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Amplifying and Quantifying HIV-1 RNA in HIV Infected Individuals with Viral Loads Below the Limit of Detection by Standard Clinical Assays

Amplifying viral genes and quantifying HIV-1 RNA in HIV-1 infected individuals with viral loads below the limit of detection by standard assays (below ...

NCI-Frederick

E2 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5C06;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x4EE5;&#x786E;&#x4FDD;&#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x9AD8;&#x6548;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5206;&#x5272;&#x6210;&#x5973;&#x513F;&#x540E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;&#x725B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 1 E2 &#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5728; Brd4&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE; bromodomain &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E0E;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;&#x4E0E; Brd4 &#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E5F;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684; E2 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;E2 &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x662F;&#x4E0E; Brd4 &#x86CB;&#x767D; &#xFF1B; &#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x6216;&#x5728;&#x6B64;&#x57DF;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E0D;&#x4E0E; Brd4 &#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684; E2 C &#x7EC8;&#x7AEF; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;/&#x4E8C;&#x805A;&#x57DF;&#x4E5F;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Brd4.&#x6D88;&#x9664; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; E2 e2 &#x7C7B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x4E0E; Brd4&#xFF0C;&#x4F46; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x53D8;&#x5F02;&#x800C;&#x4E2D;&#x65AD; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x6548;&#x7387;&#x4E0E;&#x7ED1;&#x5B9A; Brd4 &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;E2 &#x86CB;&#x767D; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x5DF2;&#x88AB;&#x66FF;&#x6362;&#x7684; EBNA 1 &#x4E8C;&#x805A;&#x7684; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x57DF;&#x6216; Gal4 &#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Brd4 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x4F46;&#x66F4;&#x6362;&#x7684;&#x5355;&#x4F53;&#x7684;&#x7EA2;&#x8272;&#x8367;&#x5149;&#x86CB;&#x767D; E2 C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x57DF;&#x4E5F;&#x6551;&#x4E0D;&#x4E86; Brd4 &#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;e2 &#x7C7B;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Brd4 &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6700;&#x6709;&#x6548;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x8BC1;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;E2 DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x57DF;&#x4EE3;&#x66FF;&#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x53D7;&#x4E00;&#x79CD;&#x53CC;&#x4EF7;&#x914D;&#x4F53; FKBP12 &#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x57DF;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED1;&#x5B9A; Brd4 &#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x53EA;&#x5B58;&#x5728;&#x786E;&#x8BA4; E2 &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x3002;&#x76F8;&#x5E94;&#x5730;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5; dimerize &#x7684; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x90FD;&#x80FD;&#x591F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5355;&#x4F53; E2 &#x591A;&#x80BD;&#x6BD4;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x3002;

&#x9700;&#x8981;&#x9AD8;&#x6548;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x534F;&#x4F1A;&#x548C; Brd4 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

The E2 proteins of several papillomaviruses link the viral genome to mitotic chromosomes to ensure retention and the efficient partitioning of genomes into daughter cells following cell division. Bovine papillomavirus type 1 E2 binds to chromosomes in a complex with Brd4, a cellular bromodomain protein. Interaction with Brd4 is also important for E2-mediated transcriptional regulation. The transactivation domain of E2 is crucial for interaction with the Brd4 protein; proteins lacking or mutated in this domain do not interact with Brd4. However, we found that the C-terminal DNA binding/dimerization domain of E2 is also required for efficient binding to Brd4. Mutations that eliminated the DNA binding function of E2 had no effect on the ability of E2 to interact with Brd4, but an E2 protein with a mutation that disrupted C-terminal dimerization bound Brd4 with greatly reduced efficiency. Furthermore, E2 proteins in which the C-terminal domains were replaced with the dimeric DNA binding domain of EBNA-1 or Gal4 bound efficiently to the Brd4 protein, but the replacement of the E2 C-terminal domain with a monomeric red fluorescent protein did not rescue efficient Brd4 binding. Thus, E2 bound to Brd4 most efficiently as a dimer. To prove this finding further, the E2 DNA binding domain was replaced with an FKBP12-derived domain in which dimerization was regulated by a bivalent ligand. This fusion protein bound Brd4 efficiently only in the presence of the ligand, confirming that a dimer of E2 was required. Correspondingly, E2 proteins that could dimerize were able to bind to mitotic chromosomes much more efficiently than monomeric E2 polypeptides.

Dimerization of the papillomavirus E2 protein is required for efficient mitotic chromosome association and Brd4 binding.

Les prot&eacute;ines E2 du virus du papillome plusieurs lien le g&eacute;nome viral des chromosomes mitotiques afin d&#39;assurer la conservation et la r&eacute;partition efficace des g&eacute;nomes dans les cellules filles suite &agrave; la division cellulaire. Bovine papillomavirus type 1 E2 lie aux chromosomes dans un complexe avec Brd4, une prot&eacute;ine du c&ocirc;t&eacute; du cellulaire. Interaction avec Brd4 est aussi importante pour la r&eacute;gulation transcriptionnelle E2. Le domaine de transactivation de E2 est crucial pour l&#39;interaction avec la prot&eacute;ine Brd4 ; prot&eacute;ines manquant ou une mutation dans ce domaine n&#39;interagissent pas avec Brd4. Cependant, nous avons constat&eacute; que le domaine ADN C-terminal de liaison/dim&eacute;risation de E2 est &eacute;galement requis pour la liaison efficace aux Brd4. les Mutations qui a &eacute;limin&eacute; la fonction de liaison de l&#39;ADN de E2 n&#39;avait aucun effet sur la capacit&eacute; des E2 pour interagir avec les Brd4, mais une prot&eacute;ine E2 avec une mutation qui a perturb&eacute; la dim&eacute;risation C-terminale li&eacute;e &agrave; la Brd4 avec une efficacit&eacute; tr&egrave;s r&eacute;duite. En outre, prot&eacute;ines E2 dans lequel les domaines C-terminal ont &eacute;t&eacute; remplac&eacute;s par le dim&egrave;re domaine obligatoire d&#39;ADN de EBNA-1 ou Gal4 li&eacute; efficacement &agrave; la prot&eacute;ine Brd4, mais le remplacement du domaine C-terminal de E2 avec une prot&eacute;ine fluorescente rouge monom&eacute;rique a fait sauver pas efficace Brd4 liaison. Ainsi, E2 li&eacute; &agrave; Brd4 plus efficacement sous forme d&#39;un dim&egrave;re. Pour prouver cette conclusion plus loin, le domaine de liaison E2 ADN a &eacute;t&eacute; remplac&eacute; par un domaine FKBP12 d&eacute;riv&eacute; dans lequel la dim&eacute;risation &eacute;tait r&eacute;glement&eacute;e par un ligand bivalent. Cette prot&eacute;ine de fusion li&eacute; Brd4 efficacement qu&#39;en pr&eacute;sence du ligand, confirmant qu&#39;il fallait un dim&egrave;re de E2. Parall&egrave;lement, prot&eacute;ines E2 qui pourraient dim&eacute;riser &eacute;taient capables de se lier aux chromosomes mitotiques beaucoup plus efficacement que le monom&egrave;res E2 polypeptides.

Dim&eacute;risation de la prot&eacute;ine E2 du papillomavirus est requise pour l&#39;association des chromosomes mitotiques efficace et Brd4 liaison.

Die E2-Proteine von mehreren Papillomaviren link das virale Genom zur mitotischen Chromosomen zur Aufbewahrung und die effiziente Partitionierung Genome in folgenden Zellteilung Tochterzellen zu gew&auml;hrleisten. Bovine Papillomavirus Typ 1 E2 bindet an Chromosomen in einem Komplex mit Brd4, ein zellul&auml;rer Bromodomain-Protein. Interaktion mit Brd4 ist auch wichtig f&uuml;r E2-vermittelter TRANSKRIPTIONSREGULATION. Die Transactivation-Dom&auml;ne der E2 ist entscheidend f&uuml;r die Interaktion mit dem Brd4-Protein; Proteine fehlen oder mutiert in diesem Bereich nicht mit Brd4 interagieren. Allerdings fanden wir, dass die C-terminale DNA-Bindung/Dimerisierung-Dom&auml;ne des E2 auch f&uuml;r effiziente Bindung an Brd4. Mutationen erforderlich ist, die die DNA-Bindung-Funktion der E2 eliminiert keine Auswirkung auf die F&auml;higkeit der E2 Interaktion mit Brd4, aber eine E2-Protein mit einer Mutation, die C-terminale Dimerisierung gest&ouml;rt Brd4 mit stark reduzierten Effizienz gebunden hatten. Dar&uuml;ber hinaus E2-Proteine in der C-terminalen Dom&auml;nen wurden ersetzt mit der dimeren DNA-Bindung-Dom&auml;ne des EBNA-1 oder Gal4 effizient an das Brd4-Protein, aber die Ersetzung der E2 C-terminalen Dom&auml;ne mit einem Monomer rot fluoreszierende Protein gebunden ist effiziente Brd4-Bindung nicht retten. Deshalb zwangsl&auml;ufig E2 Brd4 am effizientesten als ein Dimer. Um diese Feststellung zu beweisen wurde dar&uuml;ber hinaus die E2-DNA-bindende Dom&auml;ne mit einer Dom&auml;ne FKBP12 abgeleitete ersetzt deren Dimerisierung von zweiwertigem Ligand geregelt wurde. Dieses Schmelzverfahren Protein gebunden Brd4 effizient nur in Anwesenheit des Liganden, best&auml;tigen, dass ein Dimer von E2 erforderlich war. Dementsprechend konnten E2-Proteine, die Mitgliedern bilden k&ouml;nnte viel effizienter als Monomer E2 Polypeptide mitotischen Chromosomen zu binden.

Dimerisierung des Papillomavirus E2-Protein ist f&uuml;r effiziente mitotische Chromosom Association und Brd4 Bindung erforderlich.

Le proteine E2 di papillomavirus diversi link del genoma virale a cromosomi mitotici per garantire la conservazione e il partizionamento efficiente di genomi in cellule figlie seguendo la divisione cellulare. Bovine papillomavirus type 1 E2 si lega ai cromosomi in un complesso con Brd4, una proteina cellulare che. Interazione con Brd4 &egrave; anche importante per la regolazione di transcriptional E2-mediata. Il dominio di transattivazione di E2 &egrave; cruciale per l&#39;interazione con la proteina Brd4; proteine carente o mutati in questo dominio non interagiscono con Brd4. Tuttavia, abbiamo trovato che il dominio C-terminale del DNA binding/dimerizzazione E2 &egrave; anche richiesto per l&#39;associazione efficiente Brd4. mutazioni che ha eliminato la funzione di associazione del DNA di E2 ha avuto alcun effetto sulla capacit&agrave; di E2 per interagire con Brd4, ma una proteina E2 con una mutazione che ha sconvolto la dimerizzazione C-terminale associato Brd4 con efficienza notevolmente ridotta. Inoltre, proteine E2 in cui i domini C-terminale sono stati sostituiti con il dominio di legame del DNA dimerica di EBNA-1 o Gal4 vincolato in modo efficiente per la proteina Brd4, ma la sostituzione del dominio C-terminale E2 con una proteina fluorescente rossa monomerico non soccorso efficiente Brd4 associazione. Quindi, E2 legati a Brd4 pi&ugrave; efficiente come un dimero. Per dimostrare questo risultato ulteriore, il dominio di legame del DNA E2 &egrave; stato sostituito con un dominio FKBP12-derivato in cui dimerizzazione era regolata da un ligando bivalente. Questa proteina di fusione associato Brd4 efficacemente solo in presenza di ligando, confermando che un dimero di E2 &egrave; stato richiesto. Corrispondentemente, le proteine E2 che potrebbero dimerize erano in grado di legarsi ai cromosomi mitotici in modo molto pi&ugrave; efficiente rispetto monomerici E2 polipeptidi.

Dimerizzazione della proteina E2 il papillomavirus &egrave; richiesta per Brd4 associazione e associazione efficiente cromosoma mitotico.

&#x8907;&#x6570;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; E2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x6B21;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x5A18;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5206;&#x5272;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A6;&#x30B7; &#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; 1 E2 &#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30FC; &#x30D6;&#x30ED;&#x30E2; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D; Brd4 &#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Brd4 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3082; E2 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;E2 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F; Brd4 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x5909;&#x7570;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; Brd4 &#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;C &#x672B;&#x7AEF; DNA &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;/&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; E2 &#x306E;&#x307E;&#x305F; Brd4&#x3002; &#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;DNA &#x7D50;&#x5408;&#x95A2;&#x6570;&#x306E; E2 Brd4 &#x3092; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; C &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; &#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5316;&#x3092;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B; E2 &#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; Brd4 &#x5927;&#x5E45;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x306A;&#x3044;&#x6392;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;E2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;EBNA 1 &#x306E;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E; DNA &#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Gal4 &#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B; Brd4 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C; E2 C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x5358;&#x91CF;&#x4F53;&#x8D64;&#x3044;&#x86CD;&#x5149;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; Brd4 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x52B9;&#x7387;&#x306E;&#x6551;&#x6E08;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;E2 Brd4 &#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x3092;&#x8A3C;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;E2 &#x306E; DNA &#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E8C;&#x4FA1;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F; FKBP12 &#x6D3E;&#x751F;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; Brd4 &#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B; E2 &#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x3064;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x306F;&#x5358;&#x91CF;&#x4F53; E2 &#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x3002;

&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5316;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5354;&#x4F1A;&#x3068; Brd4 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC5EC;&#xB7EC; papillomaviruses&#xC758; E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF4;&#xC874; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB538; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xD560; &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188; &#xB9C1;&#xD06C;. &#xC18C; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD0C0;&#xC785;-1 e 2 &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; Brd4, &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; bromodomain &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Brd4&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xB3C4; E2 &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. E 2&#xC758; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; Brd4 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD80;&#xC871; &#xD558;&#xAC70;&#xB098;&#xC774; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Brd4 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; e 2&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529;/dimerization &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; Brd4. &#xBCC0;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; dimerization &#xC911;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Brd4, &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; e 2&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC73C;&#xB85C; Brd4 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; e 2&#xC758; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD544;&#xC694; &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD50;&#xCCB4; &#xB41C; EBNA 1 dimeric DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB610;&#xB294; Gal4 Brd4 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; monomeric &#xBD89;&#xC740; &#xD615;&#xAD11; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; e 2 C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD50;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; Brd4 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, e 2&#xB294; dimer&#xB85C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; brd4&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB610;&#xD55C;, e 2&#xB294; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; dimerization &#xC81C; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; FKBP12 &#xD30C;&#xC0DD; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB300;&#xCCB4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC735;&#xD574; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; e 2&#xC758; dimer &#xD544;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4; &#xD655;&#xC778; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC874;&#xC7AC;&#xB9CC; brd4&#xB97C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC751; &#xD558; &#xAC8C;, dimerize &#xC218; &#xC788;&#xB294; E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; monomeric E2 polypeptides &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; dimerization&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xD611;&#xD68C;, Brd4 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las prote&iacute;nas E2 del virus del papiloma varios vinculan el genoma viral a cromosomas mit&oacute;ticos para asegurar la retenci&oacute;n y repartir eficiente de genomas en c&eacute;lulas de la hija despu&eacute;s de la divisi&oacute;n celular. Papilomavirus bovino tipo 1 E2 se une a los cromosomas en un complejo con Brd4, una prote&iacute;na celular bromodominios. Interacci&oacute;n con Brd4 tambi&eacute;n es importante para la regulaci&oacute;n transcripcional mediada por E2. El dominio de transactivaci&oacute;n de E2 es crucial para la interacci&oacute;n con la prote&iacute;na Brd4; prote&iacute;nas que carecen o transformados en este dominio no interact&uacute;an con Brd4. Sin embargo, encontramos que el dominio de enlace/dimerizaci&oacute;n de ADN c-terminal de E2 tambi&eacute;n se requiere uni&oacute;n eficiente Brd4. mutaciones que elimina la funci&oacute;n de enlace de ADN de E2 hab&iacute;a ning&uacute;n efecto sobre la capacidad de interactuar con Brd4, pero una prote&iacute;na E2 con una mutaci&oacute;n que alteraron la dimerizaci&oacute;n del c-terminal de E2 limitado Brd4 con eficacia muy reducido. Adem&aacute;s, prote&iacute;nas de E2 en el que los dominios de la terminal C fueron reemplazados con el dominio de uni&oacute;n de ADN dim&eacute;rico de EBNA-1 o Gal4 eficientemente ligada a la prote&iacute;na de Brd4, pero la sustituci&oacute;n del dominio c-terminal de E2 con una prote&iacute;na fluorescente roja monom&eacute;rica no rescatar eficiente Brd4 vinculante. As&iacute;, E2 esperar que Brd4 m&aacute;s eficientemente como un d&iacute;mero. Para probar este hallazgo a&uacute;n m&aacute;s, el dominio de uni&oacute;n a DNA E2 fue sustituido por un dominio FKBP12-deriva en que dimerizaci&oacute;n fue regulado por un ligando bivalente. Esta prote&iacute;na de fusi&oacute;n hab&iacute;a obligado Brd4 eficientemente s&oacute;lo en presencia de ligando, confirmando que necesitaba un d&iacute;mero de E2. Correspondientemente, prote&iacute;nas E2 que podr&iacute;an dimerizan pudieron enlazar a cromosomas mit&oacute;ticos mucho m&aacute;s eficientemente que monom&eacute;rica E2 polip&eacute;ptidos.

Dimerizaci&oacute;n del prote&iacute;na E2 del papilomavirus es necesaria para Asociaci&oacute;n de cromosoma mit&oacute;tico eficiente y Brd4 vinculante.

&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5F88;&#x591A;&#x7684;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#xFF0C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x86CB;&#x767D; E2 tethers &#x5411;&#x4E3B;&#x673A;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x786E;&#x4FDD;&#x6301;&#x7EED;&#x3001; &#x957F;&#x671F;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x5BF9;&#x6765;&#x81EA;&#x4E0D;&#x540C;&#x5C5E;&#x7684;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4E0D;&#x540C;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x725B;&#x4E73;&#x5934;&#x72B6;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 1 &#xFF08;&#x5546;&#x52A1;&#x8F66;-1) E2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x6240;&#x6709;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D; Brd4 &#x7684;&#x5C0F;&#x6591;&#x70B9;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 8 &#xFF08;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;-8) E2 &#x86CB;&#x767D;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5927;&#x6591;&#x70B9;&#x5728; pericentromeric &#x5730;&#x533A;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6591;&#x70B9;&#x4E0D;&#x5305;&#x542B; Brd4&#xFF0C;&#x548C;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5546;&#x52A1;&#x8F66; 1&#x3001; &#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; 8 E2 N &#x7EC8;&#x7AEF; Brd4 &#x4EA4;&#x4E92;&#x57DF;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x3002;&#x5546;&#x52A1;&#x8F66; 1 E2 &#x4E0E;&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; 8 E2 &#x86CB;&#x767D;&#x76EE;&#x6807;&#x8FD1;&#x7AEF;&#x7740;&#x4E1D;&#x70B9;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x77ED;&#x81C2;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;E2 &#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x6B64;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53; DNA &#x57FA;&#x56E0;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x548C; colocalizes UBF&#xFF0C;RNA &#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x4E0E;&#x6211;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2; 8 E2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7EE7;&#x53D1;&#x751F;&#x7531; Brd4 &#x72EC;&#x7ACB;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0E;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5DF2;&#x901A;&#x8FC7;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5176;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E2A;&#x522B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E0D;&#x540C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8868;&#x5F81;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x76EE;&#x6807;&#x5C06;&#x4F7F;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x4ECE;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

&#x4EBA;&#x4E73;&#x5934;&#x7624;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7C7B;&#x578B; 8 E2 &#x4E2D;&#x7EE7;&#x4E3B;&#x673A;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53; DNA &#x57FA;&#x56E0;&#x5EA7;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6307;&#x6807;&#x3002;

For many papillomaviruses, the viral protein E2 tethers the viral genome to the host mitotic chromosomes to ensure persistent, long-term maintenance of the genome during cell division. Our previous studies of E2 proteins from different genera of papillomaviruses have shown that they bind to different regions of the host chromosomes during mitosis. For example, bovine papillomavirus type 1 (BPV-1) E2 binds to all chromosomes as small speckles in complex with the cellular protein Brd4. In contrast, the human papillomavirus type 8 (HPV-8) E2 protein binds as large speckles at the pericentromeric regions of chromosomes. Here we show that these speckles do not contain Brd4, and unlike that of BPV-1, the N-terminal Brd4-interacting domain of HPV-8 E2 is not required for chromosome binding. In contrast to BPV-1 E2, the HPV-8 E2 protein targets the short arms of acrocentric mitotic chromosomes. Furthermore, the E2 protein interacts with the repeated ribosomal DNA genes found in this location and colocalizes with UBF, the RNA polymerase I transcription factor. Therefore, HPV-8 E2 genome tethering occurs by a Brd4-independent mechanism through a novel interaction with specific regions of mitotic chromosomes. Thus, a wide range of viruses have adopted the strategy of linking their genomes to host chromosomes, but individual viruses use different chromosomal targets. Characterization of these targets will enable the development of antiviral therapies to eliminate the viral genomes from infected cells.

The human papillomavirus type 8 E2 tethering protein targets the ribosomal DNA loci of host mitotic chromosomes.

De nombreux virus du papillome, la prot&eacute;ine virale E2 longes le g&eacute;nome viral aux chromosomes mitotiques h&ocirc;te pour maintenir persistant, &agrave; long terme du g&eacute;nome au cours de la division cellulaire. Nos &eacute;tudes ant&eacute;rieures des prot&eacute;ines E2 de diff&eacute;rents genres de virus du papillome ont montr&eacute; qu&#39;ils se lient aux diff&eacute;rentes r&eacute;gions des chromosomes de l&#39;h&ocirc;te au cours de la mitose. Par exemple, bovines papillomavirus taper 1 E2 (VPB-1) se lie &agrave; l&#39;ensemble des chromosomes comme petites mouchetures en complexe avec la prot&eacute;ine cellulaire Brd4. En revanche, le virus du papillome humain type 8 lie de prot&eacute;ine E2 (VPH-8) grandes taches dans les r&eacute;gions p&eacute;ricentrom&eacute;riques des chromosomes. Ici, nous montrons que ces taches ne contiennent pas de Brd4, et contrairement &agrave; celui de VPB-1, le domaine N-terminal Brd4-interaction du VPH-8 E2 n&#39;est pas requis pour la liaison de chromosome. Contrairement &agrave; VPB-1 E2, la prot&eacute;ine E2 8-HPV cible les bras courts des chromosomes mitotiques acrocentriques. En outre, la prot&eacute;ine E2 interagit avec les g&egrave;nes de l&#39;ADN ribosomiques r&eacute;p&eacute;t&eacute;es trouv&eacute;s &agrave; cet endroit et putative avec UBF, l&#39;ARN polym&eacute;rase I, facteur de transcription. Par cons&eacute;quent, attachant de g&eacute;nome HPV-8 E2 se produit par un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant du Brd4 &agrave; travers une nouvelle interaction avec des r&eacute;gions sp&eacute;cifiques des chromosomes mitotiques. Ainsi, un large &eacute;ventail de virus ont adopt&eacute; la strat&eacute;gie de lier leurs g&eacute;nomes aux chromosomes de l&#39;h&ocirc;te, mais des virus utilisent diff&eacute;rentes cibles chromosomiques. La caract&eacute;risation de ces objectifs permettra le d&eacute;veloppement de th&eacute;rapies antivirales pour &eacute;liminer les g&eacute;nomes viraux provenant de cellules infect&eacute;es.

Le virus du papillome humain de type 8 E2 attacher des prot&eacute;ines cibles les locus d&#39;ADN ribosomiques des chromosomes mitotiques h&ocirc;te.

F&uuml;r viele Papillomaviren festbindet das virale Protein E2 das virale Genom zu den Host mitotischen Chromosomen um dauerhafte, langfristige Wartung des Genoms w&auml;hrend der Zellteilung zu gew&auml;hrleisten. Unsere fr&uuml;heren Studien mit E2 Proteine aus verschiedenen Gattungen der Papillomaviren haben gezeigt, dass sie in verschiedene Bereiche des Host-Chromosomen w&auml;hrend der Mitose zu binden. Geben Sie z. B. bovine Papillomavirus 1 (BPV-1) E2 bindet alle Chromosomen als kleine Flecken im Komplex mit dem zellularen Protein Brd4. Im Gegensatz dazu geben dem humanen Papillomavirus 8 (HPV-8) E2 Protein bindet als gro&szlig;e Flecken auf die perizentromerische Regionen der Chromosomen. Hier zeigen wir, dass diese Flecken keine Brd4 enthalten, und im Gegensatz zu der BPV-1, die N-terminalen Brd4-Interaktion Dom&auml;ne des HPV-8 E2 nicht erforderlich f&uuml;r die Chromosom-Bindung ist. Im Gegensatz zu BPV-1 E2 zielt das HPV-8 E2-Protein die kurzen Arme acrocentric mitotischen Chromosomen. Dar&uuml;ber hinaus das E2-Protein interagiert mit der wiederholten ribosomal DNA-Gene, die an diesem Ort gefunden und colocalizes mit UBF, die RNA-Polymerase I Transkriptionsfaktor. Daher tritt die HPV-8 E2 Genom Anbindehaltung durch einen Brd4-unabh&auml;ngigen Mechanismus durch eine neuartige Interaktion mit bestimmten Regionen mitotischen Chromosomen. Also, eine Vielzahl von Viren haben hat die Strategie ihre Genome mit Host-Chromosomen zu verkn&uuml;pfen, sondern einzelne Viren verwenden verschiedene chromosomale Ziele. Charakterisierung dieser Ziele erm&ouml;glichen die Entwicklung antivirale Therapien, die virale Genome von infizierten Zellen zu beseitigen.

Die humanen Papillomviren Typ 8 E2 Anbindehaltung Protein Ziele der ribosomal DNA-Loci Host mitotischen Chromosomen.

Per molti Papillomavirus, la proteina virale E2 attacchi il genoma virale per i cromosomi mitotici host per assicurare la manutenzione a lungo termine, persistente del genoma durante la divisione cellulare. Nostri studi precedenti di proteine E2 da diversi generi di papillomavirus hanno mostrato che si legano alle diverse regioni dei cromosomi host durante la mitosi. Papillomavirus bovino, ad esempio, digitare 1 E2 (BPV-1) si lega a tutti i cromosomi come piccole macchioline in complesso con la proteina cellulare Brd4. Al contrario, il papillomavirus umano tipo 8 associazioni di proteina E2 (HPV-8) come macchioline grandi regioni pericentromerica dei cromosomi. Qui vi mostriamo queste macchioline non contengono Brd4, che a differenza di quella di BPV-1, il dominio N-terminale Brd4-interazione di HPV-8 E2 non &egrave; richiesto per l&#39;associazione del cromosoma. A differenza di BPV-1 E2, la proteina E2 di HPV-8 obiettivi i bracci corti dei cromosomi acrocentrici mitotica. Inoltre, la proteina E2 interagisce con ripetuti geni ribosomal DNA trovati in questa posizione e colocalizza con UBF, il RNA polimerasi I fattore di trascrizione. Pertanto, HPV-8 E2 del genoma tethering avviene tramite un meccanismo indipendente dal Brd4 attraverso un romanzo interazione con regioni specifiche dei cromosomi mitotici. Cos&igrave;, una vasta gamma di virus hanno adottato la strategia di collegamento loro genomi cromosomi host, ma singoli virus utilizzano diversi obiettivi cromosomici. Caratterizzazione di questi obiettivi permetter&agrave; lo sviluppo di terapie antivirali per eliminare il genoma virale da cellule infette.

Il papillomavirus umano tipo 8 E2 tethering bersagli proteine loci del DNA ribosomiale dei cromosomi mitotici host.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; E2 &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x6642;&#x306B;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x78BA;&#x5B9F;&#x306B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8; mitotic &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x30C6;&#x30B6;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5C5E;&#x306E;&#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x5730;&#x57DF;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30A6;&#x30B7; &#x30D1;&#x30D4;&#x30ED;&#x30FC;&#x30DE; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; 1 &#xFF08;BPV-1) E2 &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D; Brd4 &#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x6591;&#x70B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x982D;&#x816B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; 8 (HPV-8) E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E; pericentromeric &#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x6591;&#x70B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6591;&#x70B9; Brd4&#x3001;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3068; BPV 1 &#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;N &#x672B;&#x7AEF; Brd4 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; HPV 8 E2 &#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;BPV 1 E2 &#x3068;&#x5BFE;&#x7167;&#x3092;&#x306A;&#x3057;&#x3066; HPV 8 E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; acrocentric &#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x77ED;&#x8155;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;E2 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5834;&#x6240;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x306E;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; DNA &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068; RNA &#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; UBF &#x3068; colocalizes &#x79C1;&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;, HPV 8 E2 &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0; &#x30C6;&#x30B6;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; Brd4 &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x500B;&#x3005; &#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x982D;&#x816B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; 8 E2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30EA;&#x30DC;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; DNA &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x5206;&#x88C2;&#x671F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30C6;&#x30B6;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9CE;&#xC740; papillomaviruses&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; e 2 tethers &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC8C;&#xB188;. E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; papillomaviruses&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC18D;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xC18C; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC138;&#xD3EC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; brd4&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC791;&#xC740; speckles&#xB85C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xB97C; 1 (BPV-1) E2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC785;&#xB825;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; pericentromeric &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD070; speckles 8 (HPV-8) E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC785;&#xB825;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; speckles Brd4, &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA70; BPV 1&#xC758; &#xB2EC;&#xB9AC;, HPV 8 e 2&#xC758; N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; Brd4 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. BPV-1 e 2&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; HPV 8 E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; acrocentric mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xC9E7;&#xC740; &#xD314;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;. &#xB610;&#xD55C;, E2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774;&#xC774; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xBC18;&#xBCF5;&#xB41C; ribosomal DNA &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB0B4;&#xAC00; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; UBF, RNA &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC640; colocalizes. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, HPV 8 E2 &#xAC8C;&#xB188; tethering mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; Brd4 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xCC44;&#xD0DD; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xB2E4;&#xB978; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xBB18;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xB294; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC218; &#xC788;&#xAC8C; &#xB41C;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; &#xC720; &#xB450; &#xC885; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; tethering &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0C1; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; mitotic &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC758; ribosomal DNA loci 8 e 2&#xB97C; &#xC785;&#xB825; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Para muchos virus del papiloma, la prote&iacute;na viral E2 anclar el genoma viral a los cromosomas mit&oacute;ticos de anfitri&oacute;n para garantizar el mantenimiento a largo plazo, persistente del genoma durante la divisi&oacute;n celular. Nuestros estudios anteriores de prote&iacute;nas E2 de diferentes g&eacute;neros del virus del papiloma han demostrado que se unen a diferentes regiones de los cromosomas de anfitri&oacute;n durante la mitosis. Por ejemplo, papilomavirus bovinos tipo 1 (BPV-1) E2 ATA a todos los cromosomas como peque&ntilde;as motas en complejo con la prote&iacute;na celular Brd4. En contraste, los virus del papiloma humanos tipo 8 ATA de prote&iacute;na E2 (HPV-8) como grandes manchas en las regiones pericentromeric de cromosomas. Aqu&iacute; demostramos que estas manchas no contienen Brd4, y a diferencia de BPV-1, el dominio N-terminal Brd4-interacci&oacute;n de E2 del VPH-8 no es necesario para la Uni&oacute;n del cromosoma. En contraste con E2 BPV-1, la prote&iacute;na E2 del VPH-8 est&aacute; dirigido a los brazos cortos de los cromosomas mit&oacute;ticos acroc&eacute;ntricos. Adem&aacute;s, la prote&iacute;na E2 interact&uacute;a con los genes de ADN ribosomales repetidos encontrados este lugar y colocalizes con UBF, la ARN polimerasa I del factor de transcripci&oacute;n. Por lo tanto, inmovilizaci&oacute;n de genoma de HPV-8 E2 ocurre por un mecanismo independiente del Brd4 a trav&eacute;s de una novedosa interacci&oacute;n con regiones espec&iacute;ficas de cromosomas mit&oacute;ticos. As&iacute;, una amplia gama de virus han adoptado la estrategia de vincular sus genomas a los cromosomas del anfitri&oacute;n, pero individuales virus utilizan diferentes objetivos cromos&oacute;micas. Caracterizaci&oacute;n de estos objetivos permitir&aacute; el desarrollo de terapias antivirales para eliminar los genomas virales de las c&eacute;lulas infectadas.

Los virus del papiloma humanos tipo 8 E2 tethering objetivos de prote&iacute;na los loci de ADN ribosomal de cromosomas mit&oacute;ticos anfitri&oacute;n.

Jonathan Spindler

The virology Core at the HIV Drug Resistance Program

NCI-Frederick

Amplifying and Quantifying HIV-1 RNA in HIV Infected Individuals with Viral Loads Below the Limit of Detection by Standard Clinical Assays

Jonathan Spindler

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}The virology Core at the HIV Drug Resistance Program

NCI-Frederick

Amplifying and Quantifying HIV-1 RNA in HIV Infected Individuals with Viral Loads Below the Limit of Detection by Standard Clinical Assays

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