions li&eacute;es au virus du papillome humains.

Konservative, antivirale Behandlungsoptionen sind w&uuml;nschenswert f&uuml;r HPV-&auml;hnliche L&auml;sionen innerhalb der urogenitalen und oberen Verdauungstrakt. Wir verglichen die Toxizit&auml;t von drei Zink Finger-auswerfen (ZFE) Verbindungen (4,4-Dithiodimorpholine Azodicarbonamid und Diamide) auf die HIV-Protease-Inhibitor Lopinavir mit HPV-positiven SiHa, CaSki, HeLa, ME180 und HPV-negativen C33A Geb&auml;rmutterhals-Karzinom-Zelllinien sowie prim&auml;re menschliche Vorhaut Keratinozyten (PHFKs). Kolorimetrische Wachstum Proben ergab selektive Toxizit&auml;t nach Behandlung mit Lopinavir. Alle Karzinom-Zelllinien, au&szlig;er CaSki, waren empfindlich auf 20 &mu;M Lopinavir w&auml;hrend prim&auml;re PHFKs sehr resistent waren. Im Gegensatz dazu war 4,4-Dithiodimorpholine einheitlich f&uuml;r alle Zellen getestet w&auml;hrend Azodicarbonamid und Diamide zeigten keine Wirkung &uuml;berhaupt giftig. Wird der Schluss gezogen, dass Lopinavir eine attraktive Kandidat pr&auml;kanzer&ouml;se und krebsartige HPV-positiven Hautver&auml;nderungen zu behandeln sein kann.

Lopinavir zeigt h&ouml;here Spezifit&auml;t als Zinkfinger Auswerfen Verbindungen als potenzielle Behandlung f&uuml;r menschliche Papillomavirus-&auml;hnliche L&auml;sionen.

Non-chirurgico, le opzioni di trattamento antivirale sono desiderabili per lesioni HPV-correlati all&#39;interno del tratto digestivo superiore e genito-urinarie. Abbiamo confrontato la tossicit&agrave; di tre zinc finger-espulsione (ZFE) composti (4,4-dithiodimorpholine, azodicarbonammide e diammide) per l&#39;HIV proteasi inibitore lopinavir utilizzando linee di cellule di carcinoma cervicale, HPV-positivi SiHa, CaSki, HeLa, ME180 e HPV negativo C33A cos&igrave; come il prepuzio umano primario cheratinociti (PHFKs). Dosaggi colorimetrici crescita rivelarono tossicit&agrave; selettiva quando trattati con lopinavir. Tutte le linee di cellule di carcinoma, tranne CaSki, erano sensibili a 20 &mu;M lopinavir mentre PHFKs primaria erano altamente resistente. Al contrario, 4,4-dithiodimorpholine era uniformemente tossici per tutte le celle testate mentre azodicarbonammide e diammide ha mostrato alcun effetto a tutti. Si &egrave; concluso che lopinavir pu&ograve; essere un&#39;attraente candidato per il trattamento di lesioni HPV-positivi cancerose e precancerose.

Lopinavir dimostra una maggiore specificit&agrave; rispetto a dito di zinco espellendo composti come un potenziale trattamento per lesioni correlate papillomavirus umane.

&#x975E;&#x5916;&#x79D1;&#x7684;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306F;&#x3001;HPV &#x95A2;&#x9023;&#x75C5;&#x5909;&#x5185;&#x5C3F;&#x8DEF;&#x30FB;&#x6027;&#x30FB;&#x4E0A;&#x90E8;&#x6D88;&#x5316;&#x7BA1;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x671B;&#x307E;&#x3057;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;3 &#x4E9C;&#x925B;&#x6307;&#x3092;&#x53D6;&#x308A;&#x51FA;&#x3059; &#xFF08;ZFE&#xFF09; &#x5316;&#x5408;&#x7269; &#xFF08;4, 4-dithiodimorpholine&#x3001;&#x30A2;&#x30BE;&#x30B8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x3068;&#x8457;&#x8005;&#xFF09; &#x3078; CaSki&#x3001;hela &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;ME180&#x3001;HPV &#x967D;&#x6027; SiHa&#x3001;HPV &#x9670;&#x6027; C33A &#x306E;&#x5B50;&#x5BAE;&#x9838;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x3072;&#x3068;&#x5305;&#x76AE;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; (PHFKs) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; HIV &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30ED;&#x30D4;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x6BD4;&#x8272;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4; &#x30ED;&#x30D4;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; PHFKs &#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; CaSki&#x3001;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F; 20 &mu; M &#x306E;&#x30ED;&#x30D4;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;4, 4-dithiodimorpholine &#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB; &#x30A2;&#x30BE;&#x30B8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30C9;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3068;&#x8457;&#x8005;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x306B;&#x5747;&#x4E00;&#x306B;&#x6709;&#x6BD2;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x30ED;&#x30D4;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x524D;&#x764C;&#x3068;&#x764C;&#x306E; HPV &#x967D;&#x6027;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x3001;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30ED;&#x30D4;&#x30CA;&#x30D3;&#x30EB;&#x3088;&#x308A;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x982D;&#x816B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x95A2;&#x9023;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x53D6;&#x308A;&#x51FA;&#x3057;&#x30B8;&#x30F3;&#x30AF;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x3088;&#x308A;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBE44; &#xC218;&#xC220;, &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC740; &#xBE44;&#xB1E8; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xBD80; &#xC18C;&#xD654; &#xAD00; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; HPV &#xAD00;&#xB828; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC14;&#xB78C;&#xC9C1;&#xD55C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xC544;&#xC5F0; &#xC190;&#xAC00;&#xB77D; &#xAEBC;&#xB0B4;&#xAE30; (ZFE) &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; (4,4 dithiodimorpholine, azodicarbonamide, &#xBC0F; diamide) HPV &#xC591;&#xC131; SiHa, CaSki, &#xD5EC;&#xB7EC;, ME180, &#xBC0F; &#xC790; &#xAD81; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; C33A &#xC790; &#xAD81; &#xACBD;&#xBD80; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD3EC; &#xD53C; keratinocytes (PHFKs)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; HIV protease &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; lopinavir&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xBE44;&#xAD50;. &#xC0C9;&#xB3C4;&#xACC4; &#xC131;&#xC7A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xACF5;&#xAC1C; lopinavir&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xBA74; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xB3C5;&#xC131;. &#xAE30;&#xBCF8; Phfks&#xC740; &#xB192;&#xC740; &#xBC18;&#xBA74; CaSki&#xB97C; &#xC81C;&#xC678; &#xD558; &#xACE0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; 20 &mu; M lopinavir&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, 4,4-dithiodimorpholine&#xB294; &#xADE0;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC140; azodicarbonamide &#xB3D9;&#xC548; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC640; &#xC804;&#xD600; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC; diamide &#xB3C5;&#xC131;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xADF8; lopinavir pre-cancerous &#xBC0F; &#xC554; HPV &#xC591;&#xC131; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xB0B4;&#xB838;&#xB2E4;.

Lopinavir &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xAEBC;&#xB0B4;&#xAE30; &#xC544;&#xC5F0; &#xC190;&#xAC00;&#xB77D; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD070; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Non-surgical, opciones de tratamiento antiviral son deseables para las lesiones relacionadas con el VPH dentro del tracto digestivo superior y genitourinaria. Comparamos la toxicidad de tres cinc dedo-expulsi&oacute;n (ZFE) compuestos (4, 4-dithiodimorpholine, azodicarbonamida y diamida) para el VIH proteasa inhibidor lopinavir con VPH positivos SiHa, CaSki, HeLa, ME180 y C33A de VPH negativos l&iacute;neas celulares de carcinoma cervical as&iacute; como queratinocitos de prepucio humano primario (PHFKs). Ensayos de crecimiento colorim&eacute;trico revelaron toxicidad selectiva cuando se tratan con lopinavir. Todas las l&iacute;neas de c&eacute;lulas de carcinoma, excepto CaSki, eran sensibles a 20 &mu;M lopinavir mientras que PHFKs primarias eran altamente resistentes. En cambio, 4,4-dithiodimorpholine era t&oacute;xico uniformemente a todas las c&eacute;lulas probadas mientras azodicarbonamida y diamida no mostr&oacute; ning&uacute;n efecto en absoluto. Se concluye que lopinavir puede ser un candidato atractivo para tratar las lesiones precancerosas y cancerosas de VPH positivos.

Lopinavir muestra mayor especificidad que dedo de cinc expulsar compuestos como un potencial tratamiento para lesiones relacionadas con el virus del papiloma humanos.

Kyle Lee

Department of Biological Sciences

University of Alabama

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

Kyle Lee

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Biological Sciences

University of Alabama

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

Department of Biological Sciences