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Isolation and Characterization of Adult Cardiac Fibroblasts and Myofibroblasts

Cardiac fibrosis in response to injury is a physiological response to wound healing. Efforts have been made to study and target fibroblast subtypes that ...

Vanderbilt University Medical Center

&#x79FB;&#x690D;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSCs) &#x662F;&#x5F88;&#x6709;&#x5E0C;&#x671B;&#x6CBB;&#x7597;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x635F;&#x4F24; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E3B;&#x673A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x690D;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x662F;&#x5DE8;&#x5927;&#x7684;&#x969C;&#x788D;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x4E3A;&#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x9A71;&#x52A8;&#x7684;&#x5FC3;&#x808C;&#x4E0E;&#x521B;&#x9762;&#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x5F3A;&#x8C03;&#x4E86;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684; Frizzled &#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; 2 (sFRP2)&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;sFRP2 &#x4ECB;&#x5BFC; MSC &#x690D;&#x5165;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x589E;&#x5F3A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;: sFRP2 &#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x690D;&#x5165;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x52A0;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; sFRP2 &#x8868;&#x793A; MSCs &#x5C55;&#x51FA;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x7387;&#x3002;&#x5728;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684; sFRP2 &#x4E5F;&#x4E0B;&#x8DCC; MSC &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x4E24;&#x6210;&#x9AA8;&#x548C;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x3002;sFRP2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x53D1;&#x751F;&#x901A;&#x8FC7; Wnt &#x548C;&#x9AA8;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; (BMP) &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;sFRP2 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5982;&#x6240;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; 1/5/8&#x3001; pSMAD &#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5176;&#x5BF9;&#x7ECF;&#x5178; wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5047;&#x8BBE;&#x8BE5; sFRP2 &#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x51CF;&#x5C11;&#x5F02;&#x4F4D;&#x6210;&#x9AA8;&#x5206;&#x5316;&#x5185;&#x635F;&#x4F24;&#x5FC3;&#x808C;&#xFF0C;&#x62A5;&#x9053;&#x7684;&#x4E0D;&#x826F;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; sFRP2 MSC &#x6CBB;&#x7597;&#x5FC3;&#x548C;&#x521B;&#x9762;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E86;&#x4E0D;&#x5C11;&#x5F02;&#x4F4D;&#x9499;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B; sFRP2 &#x589E;&#x52A0;&#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0A;&#x7EA7;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x690D;&#x5165;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x4F24;&#x53E3;&#x6108;&#x5408;&#x63D0;&#x4F9B;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

sFRP2 &#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; (BMP) &#x548C; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSC) &#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x690D;&#x5165;&#x548C;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;

Transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) is a promising therapy for ischemic injury; however, inadequate survival of implanted cells in host tissue is a substantial impediment in the progress of cellular therapy. Secreted Frizzled-related protein 2 (sFRP2) has recently been highlighted as a key mediator of MSC-driven myocardial and wound repair. Notably, sFRP2 mediates significant enhancement of MSC engraftment in vivo. We hypothesized that sFRP2 improves MSC engraftment by modulating self-renewal through increasing stem cell survival and by inhibiting differentiation. In previous studies we demonstrated that sFRP2-expressing MSCs exhibited an increased proliferation rate. In the current study, we show that sFRP2 also decreased MSC apoptosis and inhibited both osteogenic and chondrogenic lineage commitment. sFRP2 activity occurred through the inhibition of both Wnt and bone morphogenic protein (BMP) signaling pathways. sFRP2-mediated inhibition of BMP signaling, as assessed by levels of pSMAD 1/5/8, was independent of its effects on the Wnt pathway. We further hypothesized that sFRP2 inhibition of MSC lineage commitment may reduce heterotopic osteogenic differentiation within the injured myocardium, a reported adverse side effect. Indeed, we found that sFRP2-MSC-treated hearts and wound tissue had less ectopic calcification. This work provides important new insight into the mechanisms by which sFRP2 increases MSC self-renewal leading to superior tissue engraftment and enhanced wound healing.

sFRP2 suppression of bone morphogenic protein (BMP) and Wnt signaling mediates mesenchymal stem cell (MSC) self-renewal promoting engraftment and myocardial repair.

La transplantation de cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM) est une th&#xE9;rapie prometteuse pour une l&#xE9;sion isch&#xE9;mique, mais de survie inad&#xE9;quat de cellules implant&#xE9;es dans le tissu h&#xF4;te est un obstacle important dans le progr&#xE8;s de la th&#xE9;rapie cellulaire. S&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e Frizzled-related protein 2 (SFRP2) a r&#xE9;cemment &#xE9;t&#xE9; mis en &#xE9;vidence comme un m&#xE9;diateur cl&#xE9; de MSC-conduit du myocarde et la r&#xE9;paration des plaies. Notamment, la m&#xE9;diation SFRP2 am&#xE9;lioration significative de la prise de greffe MSC in vivo. Nous avons suppos&#xE9; que SFRP2 am&#xE9;liore la prise de greffe MSC en modulant l&#x26;#39;auto-renouvellement par la survie des cellules souches croissante et par inhibant la diff&#xE9;renciation. Dans les &#xE9;tudes pr&#xE9;c&#xE9;dentes, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que SFRP2 exprimant MSC pr&#xE9;sentait un taux de prolif&#xE9;ration accrue. Dans l&#x26;#39;&#xE9;tude actuelle, nous montrons que SFRP2 aussi diminution de l&#x26;#39;apoptose MSC et inhibe &#xE0; la fois l&#x26;#39;engagement lign&#xE9;e ost&#xE9;og&#xE9;nique et chondrog&#xE9;nique. SFRP2 activit&#xE9; a eu lieu gr&#xE2;ce &#xE0; l&#x26;#39;inhibition de la prot&#xE9;ine morphog&#xE9;nique fois Wnt et d&#x26;#39;os (BMP) les voies de signalisation. SFRP2 inhibition de la signalisation BMP, tel qu&#x26;#39;&#xE9;valu&#xE9; par les niveaux de pSMAD 1/5/8, &#xE9;tait ind&#xE9;pendante de ses effets sur la voie de signalisation Wnt. Nous avons en outre &#xE9;mis l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;engagement SFRP2 lign&#xE9;e MSC peut r&#xE9;duire h&#xE9;t&#xE9;rotopique diff&#xE9;renciation ost&#xE9;og&#xE9;nique dans le myocarde l&#xE9;s&#xE9;, un effet secondaire ind&#xE9;sirable rapport&#xE9;. En effet, nous avons constat&#xE9; que SFRP2-MSC-trait&#xE9;e c&#x153;urs et tissus de la plaie avait une calcification ectopique moins. Ce travail fournit d&#x26;#39;importantes nouvelles connaissances sur les m&#xE9;canismes par lesquels les augmentations SFRP2 MSC auto-renouvellement conduisant &#xE0; la prise de greffe de tissu sup&#xE9;rieure et meilleure cicatrisation.

SFRP2 r&#xE9;pression de la prot&#xE9;ine morphog&#xE9;nique osseuse (BMP) et Wnt m&#xE9;diateur signalisation des cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM) d&#x26;#39;auto-renouvellement Promouvoir prise de greffe et de r&#xE9;paration du myocarde

Transplantation mesenchymaler Stammzellen (MSCs) ist eine vielversprechende Therapie bei isch&auml;mischen Sch&auml;digung; unzureichende &Uuml;berleben der implantierten Zellen im Host-Gewebe ist jedoch eine erhebliche Behinderung in den Fortschritt der Zelltherapie. Sezernierte gezischten-bezogene Protein 2 (sFRP2) hat vor kurzem als wichtiger Vermittler der MSC-gesteuerte myokardialen und gewickelte Reparatur hervorgehoben. SFRP2 vermittelt insbesondere bedeutende Verbesserung der MSC Verteilung in-vivo. Wir die Hypothese, die sFRP2 verbessert MSC Verteilung durch Modulation Selbsterneuerung durch mehr Stammzellen &uuml;berleben und durch die Hemmung der Differenzierung. In fr&uuml;heren Studien zeigten wir, dass MSCs sFRP2-Ausdruck eine Verbreitung Rate ausgestellt. In der aktuellen Studie zeigen wir, dass sFRP2 auch verringert MSC Apoptosis und hemmte sowohl osteogenen und faserreiche Linie Engagement. sFRP2 Aktivit&auml;t auftrat durch die Hemmung des Wnt und Knochen morphogenen Proteins (BMP) Signalisierung Wege. sFRP2-vermittelte Hemmung der BMP signalisieren, war die Ebenen des pSMAD 1/5/8, bewerten unabh&auml;ngig von deren Auswirkungen auf den Wnt-Signalweg. Wir weiter die Hypothese auf, dass sFRP2 Hemmung der MSC-Linie Engagement heterotope osteogenen Differenzierung innerhalb der Gesch&auml;digten Myokard, gemeldete unerw&uuml;nschte Nebenwirkung reduzieren kann. Tats&auml;chlich fanden wir, dass sFRP2-MSC-behandelte Herzen und Wunde Gewebe weniger Ektope Kalzifizierung hatte. Diese Arbeit bietet wichtige neue Einblicke in die Mechanismen, durch welche sFRP2 Erh&ouml;hungen MSC Selbsterneuerung f&uuml;hrt zu &uuml;berlegenen Gewebe Verteilung und verbesserte Wundheilung.

sFRP2 Unterdr&uuml;ckung Knochen morphogenen Proteins (BMP) und Wnt signalisieren mesenchymaler Stammzellen (MSC) Selbsterneuerung F&ouml;rderung Verteilung und myokardiale Reparatur vermittelt.

Il trapianto di cellule staminali mesenchimali (MSCs) &egrave; una promettente terapia per lesione ischemica; Tuttavia, insufficiente sopravvivenza delle cellule impiantate nel tessuto ospite &egrave; un impedimento sostanza in corso di terapia cellulare. Secreta Frizzled-related protein 2 (sFRP2) recentemente &egrave; stato evidenziato come un mediatore chiave di riparazione del miocardio e ferita MSC-driven. In particolare, sFRP2 media miglioramento significativo di attecchimento di MSC in vivo. Abbiamo ipotizzato che sFRP2 migliora l&#39;attecchimento MSC modulando rinnovarsi attraverso aumentando la sopravvivenza delle cellule staminali e inibendo la differenziazione. In studi precedenti abbiamo dimostrato che MSCs che esprimono sFRP2 esposto un tasso di proliferazione maggiore. Nello studio corrente, mostriamo che sFRP2 anche diminuito MSC apoptosi e inibito entrambe osteogeniche e impegno di lignaggio chondrogenic. attivit&agrave; sFRP2 si &egrave; verificato attraverso l&#39;inibizione di Wnt sia osso morfogenetico protein (BMP) vie di segnalazione. inibizione mediata da sFRP2 di segnalazione BMP, come valutato da livelli di pSMAD 1/5/8, era indipendente dei suoi effetti sul pathway Wnt. Abbiamo ulteriormente ipotizzato che sFRP2 inibizione dell&#39;impegno di lignaggio MSC pu&ograve; ridurre eterotopico osteogeniche differenziazione all&#39;interno del miocardio ferito, segnalato effetto collaterale negativo. Infatti, abbiamo trovato che cuori sFRP2-MSC-trattati e ferita del tessuto era meno ectopica calcificazione. Questo lavoro fornisce importanti nuova visione dei meccanismi da cui sFRP2 aumenti MSC auto-rinnovamento portando ad attecchimento superiore dei tessuti e la guarigione della ferita rafforzata.

sFRP2 soppressione della proteina morfogenetico osso (BMP) e segnalazione Wnt da intermediario attecchimento promozione di auto-rinnovamento delle cellule staminali mesenchimali (MSC) e la riparazione del miocardio.

&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MSCs&#xFF09;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x306F;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x3067;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D5;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C4;&#x30EB;&#x30C9;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;2&#xFF08;sFRP2&#xFF09;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6700;&#x8FD1;MSC&#x99C6;&#x52D5;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5275;&#x50B7;&#x6CBB;&#x7652;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x306E;MSC&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x5411;&#x4E0A;&#x3001;&#x7279;&#x306B;sFRP2&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;sFRP2&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;MSC&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;sFRP2&#x767A;&#x73FE;MSC&#x304C;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x7387;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;sFRP2&#x3082;MSC&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x9AA8;&#x3068;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x7CFB;&#x7D71;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; sFRP2&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068;&#x9AA8;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;BMP&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3068;&#x3057;&#x3066;pSMAD 1/5/8&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;BMP&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;sFRP2&#x5A92;&#x4ECB;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;Wnt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;MSC&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;sFRP2&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x5185;&#x3067;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5FC3;&#x3092;sFRP2-MSC-&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x5275;&#x50B7;&#x7D44;&#x7E54;&#x304C;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x77F3;&#x7070;&#x5316;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x200B;&#x200B;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;sFRP2&#x5897;&#x52A0;MSC&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x3068;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5275;&#x50B7;&#x6CBB;&#x7652;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x3002;

&#x9AA8;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;BMP&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x751F;&#x7740;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MSC&#xFF09;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x66F4;&#x65B0;&#x306E;SFRP2&#x6291;&#x5236;

&#xC774;&#xC2DD; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs)&#xC758; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC190;&#xC0C1;;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xB9DD; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC870;&#xC9C1; &#xC774;&#xC2DD;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC0DD;&#xC874; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC7A5;&#xC560;&#xBB3C;&#xC774; &#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xBE44; Frizzled &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 2 (sFRP2) MSC &#xAD6C;&#xB3D9; &#xC2EC;&#xADFC; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xCC98; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xAC15;&#xC870; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, sFRP2 &#xC911;&#xC7AC; MSC engraftment in vivo&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC00;&#xC0C1; sFRP2 &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC99D;&#xAC00; &#xD1B5;&#xD574; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC744; &#xBCC0;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; MSC engraftment&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; sFRP2 &#xD45C;&#xD604; MSCs &#xC804;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD655;&#xC0B0; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xC5F0;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; sFRP2 &#xB610;&#xD55C; MSC apoptosis &#xAC10;&#xC18C; &#xBAA8;&#xB450; &#xC800;&#xD574; osteogenic chondrogenic &#xD608;&#xD1B5;&#xC758; &#xC9C0;. sFRP2 &#xD65C;&#xB3D9; Wnt &#xBC0F; &#xBF08; (BMP) &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; morphogenic &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. sFRP2 &#xC911;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; BMP &#xC2E0;&#xD638; pSMAD 8-1/5&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; Wnt &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xADF8; sFRP2 &#xAC00;&#xC124; MSC &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xC57D;&#xC18D;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xBD88;&#xB9AC; &#xD55C; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC2EC;&#xADFC; &#xB0B4; heterotopic osteogenic &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xB97C; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; sFRP2 MSC &#xCDE8;&#xAE09; &#xB9C8;&#xC74C;&#xACFC; &#xC0C1;&#xCC98; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xB35C; &#xC18C;&#xC131; &#xC11D; &#xD68C;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xC791;&#xD488;&#xC740; sFRP2 &#xC99D;&#xAC00; msc&#xC640; &#xC140;&#xD504;-&#xAC31;&#xC2E0; &#xC6B0;&#xC218;&#xD55C; &#xC870;&#xC9C1; engraftment &#xBC0F; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC0C1;&#xCC98;&#xC758; &#xCE58;&#xC720;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBF08; morphogenic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (BMP)&#xC758; sFRP2 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSC) &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0; &#xD64D;&#xBCF4; engraftment &#xBC0F; &#xC2EC;&#xADFC; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xC911;&#xC7AC; Wnt &#xC2E0;&#xD638;.

El trasplante de c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC) es una terapia prometedora para la lesi&#xF3;n isqu&#xE9;mica, sin embargo, la supervivencia inadecuada de las c&#xE9;lulas implantadas en el tejido del hu&#xE9;sped es un impedimento importante en el progreso de la terapia celular. Secretada Frizzled relacionados con la prote&#xED;na 2 (SFRP2) Recientemente se ha destacado como un mediador clave de la MSC-conducido de miocardio y la reparaci&#xF3;n de heridas. En particular, SFRP2 media de mejora significativa de injerto MSC in vivo. La hip&#xF3;tesis de que el injerto mejora SFRP2 MSC mediante la modulaci&#xF3;n de la auto-renovaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de aumentar la supervivencia de c&#xE9;lulas madre y al inhibir la diferenciaci&#xF3;n. En estudios previos hemos demostrado que SFRP2 que expresan MSC mostraron una tasa de aumento de la proliferaci&#xF3;n. En el presente estudio, mostramos que SFRP2 tambi&#xE9;n disminuci&#xF3;n de la apoptosis e inhibe tanto el MSC compromiso de linaje osteog&#xE9;nico y condrog&#xE9;nica. SFRP2 la actividad se produjo a trav&#xE9;s de la inhibici&#xF3;n de la prote&#xED;na morfog&#xE9;nica tanto Wnt y hueso (BMP) las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. SFRP2 mediada por la inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de BMP, seg&#xFA;n la evaluaci&#xF3;n de los niveles de pSMAD 1/5/8, es independiente de sus efectos sobre la v&#xED;a Wnt. Adem&#xE1;s, la hip&#xF3;tesis de que la inhibici&#xF3;n de la SFRP2 linaje compromiso MSC puede reducir la diferenciaci&#xF3;n osteog&#xE9;nica heterot&#xF3;pico en el miocardio lesionado, inform&#xF3; un efecto secundario adverso. De hecho, encontramos que SFRP2-MSC-tratado coraz&#xF3;n y tejido de la herida ten&#xED;a menos calcificaci&#xF3;n ect&#xF3;pica. Este trabajo proporciona una visi&#xF3;n nueva e importante en los mecanismos por los cuales aumenta SFRP2 MSC auto-renovaci&#xF3;n que lleva a injerto de tejido superior y cicatrizaci&#xF3;n de la herida.

SFRP2 represi&#xF3;n de la prote&#xED;na morfogen&#xE9;tica &#xF3;sea (BMP) y Regula la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt de c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC), la auto-renovaci&#xF3;n y reparaci&#xF3;n de Promoci&#xF3;n de injerto de miocardio

Wnt &#x53D1;&#x6325;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x4E34;&#x65F6;&#x7684; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x80FD;&#x591F;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8089;&#x82BD;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5728;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4FEE;&#x590D;&#x4E2D;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x96C7;&#x7528;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;Pyrvinium &#x662F;&#x7F8E;&#x56FD; FDA &#x6279;&#x51C6;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x7A33;&#x5B9A; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x548C;&#x6291;&#x5236; Axin &#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x5C4F;&#x5E55; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;Pyrvinium &#x6211;&#x4EEC;&#x968F;&#x540E;&#x8868;&#x5F81;&#x8868;&#x660E;&#x5176; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9776;&#x662F;&#x916A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; 1&alpha;&#x3002;Pyrvinium &#x76F4;&#x63A5;&#x5230;&#x76AE;&#x4E0B;&#x690D;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x805A;&#x4E59;&#x70EF;&#x9187; &#xFF08;PVA &#x6D77;&#x7EF5;&#x7684;&#x65E5;&#x5E38;&#x7BA1;&#x7406;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5316;&#x8089;&#x82BD;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF1B;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4E5F;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x5185;&#x6D77;&#x7EF5;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x7D22;&#x5F15;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5176;&#x5728;&#x5FC3;&#x808C;&#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x7ED3;&#x624E;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B; (MI) &#x548C;&#x7BA1;&#x7406; pyrvinium intramyocardial &#x5355;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;7 &#x548C; MI 30 &#x5929;&#x540E;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597; &#xFF1B; &#x8D85;&#x58F0;&#x5FC3;&#x52A8;&#x56FE;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E86;&#x9A8C;&#x5C38;&#x5728; 30 &#x5929;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4E86;&#x5FC3;&#x3002;Pyrvinium &#x51CF;&#x5C11;&#x4E0D;&#x5229;&#x5FC3;&#x810F;&#x91CD;&#x6784;&#x63A7;&#x5236;&#x590D;&#x5408;&#x800C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5185;&#x5F84;&#x8212;&#x5F20; (LVIDD) &#x4E2D;&#x53EF;&#x89C1;&#x4E00;&#x6591;&#x3002;&#x589E;&#x52A0; Ki-67 + &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x73B0;&#x56F4;&#x6897;&#x6B7B;&#x548C;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684; pyrvinium &#x5BF9;&#x5F85;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x9700;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8DDF;&#x8FDB;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x6CBB;&#x7597;&#x6291;&#x5236; Wnt &#x53EF;&#x80FD;&#x907F;&#x514D;&#x4E0D;&#x826F;&#x91CD;&#x5851;&#x540E;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x53CA;&#x5BF9;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x4FEE;&#x590D;&#x4E0E;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Pyrvinium&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x70C8;&#x6027;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x521B;&#x9762;&#x4FEE;&#x590D;&#x548C; MI &#x540E;&#x5FC3;&#x810F;&#x91CD;&#x6784;&#x3002;

Wnt signaling plays an important role in developmental and stem cell biology. To test the hypothesis that temporary inhibition of Wnt signaling will enhance granulation tissue and promote angiogenesis in tissue repair, we employed a recently characterized small molecule Wnt inhibitor. Pyrvinium is an FDA-approved drug that we identified as a Wnt inhibitor in a chemical screen for small molecules that stabilize Î²-catenin and inhibit Axin degradation. Our subsequent characterization of pyrvinium has revealed that its critical cellular target in the Wnt pathway is Casein Kinase 1Î±. Daily administration of pyrvinium directly into polyvinyl alcohol (PVA) sponges implanted subcutaneously in mice generated better organized and vascularized granulation tissue; this compound also increased the proliferative index of the tissue within the sponges. To evaluate its effect in myocardial repair, we induced a myocardial infarction (MI) by coronary artery ligation and administered a single intramyocardial dose of pyrvinium. Mice were evaluated by echocardiography at 7 and 30 days post-MI and treatment; post mortem hearts were evaluated by histology at 30 days. Pyrvinium reduced adverse cardiac remodeling demonstrated by decreased left ventricular internal diameter in diastole (LVIDD) as compared to a control compound. Increased Ki-67+ cells were observed in peri-infarct and distal myocardium of pyrvinium-treated animals. These results need to be further followed-up to determine if therapeutic inhibition of canonical Wnt may avert adverse remodeling after ischemic injury and its impact on myocardial repair and regeneration.

Pyrvinium, a potent small molecule Wnt inhibitor, promotes wound repair and post-MI cardiac remodeling.

Signalisation Wnt joue un r&#xF4;le important dans la biologie des cellules souches et de d&#xE9;veloppement. Pour tester l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que l&#x26;#39;inhibition temporaire de la signalisation Wnt permettra d&#x26;#39;am&#xE9;liorer le tissu de granulation et de promouvoir l&#x26;#39;angiogen&#xE8;se dans la r&#xE9;paration tissulaire, nous avons utilis&#xE9; un inhibiteur de la mol&#xE9;cule a r&#xE9;cemment caract&#xE9;ris&#xE9; petite Wnt. Pyrvinium est un m&#xE9;dicament approuv&#xE9; par la FDA que nous avons identifi&#xE9; comme un inhibiteur de Wnt dans un &#xE9;cran chimique pour les petites mol&#xE9;cules qui stabilisent &#x3B2;-cat&#xE9;nine et inhiber la d&#xE9;gradation axine. Notre caract&#xE9;risation ult&#xE9;rieure de pyrvinium a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que son objectif cellulaire critique dans la voie de signalisation Wnt est la cas&#xE9;ine kinase 1&#x3B1;. L&#x26;#39;administration quotidienne de pyrvinium directement dans l&#x26;#39;alcool polyvinylique (PVA) &#xE9;ponges implant&#xE9;es en sous-cutan&#xE9; chez la souris g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s mieux organis&#xE9; et le tissu de granulation vascularis&#xE9;; ce compos&#xE9; a &#xE9;galement augment&#xE9; l&#x26;#39;indice de prolif&#xE9;ration du tissu dans les &#xE9;ponges. Pour &#xE9;valuer son effet dans la r&#xE9;paration du myocarde, nous avons provoqu&#xE9; un infarctus du myocarde (MI) par ligature de l&#x26;#39;art&#xE8;re coronaire et administr&#xE9; une dose unique de intramyocardique pyrvinium. Les souris ont &#xE9;t&#xE9; &#xE9;valu&#xE9;s par &#xE9;chocardiographie &#xE0; 7 et 30 jours post-IM et de traitement; post-mortem coeurs ont &#xE9;t&#xE9; &#xE9;valu&#xE9;s par histologie &#xE0; 30 jours. Pyrvinium r&#xE9;duite ind&#xE9;sirable remodelage cardiaque d&#xE9;montr&#xE9; par une diminution de diam&#xE8;tre interne du ventricule gauche en diastole (LVIDD) par rapport &#xE0; un compos&#xE9; de commande. Augmentation de Ki-67 + cellules ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;es dans les zones p&#xE9;ri-infarctus du myocarde et distale du pyrvinium les animaux trait&#xE9;s. Ces r&#xE9;sultats doivent encore &#xEA;tre suivi afin de d&#xE9;terminer si l&#x26;#39;inhibition th&#xE9;rapeutique de Wnt canonique peut &#xE9;viter le remodelage d&#xE9;favorable apr&#xE8;s une l&#xE9;sion isch&#xE9;mique et son impact sur la r&#xE9;paration et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration du myocarde.

Pyrvinium, un inhibiteur de la puissante mol&#xE9;cule Petit Wnt, favorise la r&#xE9;paration des plaies et post-IM remodelage cardiaque

WNT signalisieren spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Stammzellbiologie. Um die Hypothese zu testen, dass vor&uuml;bergehende Hemmung des Wnt signalisieren verbessern Granulationsgewebe und F&ouml;rderung der Angiogenese in Reparatur von Gewebe wird uns ein vor kurzem angewandte charakterisiert niedermolekularer Wnt-Inhibitor. Pyrvinium ist ein FDA zugelassene Medikament, das wir als ein Wnt-Inhibitor in einem chemischen Bildschirm f&uuml;r kleine Molek&uuml;le identifiziert, die &beta;-Catenin zu stabilisieren und Axin Abbau hemmen. Unsere nachfolgende Charakterisierung von Pyrvinium ergab, dass seine kritische zellul&auml;re Ziel im Wnt-Signalweg Casein Kinase-1&alpha; ist. T&auml;gliche Verabreichung von Pyrvinium direkt in Polyvinylalkohol (PVA) Schw&auml;mme bei M&auml;usen erzeugt subkutan implantierten besser organisiert und vascularized Granulationsgewebe; Diese Verbindung stieg auch den proliferativen Index des Gewebes innerhalb der Schw&auml;mme. Um seine Wirkung im Myokard Reparatur zu bewerten, haben wir ein Myokardinfarkt (MI) von koronaren Verbindung induziert und verwaltet eine Einzeldosis intramyocardial Pyrvinium. M&auml;use wurden von Echokardiographie bei 7 und 30 Tagen Post-MI und Behandlung bewertet; Post-mortem wurden Herzen von Histologie auf 30 Tage ausgewertet. Pyrvinium reduziert sch&auml;dliche kardiale Umbau von verringerten linken Ventrikels Innendurchmesser in Diastole (LVIDD) im Vergleich zu einer Verbindung Steuerelement demonstriert. Erh&ouml;hte Ki-67 +-Zellen in Peri-Infarkt und distale Myokard von Pyrvinium-behandelten Tieren beobachtet wurden. Diese Ergebnisse m&uuml;ssen weitere weiterverfolgt um festzustellen, ob therapeutische Hemmung der kanonischen Wnt abzuwenden m&ouml;glicherweise nachteiligen Umbau nach isch&auml;mischen Sch&auml;digung und deren Auswirkungen auf die myokardiale Reparatur und Regeneration.

Pyrvinium, ein potenter niedermolekularer Wnt-Inhibitor, f&ouml;rdert die Wunde Reparatur und Post-MI kardialen remodeling.

Segnalazione Wnt gioca un ruolo importante nello sviluppo e la biologia delle cellule staminali. Per testare l&#39;ipotesi che l&#39;inibizione temporanea di Wnt segnalazione migliorer&agrave; il tessuto di granulazione e promuovere l&#39;angiogenesi nella riparazione dei tessuti, abbiamo impiegato una recentemente caratterizzato inibitore Wnt piccola molecola. Pyrvinium &egrave; un farmaco approvato dalla FDA che abbiamo identificato come un inibitore di Wnt in uno schermo chimico per piccole molecole che stabilizzano la &beta;-catenina e inibire la degradazione di Axin. La nostra successiva caratterizzazione di pyrvinium ha rivelato che l&#39;obiettivo per cellulare critico il pathway Wnt &egrave; caseina chinasi 1&alpha;. Somministrazione giornaliera di pyrvinium direttamente in alcool polivinilico (PVA) spugne impiantato per via sottocutanea in topi generati meglio organizzata e vascolarizzato tessuto di granulazione; Questo composto &egrave; aumentato anche l&#39;indice proliferativo del tessuto all&#39;interno le spugne. Per valutare il suo effetto nella riparazione del miocardio, abbiamo indotto un infarto del miocardio (MI) tramite la legatura dell&#39;arteria coronaria e somministrata una dose singola di intramyocardial di pyrvinium. Topi sono stati valutati con l&#39;ecocardiografia alle 7 e 30 giorni post-MI e trattamento; post mortem cuori sono stati valutati da istologia a 30 giorni. Pyrvinium ridotto rimodellamento cardiaci avversi dimostrato dal ridotto diametro interno ventricolare sinistra in diastole (LVIDD) rispetto ad un controllo composto. Aumentato Ki-67++ cellule sono state osservate in peri-infarct e miocardio distale degli animali trattati con pyrvinium. Questi risultati devono essere ulteriormente seguiti per determinare se inibizione terapeutica di Wnt canonico pu&ograve; scongiurare negative rimodellamento dopo lesione ischemica e il suo impatto sulla rigenerazione e riparazione del miocardio.

Pyrvinium, un inibitore potente piccola molecola di Wnt, promuove la ferita riparazione e rimodellamento cardiaco post-MI.

Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x8089;&#x82BD;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x7279;&#x5FB4;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x30A2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x753B;&#x9762;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Wnt&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;FDA&#x306E;&#x627F;&#x8A8D;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x85AC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x3001;Wnt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x30AB;&#x30BC;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#x3B1;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x30D3;&#x30CB;&#x30EB;&#x306B;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x6BCE;&#x65E5;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x826F;&#x3044;&#x7D44;&#x7E54;&#x3057;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x8089;&#x82BD;&#x7D44;&#x7E54;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x76AE;&#x4E0B;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;PVA&#xFF09;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B8;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B8;&#x5185;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x6307;&#x6570;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x51A0;&#x52D5;&#x8108;&#x7D50;&#x7D2E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x6897;&#x585E;&#xFF08;MI&#xFF09;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x91CF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;7&#x304A;&#x3088;&#x3073;30&#x65E5;&#x5F8C;&#x306B;MI&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x3067;&#x5FC3;&#x30A8;&#x30B3;&#x30FC;&#x691C;&#x67FB;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x5FC3;&#x306F;&#x3001;30&#x65E5;&#x306B;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x5236;&#x5FA1;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x62E1;&#x5F35;&#x671F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5185;&#x5F84;&#xFF08;LVIDD&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6709;&#x5BB3;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; Ki-67&#x306E;&#x5897;&#x52A0;+&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5468;&#x56F2;&#x306E;&#x6897;&#x585E;&#x3068;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x9060;&#x4F4D;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;Wnt&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3068;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x5F8C;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x4E8B;&#x8C61;&#x306E;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x50B7;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3068;Post-MI&#x5FC3;&#x81D3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xC54C;&#xAC31;&#xC774; &#xB9CC;&#xB4E6; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC870;&#xC9C1; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xCD09;&#xC9C4;&#xC758; &#xC784;&#xC2DC; &#xC800;&#xD574;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xACE0;&#xC6A9; &#xAC00;&#xC124; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pyrvinium&#xC740; &beta;-catenin &#xC548;&#xC815;&#xACFC; Axin &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; Wnt &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; FDA &#xC2B9;&#xC778; &#xB41C; &#xC57D;&#xBB3C;. Pyrvinium&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; Wnt &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xB300;&#xC0C1; &#xCE74; &#xC138; &#xC778; &#xC544; 1&alpha; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. Subcutaneously &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xC950;&#xC5D0; &#xC774;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xD3F4; &#xB9AC; &#xBE44;&#xB2D0; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; (PVA) &#xC2A4;&#xD3F0;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; pyrvinium&#xC758; &#xC77C;&#xC77C; &#xAD00;&#xB9AC; &#xB354; &#xC798; &#xC870;&#xC9C1; &#xD558; &#xACE0; vascularized &#xC54C;&#xAC31;&#xC774; &#xB9CC;&#xB4E6; &#xC870;&#xC9C1;; &#xC774; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xB294; &#xC2A4;&#xD3F0;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC778;&#xB371;&#xC2A4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2EC;&#xADFC; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACB0; &#xCC30;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2EC;&#xADFC; &#xACBD;&#xC0C9; (MI)&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; pyrvinium&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; intramyocardial &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xAD00;&#xB9AC;. 7&#xACFC; 30 &#xC77C; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; &#xBBF8; &#xCE58;&#xB8CC;; &#xCD08;&#xC74C;&#xD30C; &#xC950; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC2EC; &#xD63C; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; 30 &#xC77C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Pyrvinium&#xB294; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC9C1;&#xACBD; diastole (LVIDD)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xBA85; &#xBD88;&#xB9AC; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xAE30; &#xC99D;&#xAC00;-67 + &#xC140; peri &#xACBD;&#xC0C9; &#xBC0F; pyrvinium &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC815;&#xC2DD; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBD88;&#xB9AC; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD53C;&#xD574;&#xAC08; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACBD;&#xC6B0; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xCD5C;&#xB300; &#xCD94;&#xAC00; &#xB420; &#xD544;&#xC694;&#xAC00; &#xC788;&#xB2E4;.

Pyrvinium, &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C; &#xC0C1;&#xCC98; &#xC218;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; &#xBBF8; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Se&#xF1;alizaci&#xF3;n Wnt juega un papel importante en la biolog&#xED;a celular del desarrollo y el tallo. Para probar la hip&#xF3;tesis de que la inhibici&#xF3;n temporal de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt mejorar&#xE1; el tejido de granulaci&#xF3;n y promover la angiog&#xE9;nesis en la reparaci&#xF3;n de tejidos, se emple&#xF3; un inhibidor caracterizado recientemente mol&#xE9;cula peque&#xF1;a Wnt. Pyrvinium es un f&#xE1;rmaco aprobado por la FDA que hemos identificado como un inhibidor de Wnt en una pantalla de qu&#xED;mica de mol&#xE9;culas peque&#xF1;as que estabilizan &#x3B2;-catenina y Axin inhibir la degradaci&#xF3;n. Nuestra caracterizaci&#xF3;n posterior de pyrvinium ha revelado que su objetivo fundamental celular en la v&#xED;a Wnt es case&#xED;na quinasa 1&#x3B1;. La administraci&#xF3;n diaria de pyrvinium directamente en alcohol de polivinilo (PVA) esponjas implantadas subcut&#xE1;neamente en ratones generados mejor organizado y el tejido de granulaci&#xF3;n vascularizado; este compuesto tambi&#xE9;n se increment&#xF3; el &#xED;ndice de proliferaci&#xF3;n del tejido dentro de las esponjas. Para evaluar su efecto en la reparaci&#xF3;n del miocardio, se indujo un infarto de miocardio (IAM) por la ligadura de la arteria coronaria y se administra una sola dosis intramioc&#xE1;rdica de pyrvinium. Los ratones fueron evaluados mediante ecocardiograf&#xED;a a las 7 y 30 d&#xED;as post-infarto de miocardio y tratamiento; mensaje corazones mortem fueron evaluados por histolog&#xED;a en 30 d&#xED;as. Pyrvinium reducido remodelado adverso card&#xED;aca demostrada por disminuci&#xF3;n del di&#xE1;metro interno del ventr&#xED;culo izquierdo en di&#xE1;stole (DDVI) en comparaci&#xF3;n con un compuesto de control. El aumento de Ki-67 + c&#xE9;lulas se observaron en el &#xE1;rea peri-infarto del miocardio y distal de la pyrvinium los animales tratados. Estos resultados tienen que ser m&#xE1;s un seguimiento para determinar si la inhibici&#xF3;n terap&#xE9;utica de la v&#xED;a can&#xF3;nica de Wnt puede evitar el remodelado adverso despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n isqu&#xE9;mica y su impacto en la reparaci&#xF3;n y la regeneraci&#xF3;n del miocardio.

Pyrvinium, un potente inhibidor de Wnt mol&#xE9;cula peque&#xF1;a, promueve la reparaci&#xF3;n de heridas y Post-MI remodelamiento cardiaco

Mesenchymaler Stammzellen (MSCs) haben die F&auml;higkeit zu erneuern und differenzieren sich in mehrere Linien, so dass sie ein geeigneter Kandidat f&uuml;r Stammzell-Therapie. Trotz der betr&auml;chtlichen Erfolg in pr&auml;klinischen Modellen, wurde in den klinischen Einstellungen mit MSCs begrenzten Erfolg erreicht. Ein wesentliches Hindernis, das gegen&uuml;bersteht, ist niedrige &Uuml;berleben der MSCs im verletzten Gewebe nach Implantation. Um die reparativen Eigenschaften der MSCs zu erh&ouml;hen, ist es unerl&auml;sslich, die molekulare Signale zu verstehen, die MSC &uuml;berleben zu regulieren und Selbsterneuerung. Diesen Bericht assimiliert Informationen, MSCs charakterisiert und erw&auml;hnt die Auslastung in der Herzinfarkt-Therapie. Dar&uuml;ber hinaus ist unser Versuch hierin sammeln relevante ver&ouml;ffentlichten Informationen bez&uuml;glich der Rolle von kanonischer Wnt und BMP Signalisierung bei der Regulierung des Potenzials der MSCs erneuern, zu vermehren, zu unterscheiden und zu &uuml;berleben.

Molekulare Vermittler von Mesenchymale Stammzelle-Biologie.

Cellule staminali mesenchimali (MSCs) hanno la capacit&agrave; di auto-rinnovarsi e di differenziarsi in molteplici lignaggi che li rende un candidato adatto per la terapia della cellula formativa. Nonostante ottenendo notevole successo in modelli preclinici, &egrave; stato raggiunto un successo limitato in situazioni cliniche con MSCs. Un ostacolo principale che si trova di fronte &egrave; bassa sopravvivenza di MSCs nei tessuti feriti dopo l&#39;impianto. Al fine di migliorare le propriet&agrave; riparative di MSCs, &egrave; fondamentale per capire i segnali molecolari che regolano la sopravvivenza di MSC e di auto-rinnovamento. Questa recensione assimila informazioni che caratterizzano MSCs e menziona il loro utilizzo nella terapia di infarto del miocardio. Inoltre, qui il nostro tentativo &egrave; quello di raccogliere informazioni pertinenti pubblicate per quanto riguarda il ruolo della canonica Wnt e BMP segnalazione nel regolare il potenziale di MSCs per auto-rinnovarsi, proliferano, differenziare e sopravvivere.

Mediatori molecolari di biologia delle cellule staminali mesenchimali.

Les cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM) ont la capacit&#xE9; de s&#x26;#39;auto-renouveler et se diff&#xE9;rencier en plusieurs lign&#xE9;es qui en fait un candidat appropri&#xE9; pour le traitement de cellules souches. En d&#xE9;pit de la r&#xE9;ussite consid&#xE9;rable dans les mod&#xE8;les pr&#xE9;cliniques, le succ&#xE8;s limit&#xE9;s ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;alis&#xE9;s dans les milieux cliniques avec MSC. Un obstacle majeur auquel est confront&#xE9; est faible taux de survie des cellules souches m&#xE9;senchymateuses dans les tissus l&#xE9;s&#xE9;s apr&#xE8;s l&#x26;#39;implantation. Afin d&#x26;#39;am&#xE9;liorer les propri&#xE9;t&#xE9;s r&#xE9;paratrices de cellules souches m&#xE9;senchymateuses, il est essentiel de comprendre les signaux mol&#xE9;culaires qui r&#xE9;gulent la survie MSC et l&#x26;#39;auto-renouvellement. Cet examen assimile l&#x26;#39;information qui caract&#xE9;rise les MSC et mentionne leur utilisation en th&#xE9;rapie infarctus du myocarde. En outre, notre tentative est ici de recueillir des informations pertinentes sur publi&#xE9;e sur le r&#xF4;le des canonique Wnt et BMP signalisation dans la r&#xE9;gulation du potentiel de cellules souches m&#xE9;senchymateuses de s&#x26;#39;auto-renouveler, prolif&#xE9;rer, se diff&#xE9;rencier, et de survivre.

Les m&#xE9;diateurs mol&#xE9;culaires de la biologie des cellules souches m&#xE9;senchymateuses

&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSCs) &#x6709; self-renew &#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x6210;&#x591A;&#x4E2A;&#x5B97;&#x65CF;&#x4F7F;&#x5B83;&#x4EEC;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5B9E;&#x73B0;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x671F;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x76F8;&#x5F53;&#x5927;&#x7684;&#x6210;&#x529F;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E0E; MSCs &#x4E34;&#x5E8A;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x65B9;&#x9762;&#x53D6;&#x5F97;&#x4E86;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x6210;&#x529F;&#x3002;&#x9762;&#x4E34;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x969C;&#x788D;&#x662F;&#x4F4E;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165;&#x540E;&#x7684;&#x53D7;&#x4F24;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x63D0;&#x9AD8;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FEE;&#x590D;&#x5C5E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x5FC5;&#x987B;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7855;&#x58EB;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x540C;&#x5316; MSCs &#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x5230;&#x5176;&#x5229;&#x7528;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6B64;&#x5904;&#x7684;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x662F;&#x6536;&#x96C6;&#x89C4;&#x8303; Wnt &#x548C; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684; MSCs &#x6F5C;&#x529B; self-renew&#x3001; &#x6269;&#x6563;&#x3001; &#x533A;&#x5206;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5DF2;&#x53D1;&#x5E03;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;

&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x5206;&#x5B50;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x3002;

Mesenchymal stem cells (MSCs) have the ability to self-renew and differentiate into multiple lineages making them an appropriate candidate for stem cell therapy. In spite of achieving considerable success in preclinical models, limited success has been achieved in clinical settings with MSCs. A major impediment that is faced is low survival of MSCs in injured tissues following implantation. In order to enhance the reparative properties of MSCs, it is vital to understand the molecular signals that regulate MSC survival and self-renewal. This review assimilates information that characterizes MSCs and mentions their utilization in myocardial infarction therapy. Additionally, our attempt herein is to gather pertinent published information regarding the role of canonical Wnt and BMP signaling in regulating the potential of MSCs to self-renew, proliferate, differentiate, and survive.

Molecular mediators of mesenchymal stem cell biology.

&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MSC&#xFF09;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x8005;&#x3092;&#x8907;&#x6570;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x6210;&#x529F;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x6210;&#x529F;&#x306F;&#x3001;MSCS&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x73FE;&#x5834;&#x3067;&#x9054;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F4;&#x9762;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x7D44;&#x7E54;&#x5185;&#x306E;MSC&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; MSC&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x3001;MSC&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;MSC&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x6897;&#x585E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x306B;&#x8A00;&#x53CA;&#x3057;&#x3066;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x540C;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x306F;&#x3001;&#x672C;&#x660E;&#x7D30;&#x66F8;&#x306B;MSC&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x3001;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30CE;&#x30CB;&#x30AB;&#x30EB;Wnt&#x3068;BMP&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x516C;&#x958B;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x53CE;&#x96C6;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;

&#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs) self-renew &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB4E4;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD608;&#xD1B5;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC131;&#xACF5;&#xC744; &#xAC70;&#xB450;&#xACE0;, &#xBD88;&#xAD6C; Mscs&#xC640; &#xC784;&#xC0C1; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC131;&#xACF5;&#xC744; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC9C1;&#xBA74; &#xD558;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xC7A5;&#xC560;&#xBB3C;&#xC740; &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC774;&#xC2DD; &#xB2E4;&#xC74C; Mscs&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xC0DD;&#xC874;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mscs&#xC640; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; MSC &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC0F; &#xC790;&#xCCB4; &#xAC31;&#xC2E0;. &#xC774; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC815;&#xBCF4; Mscs&#xB97C; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xD558; &#xACE0; &#xC2EC;&#xADFC; &#xACBD;&#xC0C9; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xC5B8;&#xAE09; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xD654;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2DC;&#xB3C4; &#xC815;&#xC2DD; Wnt &#xBC0F; self-renew, &#xC99D;&#xC2DD;, &#xBD84;&#xD654;, &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xC870;&#xC808; Mscs&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC5D0; BMP&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xAD00;&#xB828; &#xAC8C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC218;&#xC9D1; &#xD558;&#xB294;.

&#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC) tiene la capacidad de auto-renovarse y diferenciarse en m&#xFA;ltiples linajes que los hacen un candidato id&#xF3;neo para la terapia de c&#xE9;lulas madre. A pesar de lograr un &#xE9;xito considerable en los modelos precl&#xED;nicos, el &#xE9;xito limitado que se ha logrado en el &#xE1;mbito cl&#xED;nico con MSC. Un obst&#xE1;culo importante que se enfrenta es la baja supervivencia de las MSC en los tejidos lesionados tras la implantaci&#xF3;n. Con el fin de mejorar las propiedades reparadoras del MSC, es de vital importancia para entender las se&#xF1;ales moleculares que regulan la supervivencia MSC y auto-renovaci&#xF3;n. Esta revisi&#xF3;n asimila la informaci&#xF3;n que caracteriza a MSC y menciona su utilizaci&#xF3;n en la terapia de infarto de miocardio. Adem&#xE1;s, nuestro intento aqu&#xED; es recopilar la informaci&#xF3;n pertinente publicada sobre el papel de la v&#xED;a can&#xF3;nica de Wnt y BMP de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en la regulaci&#xF3;n del potencial de las MSC de auto-renovaci&#xF3;n, proliferaci&#xF3;n, diferenciaci&#xF3;n y supervivencia.

Los mediadores moleculares de la biolog&#xED;a de c&#xE9;lulas madre mesenquimales

&#x6211;&#x4EEC;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x53D1;&#x73B0; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSC) &#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x3002;Pyrvinium &#x88AB;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x6709;&#x6548;&#x7684; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5728;&#x5316;&#x5B66;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; pyrvinium &#x5C06;&#x52A0;&#x5F3A;&#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#xFF0C;&#x6539;&#x5584; MSC &#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7597;&#x6548;&#x3002;Pyrvinium &#x589E;&#x52A0; MSC &#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28; &beta;-&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x6291;&#x5236;&#x6210;&#x9AA8;&#x548C;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x3002;&#x867D;&#x7136; MSCs &#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x524D;&#x666F;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x5E76;&#x4FDD;&#x6301;&#x5176;&#x53D7;&#x4F24;&#x5730;&#x533A;&#x7684; stemness &#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x8089;&#x82BD;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5F62;&#x6210;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; pyrvinium &#x589E;&#x5F3A;&#x957F;&#x671F; MSC &#x690D;&#x5165;&#x3002;Pyrvinium &#x6CBB;&#x7597;&#x7855;&#x58EB;&#x751F;&#x6210;&#x8089;&#x82BD;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E0D;&#x5C11;&#x5F02;&#x4F4D;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x9AA8;&#x6216;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x4F7F;&#x7528;&#x6CBB;&#x7597; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6765;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6D77;&#x5B89;&#x4F1A;&#x9A71;&#x52A8;&#x518D;&#x751F;&#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

Pyrvinium&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x70C8;&#x6027;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50; Wnt &#x6291;&#x5236;&#x589E;&#x52A0;&#x690D;&#x5165;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (MSCs) &#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x3002;

We and others have found that Wnt signaling inhibition is important in mesenchymal stem cell (MSC) self-renewal. Pyrvinium was identified as a potent Wnt inhibitor in a chemical screen for small molecules. In the present study, we hypothesized that pyrvinium will enhance MSC self-renewal to improve the clinical efficacy of MSC therapy. Pyrvinium increased MSC proliferation in vitro while inhibiting their osteogenic and chondrogenic lineage commitment by reducing cytoplasmic Î²-catenin. Although MSCs are a promising target for cell therapy, strategies to enhance their survival and maintain their stemness in the wounded area are essential. Using an in vivo model of granulation tissue formation, we demonstrated that pyrvinium enhanced long-term MSC engraftment. Pyrvinium-treated MSC-generated granulation tissue also demonstrated less ectopic differentiation into bone or cartilage. This study highlights the potential of using a therapeutic Wnt inhibitor to enhance MSC-driven regenerative therapy.

Pyrvinium, a potent small molecule Wnt inhibitor, increases engraftment and inhibits lineage commitment of mesenchymal stem cells (MSCs).

Nous et d&#x26;#39;autres ont trouv&#xE9; que l&#x26;#39;inhibition de la signalisation Wnt est importante dans les cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM) d&#x26;#39;auto-renouvellement. Pyrvinium a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9; comme un puissant inhibiteur de Wnt dans un &#xE9;cran chimique pour les petites mol&#xE9;cules. Dans la pr&#xE9;sente &#xE9;tude, nous avons &#xE9;mis l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que pyrvinium permettra d&#x26;#39;am&#xE9;liorer MSC auto-renouvellement pour am&#xE9;liorer l&#x26;#39;efficacit&#xE9; clinique de la th&#xE9;rapie MSC. Pyrvinium augment&#xE9; MSC prolif&#xE9;ration in vitro tout en inhibant leur engagement lign&#xE9;e ost&#xE9;og&#xE9;nique et chondrog&#xE9;nique en r&#xE9;duisant cytoplasmique &#x3B2;-cat&#xE9;nine. Bien que les CSM sont une cible prometteuse pour la th&#xE9;rapie cellulaire, des strat&#xE9;gies pour am&#xE9;liorer leur survie et de maintenir leur caract&#xE8;re souche dans la r&#xE9;gion de bless&#xE9;s sont essentiels. En utilisant un mod&#xE8;le in vivo de la formation du tissu de granulation, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que la prise de greffe pyrvinium renforc&#xE9;e MSC &#xE0; long terme. Tissu de granulation pyrvinium-trait&#xE9;e MSC g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; &#xE9;galement d&#xE9;montr&#xE9; moins de diff&#xE9;renciation extra-ut&#xE9;rine dans l&#x26;#39;os ou du cartilage. Cette &#xE9;tude met en &#xE9;vidence la possibilit&#xE9; d&#x26;#39;utiliser un inhibiteur de Wnt th&#xE9;rapeutique pour am&#xE9;liorer MSC ax&#xE9;e sur la th&#xE9;rapie r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratrice.

Pyrvinium, un inhibiteur de la puissante mol&#xE9;cule Petit Wnt, Augmente prise de greffe et inhibe Engagement lign&#xE9;e de cellules souches m&#xE9;senchymateuses (CSM)

Wir und andere haben herausgefunden, dass Wnt signalisieren Hemmung in mesenchymale Stammzellen (MSC) Selbsterneuerung wichtig ist. Pyrvinium wurde als ein potenter Inhibitor der Wnt in einem chemischen Bildschirm f&uuml;r kleine Molek&uuml;le identifiziert. In der vorliegenden Studie, die wir, die Hypothese Pyrvinium wird MSC Selbsterneuerung Verbesserung die klinische Wirksamkeit von MSC-Therapie verbessern. Pyrvinium erh&ouml;ht MSC Verbreitung in-vitro w&auml;hrend Hemmung ihr osteogenen und faserreiche Linie Engagement durch Verringerung der zytoplasmatischen &beta;-Catenin. Obwohl MSCs ein vielversprechendes Ziel f&uuml;r Zelltherapie, sind Strategien, um ihr &Uuml;berleben zu verbessern und pflegen ihre Stemness im verletzten Bereich unerl&auml;sslich. Mit einem in-vivo Modell Granulationsgewebe-Formation, wir gezeigt, dass Pyrvinium langfristige MSC Verteilung verbessert. MSC generierte Granulationsgewebe Pyrvinium-behandelten zeigten auch weniger ektopische Differenzierung in Knochen oder Knorpel. Diese Studie unterstreicht das Potenzial des Einsatzes einer therapeutischen Wnt-Inhibitor um MSC-gesteuerte regenerative Therapie zu verbessern.

Pyrvinium, ein potenter niedermolekularer Wnt-Inhibitor, erh&ouml;ht die Verteilung und hemmt die &Uuml;bertragungslinie Einsatz mesenchymaler Stammzellen (MSCs).

Noi ed altri abbiamo trovato che l&#39;inibizione di segnalazione Wnt &egrave; importante nell&#39;auto-rinnovamento di cellule staminali mesenchimali (MSC). Pyrvinium &egrave; stato identificato come un potente inibitore di Wnt in uno schermo per piccole molecole chimico. Nel presente studio, abbiamo ipotizzato che pyrvinium migliorer&agrave; MSC auto-rinnovamento per migliorare l&#39;efficacia clinica della terapia MSC. Pyrvinium aumentata proliferazione di MSC in vitro mentre inibendo il loro impegno di lignaggio osteogeniche e chondrogenic riducendo citoplasmico &beta;-catenina. Sebbene MSCs sono un bersaglio promettente per la terapia cellulare, strategie per migliorare la loro sopravvivenza e mantenere la loro stemness nella zona ferita sono essenziali. Utilizzando un modello in vivo di formazione del tessuto di granulazione, abbiamo dimostrato che pyrvinium enhanced attecchimento a lungo termine di MSC. Pyrvinium-trattato di tessuto di granulazione generato da MSC ha dimostrato anche meno ectopica differenziazione in osso o cartilagine. Questo studio mette in evidenza le potenzialit&agrave; dell&#39;utilizzo di un inibitore di Wnt terapeutico per migliorare la terapia rigenerativa MSC-driven.

Pyrvinium, un inibitore potente piccola molecola di Wnt, aumenta l&#39;attecchimento e inibisce l&#39;impegno di lignaggio di cellule staminali mesenchimali (MSCs).

&#x6211;&#x3005;&#x3068;&#x4ED6;&#x306E;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MSC&#xFF09;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x306F;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x753B;&#x9762;&#x3067;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;MSC&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;MSC&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3B2;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9AA8;&#x3068;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x8A66;&#x9A13;&#x7BA1;&#x5185;&#x3067;MSC&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; MSC&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x30A8;&#x30EA;&#x30A2;&#x3067;&#x306E;stemness&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8089;&#x82BD;&#x7D44;&#x7E54;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;in vivo&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;MSC&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x51E6;&#x7406;MSC-&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8089;&#x82BD;&#x7D44;&#x7E54;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9AA8;&#x3084;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x306B;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x7570;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;MSC-&#x30C9;&#x30EA;&#x30D6;&#x30F3;&#x518D;&#x751F;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x7740;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x3001;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7CFB;&#x8B5C;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#xFF08;MSCS&#xFF09;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSC) &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. Pyrvinium&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC00;&#xC0C1; pyrvinium msc&#xC640; &#xC140;&#xD504;-&#xAC31;&#xC2E0; MSC &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAC15;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pyrvinium MSC &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &beta;-catenin &#xC904;&#xC784;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; osteogenic &#xBC0F; chondrogenic &#xD608;&#xD1B5; &#xC57D;&#xC815;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Mscs&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xB9DD; &#xB300;&#xC0C1;, &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; &#xBD80; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; stemness &#xC720;&#xC9C0;&#xB294; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACFC; &#xB9BD; &#xC870;&#xC9C1; &#xD615;&#xC131;&#xC758; in vivo &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; pyrvinium &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC7A5;&#xAE30; MSC engraftment &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. MSC &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xC54C;&#xAC31;&#xC774; &#xB9CC;&#xB4E6; &#xC870;&#xC9C1; Pyrvinium &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xBF08; &#xB098; &#xC5F0;&#xACE8;&#xC5D0; &#xB35C; &#xC18C;&#xC131; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; MSC &#xAE30;&#xBC18; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD55C;&#xB2E4;.

Pyrvinium, &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; Wnt &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C; engraftment&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (MSCs)&#xC758; &#xD608;&#xD1B5;&#xC758; &#xC9C0;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Nosotros y otros han descubierto que la inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt es importante en las c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC), la auto-renovaci&#xF3;n. Pyrvinium fue identificado como un potente inhibidor de Wnt en una pantalla qu&#xED;mica de mol&#xE9;culas peque&#xF1;as. En el presente estudio, la hip&#xF3;tesis de que el MSC pyrvinium mejorar&#xE1; la auto-renovaci&#xF3;n para mejorar la eficacia cl&#xED;nica de la terapia de MSC. Pyrvinium MSC aument&#xF3; la proliferaci&#xF3;n in vitro, mientras que la inhibici&#xF3;n de su compromiso con el linaje osteog&#xE9;nico y condrog&#xE9;nica mediante la reducci&#xF3;n de &#x3B2;-catenina citoplasm&#xE1;tica. A pesar de MSC son una prometedora diana para la terapia celular, las estrategias para mejorar su supervivencia y mantener su troncalidad en la zona de la herida son esenciales. Utilizando un modelo in vivo de la formaci&#xF3;n de tejido de granulaci&#xF3;n, hemos demostrado que una mayor pyrvinium injerto a largo plazo del MSC. Tejido de granulaci&#xF3;n Pyrvinium tratados con MSC generado tambi&#xE9;n demostraron menos diferenciaci&#xF3;n ect&#xF3;pica en el hueso o el cart&#xED;lago. Este estudio pone de relieve el potencial del uso de un inhibidor de Wnt terap&#xE9;utica para mejorar el MSC impulsada por la terapia regenerativa.

Pyrvinium, un potente inhibidor de Wnt mol&#xE9;cula peque&#xF1;a, aumenta injerto e inhibe Compromiso linaje de c&#xE9;lulas madre mesenquimales (MSC)

Multipotent mesenchymal stromal cells (MSCs) have the potential to repair and regenerate damaged tissues, making them attractive candidates for cell-based therapies. To maximize efficacy of MSCs, prediction of their therapeutic abilities must be made so that only the best cells will be used. Our goal was to identify feasible and reproducible in vitro assays to predict MSC potency. We generated cell lines from 10 normal human bone marrow samples and used the International Society for Cellular Therapy's minimal criteria to define them as MSCs: plastic adherence, appropriate surface marker expression, and trilineage differentiation. Each MSC line was further characterized by its growth, proliferation, and viability as determined by cell count, bromodeoxyuridine incorporation, and cellular ATP levels, respectively. To determine whether these tests reliably predict the therapeutic aptitude of the MSCs, several lines were implanted in vivo to examine their capacity to engraft and form granulation tissue in a well-established murine wound model using polyvinyl alcohol sponges. Long-term engraftment of MSCs in the sponges was quantified through the presence of the human-specific Alu gene in sponge sections. Sections were also stained for proliferating cells, vascularity, and granulation tissue formation to determine successful engraftment and repair. We found that high performance in a combination of the in vitro tests accurately predicted which lines functioned well in vivo. These findings suggest that reliable and reproducible in vitro assays may be used to measure the functional potential of MSCs for therapeutic use.

Human mesenchymal stromal cells: identifying assays to predict potency for therapeutic selection.

Wound healing in mammals is a fibrotic process. The mechanisms driving fibrotic (as opposed to regenerative) repair are poorly understood. Herein we report that therapeutic Wnt inhibition with topical application of small-molecule Wnt inhibitors can reduce fibrosis and promote regenerative cutaneous wound repair. In the naturally stented model of ear punch injury, we found that Wnt/β-catenin pathway is activated most notably in the dermis of the wound bed early (d 2) after injury and subsides to baseline levels by d10. Topical application of either of 2 mechanistically distinct small-molecule Wnt pathway inhibitors (a tankyrase inhibitor, XAV-939, and the U.S. Food and Drug Administration-approved casein kinase activator, pyrvinium) in C57Bl/6J mice resulted in significantly increased rates of wound closure (72.3 ± 14.7% with XAV-939; and 52.1 ± 20.9% with pyrvinium) compared with contralateral controls (38.1 ± 23.0 and 40.4.± 16.7%, respectively). Histologically, Wnt inhibition reduced fibrosis as measured by α-smooth muscle actin positive myofibroblasts and collagen type I α1 synthesis. Wnt inhibition also restored skin architecture including adnexal structures in ear wounds and dermal-epidermal junction with rete pegs in excisional wounds. Additionally, in ear punch injury Wnt inhibitor treatment enabled regeneration of auricular cartilage. Our study shows that pharmacologic Wnt inhibition holds therapeutic utility for regenerative repair of cutaneous wounds.

Inhibition of Wnt/β-catenin pathway promotes regenerative repair of cutaneous and cartilage injury.

The WNT/β-catenin pathway is temporarily activated in the heart following myocardial infarction (MI). Despite data from genetic models indicating both positive and negative roles for the WNT pathway depending on the model used, the effect of therapeutic inhibition of WNT pathway on post-injury outcome and the cellular mediators involved are not completely understood. Using a newly available, small molecule, GNF-6231, which averts WNT pathway activation by blocking secretion of all WNT ligands, we sought to investigate whether therapeutic inhibition of the WNT pathway temporarily after infarct can mitigate post injury cardiac dysfunction and fibrosis and the cellular mechanisms responsible for the effects.

Temporary, Systemic Inhibition of the WNT/β-Catenin Pathway promotes Regenerative Cardiac Repair following Myocardial Infarct.

Fibrosis accompanying wound healing can drive the failure of many different organs. Activated fibroblasts are the principal determinants of post-injury pathological fibrosis along with physiological repair, making them a difficult therapeutic target. Although activated fibroblasts are phenotypically heterogeneous, they are not recognized as distinct functional entities. Using mice that express GFP under the FSP1 or αSMA promoter, we characterized two non-overlapping fibroblast subtypes from mouse hearts after myocardial infarction. Here, we report the identification of FSP1-GFP cells as a non-pericyte, non-hematopoietic fibroblast subpopulation with a predominant pro-angiogenic role, characterized by in vitro phenotypic/cellular/ultrastructural studies and in vivo granulation tissue formation assays combined with transcriptomics and proteomics. This work identifies a fibroblast subtype that is functionally distinct from the pro-fibrotic αSMA-expressing myofibroblast subtype. Our study has the potential to shift our focus towards viewing fibroblasts as molecularly and functionally heterogeneous and provides a paradigm to approach treatment for organ fibrosis.

Sarika Saraswati

Department of Pathology,
Microbiology,
and Immunology,
Department of Pathology, Microbiology, and Immunology

Vanderbilt University Medical Center

Isolation and Characterization of Adult Cardiac Fibroblasts and Myofibroblasts

Sarika Saraswati

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Pathology,Microbiology,and Immunology,Department of Pathology, Microbiology, and Immunology

Vanderbilt University Medical Center

Isolation and Characterization of Adult Cardiac Fibroblasts and Myofibroblasts

Department of Pathology,
Microbiology,
and Immunology,
Department of Pathology, Microbiology, and Immunology