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MALDI Imaging Mass Spectrometry of Neuropeptides in Parkinson's Disease

MALDI imaging mass spectrometry (IMS) is a powerful approach that facilitates the spatial analysis of molecular species in biological tissue samples2 ...

Uppsala University

&#x963F;&#x7247;&#x80BD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5404;&#x79CD;&#x751F;&#x7406;&#x75C5;&#x7406;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x75BC;&#x75DB;&#x3001; &#x766B;&#x75EB;&#x3001; &#x548C;&#x836F;&#x7269;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x540D;&#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5EFA;&#x7ACB; L &#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8; (LID) &#x548C;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6709;&#x5BC6;&#x5207;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FC4;&#x4ECA;&#x4E3A;&#x6B62;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F;&#x80BD;&#x4EA7;&#x54C1;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x57FA;&#x8D28;&#x8F85;&#x52A9;&#x6FC0;&#x5149;&#x89E3;&#x5438;&#x7535;&#x79BB; &#xFF08;&#x9A6C;&#x5C14;&#x8FEA;) &#x6210;&#x50CF;&#x8D28;&#x8C31;&#x6CD5; (IMS) &#x7528;&#x4E8E;&#x8868;&#x5F81;&#x3001; &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x548C;&#x76D6;&#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x5927;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x80BD;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x5B9A;&#x91CF;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x9A6C;&#x5C14;&#x8FEA; IMS &#x62E5;&#x6709;&#x5F97;&#x5929;&#x72EC;&#x539A;&#x7684;&#x4F18;&#x52BF;&#x7684;&#x9AD8;&#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x548C;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x5728;&#x5355;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5207;&#x7247;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x5206;&#x5B50;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x5168;&#x9762;&#x68C0;&#x6D4B;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5561;&#x5561; B&#x3001; &alpha;-neoendorphin&#xFF0C;A(1-8)&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x51E0;&#x4E2A; dynorphins &#x548C;&#x5561; MetEnkRF&#xFF0C;MetEnkRGL&#xFF0C;&#x5F6D;&#x514B; 219-229 198-209&#xFF09;&#x3002;IMS &#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#x80CC;&#x5916;&#x4FA7;&#x7EB9;&#x72B6;&#x9AD8;&#x4E0D;&#x968F;&#x610F;&#x8FD0;&#x52A8;&#x578B;&#x52A8;&#x7269;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4F4E;&#x4E0D;&#x968F;&#x610F;&#x8FD0;&#x52A8;&#x578B;&#x548C;&#x75C5;&#x53D8;&#x4EC5;&#x63A7;&#x5236;&#x5927;&#x9F20;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD; B&#x3001; &alpha;-neoendorphin&#x3001; P &#x7269;&#x8D28;&#x548C;&#x5F6D;&#x514B; (220-229) &#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F;&#x80BD;&#x3001; &#x5F3A;&#x5561;&#x80BD; B &#x548C; &alpha;-neoendorphin&#xFF0C;&#x5CF0;&#x503C;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x88AB;&#x5F3A;&#x70C8;&#x548C;&#x79EF;&#x6781;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x76D6;&#x4E25;&#x91CD;&#x6027;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x76D6;&#x5B50;&#x5561;&#x80BD;&#x4E0D;&#x662F; &kappa; &#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x7684;&#x90A3;&#x4E9B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#xFF0C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD8; &mu; &#x548C; &Delta;-&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269;&#x7F3A;&#x4E4F; N &#x7EC8;&#x7AEF;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7684; &alpha;-neoendorphin &#x7684;&#x5CF0;&#x503C;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x79EF;&#x6781;&#x4E0E;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x9A6C;&#x5C14;&#x8FEA; IMS &#x4ECE;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x5DF2;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x7684;&#x5B8C;&#x5168;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x5561;&#x80BD;&#x548C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; des &#x916A;&#x6C28;&#x9178; &alpha;-neoendorphin &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;Des &#x916A;&#x6C28;&#x9178; dynorphins &#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x70B9;&#x53EF;&#x80FD;&#x65B0;&#x578B; nonopioid &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9F20;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E0D;&#x968F;&#x610F;&#x8FD0;&#x52A8;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; des &#x916A;&#x6C28;&#x9178; dynorphins &#x53EA;&#x53EF;&#x4EE5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x8D28;&#x8C31;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6CA1;&#x6709;&#x6297;&#x4F53;&#x53EF;&#x4F9B;&#x4F7F;&#x7528;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x7684; IMS &#x8FDB;&#x884C;&#x8D28;&#x8C31;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

L-&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x662F;&#x533A;&#x57DF;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5561;&#x80BD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6210;&#x50CF;&#x8D28;&#x8C31;&#x6CD5;&#x6F84;&#x6E05;&#x4ED6;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Opioid peptides are involved in various pathophysiological processes, including algesia, epilepsy, and drug dependence. A strong association between L-DOPA-induced dyskinesia (LID) and elevated prodynorphin mRNA levels has been established in both patients and in animal models of Parkinson's disease, but to date the endogenous prodynorphin peptide products have not been determined. Here, matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) imaging mass spectrometry (IMS) was used for characterization, localization, and relative quantification of striatal neuropeptides in a rat model of LID in Parkinson's disease. MALDI IMS has the unique advantage of high sensitivity and high molecular specificity, allowing comprehensive detection of multiple molecular species in a single tissue section. Indeed, several dynorphins and enkephalins could be detected in the present study, including dynorphin A(1-8), dynorphin B, Î±-neoendorphin, MetEnkRF, MetEnkRGL, PEnk (198-209, 219-229). IMS analysis revealed elevated levels of dynorphin B, Î±-neoendorphin, substance P, and PEnk (220-229) in the dorsolateral striatum of high-dyskinetic animals compared with low-dyskinetic and lesion-only control rats. Furthermore, the peak-intensities of the prodynorphin derived peptides, dynorphin B and Î±-neoendorphin, were strongly and positively correlated with LID severity. Interestingly, these LID associated dynorphin peptides are not those with high affinity to Îº opioid receptors, but are known to bind and activate also Î¼- and Î”-opioid receptors. In addition, the peak intensities of a novel endogenous metabolite of Î±-neoendorphin lacking the N-terminal tyrosine correlated positively with dyskinesia severity. MALDI IMS of striatal sections from Pdyn knockout mice verified the identity of fully processed dynorphin peptides and the presence of endogenous des-tyrosine Î±-neoendorphin. Des-tyrosine dynorphins display reduced opioid receptor binding and this points to possible novel nonopioid receptor mediated changes in the striatum of dyskinetic rats. Because des-tyrosine dynorphins can only be detected by mass spectrometry, as no antibodies are available, these findings highlight the importance of MALDI IMS analysis for the study of molecular dynamics in neurological diseases.

L-DOPA-induced dyskinesia is associated with regional increase of striatal dynorphin peptides as elucidated by imaging mass spectrometry.

Peptides opio&#xEF;des sont impliqu&#xE9;s dans divers processus physiopathologiques, y compris alg&#xE9;sie, l&#x26;#39;&#xE9;pilepsie et la d&#xE9;pendance aux drogues. Une forte association entre la L-DOPA-la dyskin&#xE9;sie induite par (LID) et une &#xE9;l&#xE9;vation des niveaux d&#x26;#39;ARNm de prodynorphine a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tabli dans les deux patients et dans des mod&#xE8;les animaux de la maladie de Parkinson, mais &#xE0; ce jour les produits endog&#xE8;nes peptidiques prodynorphine n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;termin&#xE9;es. Ici, laser assist&#xE9;e par matrice de d&#xE9;sorption ionisation (MALDI) l&#x26;#39;imagerie par spectrom&#xE9;trie de masse (IMS) a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;e pour la caract&#xE9;risation, la localisation et quantification relative des neuropeptides du striatum dans un mod&#xE8;le de rat de LID dans la maladie de Parkinson. MALDI IMS a l&#x26;#39;avantage unique d&#x26;#39;une grande sensibilit&#xE9; et de haute sp&#xE9;cificit&#xE9; mol&#xE9;culaire, permettant la d&#xE9;tection compl&#xE8;te de plusieurs esp&#xE8;ces mol&#xE9;culaires dans une coupe de tissu unique. En effet, plusieurs dynorphines et des enk&#xE9;phalines n&#x26;#39;a pu &#xEA;tre d&#xE9;tect&#xE9;e dans la pr&#xE9;sente &#xE9;tude, y compris la dynorphine A (1-8), dynorphine B, &#x3B1;-neoendorphin, MetEnkRF, MetEnkRGL, Penk (198-209, 219-229). IMS analyse a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s de la dynorphine B, &#x3B1;-neoendorphin, la substance P, et Penk (220-229) dans le striatum dorsolat&#xE9;ral de haute dyskin&#xE9;tiques animaux par rapport aux rats t&#xE9;moins faible dyskin&#xE9;tiques et la l&#xE9;sion seule. En outre, les intensit&#xE9;s de cr&#xEA;te des peptides d&#xE9;riv&#xE9;s, prodynorphine dynorphine B et &#x3B1;-neoendorphin, &#xE9;taient fortement et positivement corr&#xE9;l&#xE9;e avec la s&#xE9;v&#xE9;rit&#xE9; LID. Fait int&#xE9;ressant, ces peptides associ&#xE9;s LID dynorphine ne sont pas ceux avec une forte affinit&#xE9; pour les r&#xE9;cepteurs opio&#xEF;des kappa, mais sont connus pour se lier et activer &#xE9;galement des r&#xE9;cepteurs u-et &#x394;-opio&#xEF;de. En outre, les intensit&#xE9;s des pics d&#x26;#39;un nouveau m&#xE9;tabolite endog&#xE8;ne de &#x3B1;-neoendorphin manque la tyrosine N-terminale &#xE9;tait corr&#xE9;l&#xE9;e positivement avec la s&#xE9;v&#xE9;rit&#xE9; de la dyskin&#xE9;sie. MALDI IMS de sections du striatum de souris knock-out Pdyn v&#xE9;rifi&#xE9; l&#x26;#39;identit&#xE9; des peptides dynorphine enti&#xE8;rement transform&#xE9;s et de la pr&#xE9;sence d&#x26;#39;un d&#xE9;veloppement endog&#xE8;ne des-tyrosine &#x3B1;-neoendorphin. Des-tyrosine dynorphines afficher une liaison r&#xE9;duite des r&#xE9;cepteurs opio&#xEF;des et cela fait &#xE0; d&#x26;#39;&#xE9;ventuelles nouvelles modifications non opio&#xEF;des m&#xE9;di&#xE9;e par le r&#xE9;cepteur dans le striatum de rats dyskin&#xE9;tiques. Parce que des tyrosine-dynorphines ne peut &#xEA;tre d&#xE9;tect&#xE9; par spectrom&#xE9;trie de masse, car aucun anticorps sont disponibles, ces r&#xE9;sultats mettent en &#xE9;vidence l&#x26;#39;importance de la MALDI IMS analyse pour l&#x26;#39;&#xE9;tude de la dynamique mol&#xE9;culaire dans les maladies neurologiques.

L-DOPA est la dyskin&#xE9;sie induite par associ&#xE9;e &#xE0; une augmentation r&#xE9;gionale de peptides striataux dynorphine tel qu&#x26;#39;interpr&#xE9;t&#xE9; par imagerie de spectrom&#xE9;trie de masse

Opioid Peptide sind verschiedene pathophysiologische Prozesse, einschlie&szlig;lich Algesia, Epilepsie und Drogenabh&auml;ngigkeit beteiligt. Eine starke Assoziation zwischen L-DOPA-induzierte Dyskinesien (LID) und erh&ouml;hten Dynorphine mRNA-Stufen wurden bei beiden Patienten und in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit eingerichtet, aber bisher haben die endogene Dynorphine Peptid-Produkte nicht festgestellt worden. Hier wurde die Matrix assisted Laser Desorption Ionisation (MALDI) imaging Massenspektrometrie (IMS) f&uuml;r Charakterisierung, Lokalisierung und relative Quantifizierung der Striatale Neuropeptide in einem Rattenmodell des LIDES bei Parkinson-Krankheit verwendet. MALDI IMS hat den einzigartigen Vorteil der hohen Empfindlichkeit und hohen molekularen Spezifit&auml;t, erm&ouml;glicht umfassende Erkennung mehrere Molekulare Spezies in einem einzigen Gewebe-Abschnitt. Tats&auml;chlich mehrere Dynorphins und Enkephalins in der vorliegenden Studie, einschlie&szlig;lich Dynorphine A(1-8), Dynorphine B, &alpha;-Neoendorphin, nachgewiesen werden konnte MetEnkRF, MetEnkRGL, PEnk (198-209, 219-229). IMS-Analyse ergab erh&ouml;hte Konzentrationen von Dynorphine B, &alpha;-Neoendorphin, Substanz P und PEnk (220-229) im dorsolateralen Striatum hoch-dyskinetischer Tiere mit niedrig-dyskinetischer und nur-L&auml;sion-Steuerelement Ratten verglichen. Dar&uuml;ber hinaus die Gipfel-Intensit&auml;ten der Dynorphine abgeleitete Peptide, Dynorphine B und &alpha;-Neoendorphin, wurden stark und positiv korreliert mit Deckel Schweregrad. Interessanterweise diese Deckel verbundenen Dynorphine Peptide sind nicht diejenigen mit hoher Affinit&auml;t zu &kappa;-opioid-Rezeptoren, aber sind daf&uuml;r bekannt, binden und aktivieren auch &mu; - und &Delta;-Opioid-Rezeptoren. Dar&uuml;ber hinaus die Spitze Intensit&auml;ten ein neuartiges endogene Stoffwechselprodukt von &alpha;-Neoendorphin fehlt der N-terminalen Tyrosin positiv mit Dyskinesie Schweregrad korreliert. MALDI IMS Striatale Abschnitte von Pdyn-Knockout-M&auml;usen &uuml;berpr&uuml;ft die Identit&auml;t vollst&auml;ndig verarbeiteten Dynorphine Peptide und das Vorhandensein von endogenen des-Tyrosin &alpha;-Neoendorphin. Des-Tyrosin Dynorphins Display reduziert opioid-Rezeptor-Bindung und dies weist auf m&ouml;gliche neuartige nonopioid-Rezeptor vermittelt &Auml;nderungen im Striatum dyskinetischer Ratten. Weil des-Tyrosin-Dynorphins nur durch Massenspektrometrie, erkannt werden k&ouml;nnen, da keine Antik&ouml;rper vorhanden sind, markieren diese Ergebnisse die Bedeutung der MALDI IMS-Analyse f&uuml;r das Studium der Molekulardynamik bei neurologischen Erkrankungen.

L-DOPA-induzierte Dyskinesien ist regionale Anstieg Striatale Dynorphine Peptide als Fallrecht durch bildgebende Massenspektrometrie zugeordnet.

Peptidi oppioidi sono coinvolti in diversi processi fisiopatologici, algesia, epilessia e tossicodipendenza. Una forte associazione tra discinesia indotta L-DOPA (coperchio) e prodynorphin elevati livelli di mRNA &egrave; stata stabilita in entrambi i pazienti e in modelli animali di malattia di Parkinson, ma ad oggi non sono stati determinati i prodotti del peptide prodynorphin endogena. Qui, ionizzazione di desorbimento laser assistito da matrice (MALDI) imaging spettrometria di massa (IMS) &egrave; stato utilizzato per la caratterizzazione, la localizzazione e la relativa quantificazione di striatal neuropeptidi in un modello del ratto del coperchio nella malattia di Parkinson. MALDI IMS ha il vantaggio unico di alta sensibilit&agrave; e alta specificit&agrave; molecolare, che consente il rilevamento completo delle specie molecolari multiple in una sezione di tessuto unico. Infatti, diverse dynorphins ed encefaline potrebbero essere rilevati nel presente studio, tra cui dynorphin A(1-8), dynorphin B, &alpha;-neoendorphin, MetEnkRF, MetEnkRGL, PEnk (198-209, 219-229). IMS analisi hanno rivelato livelli elevati di dynorphin B, &alpha;-neoendorphin, sostanza P e PEnk (220-229) nello striato dorsolateral di alto-discinetici animali rispetto ai topi di controllo basso-discinetici e lesione. Inoltre, l&#39;intensit&agrave; di picco dei peptidi prodynorphin derivato, dynorphin B e &alpha;-neoendorphin, erano fortemente e positivamente correlato con severit&agrave; del coperchio. &Egrave; interessante notare che, questi peptidi dynorphin coperchio associato non sono quelli con elevata affinit&agrave; per i recettori oppioidi &kappa;, ma sono noti per legare e attivare anche i recettori oppioidi &mu; - e &Delta;. Inoltre, le intensit&agrave; di picco di un romanzo metabolita endogeno di &alpha;-neoendorphin manca la tirosina N-terminale correlato positivamente con gravit&agrave; discinesia. MALDI IMS di sezioni striatali da topi knockout Pdyn verificato l&#39;identit&agrave; dei peptidi dynorphin completamente trasformati e la presenza di &alpha;-neoendorphin des-tirosina endogeno. Des-tirosina dynorphins display ridotto binding dei recettori oppioidi e ci&ograve; indica le modifiche possibili romanzo non oppioidi recettore mediata nello striato di ratti discinetici. Perch&eacute; dynorphins des-tirosina pu&ograve; essere rilevato solo tramite spettrometria totale, come non gli anticorpi sono disponibili, questi risultati sottolineano l&#39;importanza dell&#39;analisi MALDI IMS per lo studio della dinamica molecolare nelle malattie neurologiche.

Discinesia indotta L-DOPA &egrave; associata con un aumento regionale di peptidi dynorphin striatal come chiarito da imaging spettrometria di massa.

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DES-&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x975E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x70B9;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DES-&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x306E;&#x307F;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x6297;&#x4F53;&#x304C;&#x5229;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x52D5;&#x529B;&#x5B66;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;MALDI IMS&#x5206;&#x6790;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3002;

&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x89E3;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;L-DOPA&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;

&#xC774;&#xB4DC; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; algesia, &#xC57D;&#xBB3C; &#xC758;&#xC874;, &#xAC04; &#xC9C8;, &#xB4F1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; pathophysiological &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C;&#xB2E4;. L DOPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; (&#xB69C;&#xAED1;)&#xACFC; &#xB192;&#xC740; prodynorphin mRNA &#xC218;&#xC900; &#xC0AC;&#xC774; &#xAC15;&#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xBAA8;&#xB450; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC0DD; prodynorphin &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xC81C;&#xD488; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xC870; &#xB808;&#xC774;&#xC800; &#xD0C8; &#xCC29; &#xC774;&#xC628;&#xD654; (MALDI) &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D; (IMS) &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB69C;&#xAED1;&#xC758; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; striatal neuropeptides&#xC758; &#xC0C1;&#xB300; &#xBD80; &#xB7C9; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. MALDI IMS&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xAC10;&#xB3C4; &#xB192;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC7A5;&#xC810;&#xC744; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBD84;&#xC790; &#xC885; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC870;&#xC9C1; &#xB2E8;&#xBA74;&#xB3C4;&#xC758; &#xD3EC;&#xAD04;&#xC801;&#xC778; &#xAC80;&#xC0C9;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9;. Dynorphin A(1-8), dynorphin B, &alpha;-neoendorphin&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; dynorphins&#xC640; enkephalins &#xC218; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC0AC;&#xC2E4;, MetEnkRF, MetEnkRGL, PEnk (198-209, 219-229). IMS &#xBD84;&#xC11D; dynorphin B &#xBB3C;&#xC9C8; P&#xC640; &alpha;-neoendorphin PEnk (220-229)&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xB0AE;&#xC740; dyskinetic &#xBC0F; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC950;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB192;&#xC740; dyskinetic &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; dorsolateral&#xAC00; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, prodynorphin &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;, dynorphin B&#xC640; &alpha;-neoendorphin&#xC758; &#xD53C;&#xD06C; &#xB18D;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB69C;&#xAED1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xB69C;&#xAED1; dynorphin &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &kappa; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; &#xADF8; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &mu;&#xC640; &Delta; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB610;&#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &alpha;-neoendorphin N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xBD80;&#xC871;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xB0B4; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C;&#xC758; &#xD53C;&#xD06C; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC640; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xAD00;. Pdyn &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; striatal &#xC139;&#xC158;&#xC758; MALDI IMS &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB41C; dynorphin &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC815;&#xCCB4;&#xC131;&#xACFC; &#xC0DD; &#xB370;-&#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &alpha;-neoendorphin&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Des-&#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; dynorphins &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0;&#xC774; &#xC911;&#xC7AC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC18C;&#xC124; nonopioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; dyskinetic &#xC950;&#xAC00; &#xC810;. &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; des &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; dynorphins&#xB9CC; &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; MALDI IMS &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC5ED;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

L DOPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; striatal dynorphin &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD574;&#xBA85;&#xC73C;&#xB85C; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC9C0;&#xBC29; &#xC99D;&#xAC00;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los p&#xE9;ptidos opioides est&#xE1;n implicados en diversos procesos fisiopatol&#xF3;gicos, incluyendo algesia, epilepsia, y la dependencia de drogas. Una fuerte asociaci&#xF3;n entre la L-DOPA discinesia inducida (LID) y elevados niveles de mRNA prodinorfina se ha establecido, tanto en pacientes como en modelos animales de enfermedad de Parkinson, pero hasta la fecha los productos end&#xF3;genos prodinorfina p&#xE9;ptido no se han determinado. Aqu&#xED;, l&#xE1;ser asistida por matriz de ionizaci&#xF3;n de desorci&#xF3;n (MALDI) de im&#xE1;genes espectrometr&#xED;a de masas (IMS) se utiliz&#xF3; para la caracterizaci&#xF3;n, localizaci&#xF3;n y cuantificaci&#xF3;n relativa de los neurop&#xE9;ptidos del cuerpo estriado en un modelo de rata de la TAPA en la enfermedad de Parkinson. MALDI IMS tiene la ventaja &#xFA;nica de alta sensibilidad y especificidad de alto peso molecular, lo que permite una detecci&#xF3;n completa de m&#xFA;ltiples especies moleculares en una secci&#xF3;n de tejido &#xFA;nico. De hecho, varios dinorfinas y encefalinas podr&#xED;a ser detectada en el presente estudio, incluyendo dinorfina A (1-8), B dinorfina, &#x3B1;-neoendorphin, MetEnkRF, MetEnkRGL, Penk (198-209, 219-229). IMS an&#xE1;lisis revel&#xF3; niveles elevados de dinorfina B, &#x3B1;-neoendorphin, la sustancia P, y Penk (220-229) en el cuerpo estriado dorsolateral de alta discin&#xE9;ticos animales en comparaci&#xF3;n con las ratas de control de bajo discin&#xE9;ticos y &#xFA;nica lesi&#xF3;n. Por otra parte, las intensidades pico de los de los p&#xE9;ptidos derivados prodinorfina, dinorfina B y &#x3B1;-neoendorphin, fueron fuertemente y positivamente correlacionada con la gravedad de LID. Curiosamente, estos p&#xE9;ptidos dinorfina LID asociados no son aquellos con alta afinidad a los receptores opioides kappa, pero se sabe que se unen y activan tambi&#xE9;n receptores &#x3BC; y &#x394; opioides. Adem&#xE1;s, las intensidades de los picos de un metabolito end&#xF3;geno novedoso de &#x3B1;-neoendorphin que carece de la tirosina N-terminal de una correlaci&#xF3;n positiva con la gravedad de la discinesia. MALDI IMS de las secciones del cuerpo estriado de los ratones knock-out Pdyn verificado la identidad de los p&#xE9;ptidos dinorfina totalmente elaborados y la presencia de des-tirosina end&#xF3;gena &#x3B1;-neoendorphin. Des-tirosina dinorfinas mostrar vinculante reduce los receptores opioides y el cual apunta a posibles nuevos cambios mediados por receptores opioides en el cuerpo estriado de ratas discin&#xE9;ticos. Debido a que des-tirosina dinorfinas s&#xF3;lo pueden ser detectados por espectrometr&#xED;a de masas, ya que no se dispone de anticuerpos, estos hallazgos resaltan la importancia de MALDI an&#xE1;lisis de IMS para el estudio de la din&#xE1;mica molecular de las enfermedades neurol&#xF3;gicas.

L-DOPA discinesia inducida se asocia con un aumento regional de los p&#xE9;ptidos dinorfina estriatales seg&#xFA;n lo expuesto por im&#xE1;genes de Espectrometr&#xED;a de Masas

Discinesia indotta L-DOPA &egrave; una complicanza fastidiosa della farmacoterapia di l-dopa del morbo di Parkinson ed &egrave; stato associato con oppioidi trasmissione disturbata del cervello. Tuttavia, i risultati degli studi preclinici e clinici sugli effetti degli oppioidi agonisti ed antagonisti hanno finora contraddittori al meglio. Livelli di mRNA di Prodynorphin correlano bene con la gravit&agrave; della discinesia nei modelli animali della malattia di Parkinson; Tuttavia l&#39;identit&agrave; dell&#39;effettivo neuroattive oppioidi effettori nella loro destinazione dei gangli della base di uscita non sono ancora state determinate strutture. Per la prima volta MALDI-TOF imaging spettrometria di massa (IMS) &egrave; stata utilizzata per la valutazione imparziale e topografici delucidazione dei peptidi derivati da prodynorphin nella substantia nigra di un modello di ratto unilaterale del morbo di Parkinson e l-dopa indotta da discinesia. Nigral dynorphin B e alpha-neoendorphin fortemente correlato con la gravit&agrave; della discinesia. Anche se i livelli di peptide dynorphin erano elevati sia nella parte mediale e laterale della substantia nigra, MALDI IMS analisi hanno rivelato che i cambiamenti pi&ugrave; importanti erano localizzati alla parte laterale della substantia nigra. MALDI IMS &egrave; vantaggioso rispetto ai tradizionali metodi molecolari, come dosaggio radioimmunologico, in quanto n&eacute; l&#39;identit&agrave; molecolare analizzato, n&eacute; la localizzazione specifica deve essere predeterminato. Infatti, MALDI IMS ha rivelato che il metabolita bioconverted leu-encefalina-arg anche correlato positivamente con severit&agrave; della discinesia. Multiplazione DynB e leu-Encefalina-arg ione immagini piccole rivelata (0.25 da 0,5 mm) nigral sottoregioni con intensit&agrave; dello ione, che indica per completare localizzato rilascio del peptide seguita da bioconversione. Il dynorphins nigral associati con discinesia indotta L-DOPA non erano quelli con elevata affinit&agrave; per i recettori oppioidi kappa, ma consisteva in brevi peptidi, principalmente dynorphin B e alpha-neoendorphin che sono noti per legare e attivare i recettori oppioidi mu e delta. Questo suggerisce che gli antagonisti di sottotipo-selettivo dei recettori oppioidi mu e/o delta possono essere clinicamente rilevanti per ridurre la discinesia indotta L-DOPA nel morbo di Parkinson.

Spettrometria di massa di imaging rivela nigral elevati livelli di neuropeptidi dynorphin nella discinesia indotta L-DOPA nel modello di ratto del morbo di Parkinson.

L &#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x662F;&#x9EBB;&#x70E6;&#x7684;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x4E0E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x7684;&#x8111;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x4F20;&#x8F93;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x548C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E00;&#x76F4;&#x77DB;&#x76FE;&#x5145;&#x5176;&#x91CF;&#x3002;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x4E95;&#x4E0E;&#x5F02;&#x52A8;&#x75C7;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF1B; &#x4E25;&#x91CD;&#x5173;&#x8054;&#x7136;&#x800C;&#x5B9E;&#x9645;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5728;&#x5176;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x5E95;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#x7684;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x8F93;&#x51FA;&#x7ED3;&#x6784;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x8FDB;&#x884C;&#x8D28;&#x8C31; TOF &#x6210;&#x50CF;&#x8D28;&#x8C31;&#x6CD5; (IMS) &#x7528;&#x4E8E;&#x5BA2;&#x89C2;&#x7684;&#x8BC4;&#x4F30;&#x548C;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x539F;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x5355;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x5927;&#x9F20;&#x9ED1;&#x8D28;&#x5730;&#x5F62;&#x6F84;&#x6E05;&#x548C;&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x3002;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD; B &#x548C; alpha neoendorphin &#x4E0E;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x5373;&#x4F7F;&#x5561;&#x80BD;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0A;&#x5347;&#x4E86;&#x5728;&#x8111;&#x5185;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7684;&#x5185;&#x4FA7;&#x548C;&#x5916;&#x4FA7;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x884C;&#x8D28;&#x8C31; IMS &#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x6700;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x88AB;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x8111;&#x5185;&#x9ED1;&#x8D28;&#x7684;&#x5916;&#x4FA7;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x9A6C;&#x5C14;&#x8FEA; IMS &#x4F18;&#x70B9;&#x5728;&#x4E8E;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4F20;&#x7EDF;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5982;&#x653E;&#x5C04;&#x514D;&#x75AB;&#x5206;&#x6790;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x65E2;&#x4E0D;&#x5206;&#x5B50;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x6CA1;&#x6709;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x9700;&#x8981;&#x9884;&#x5148;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x884C;&#x8D28;&#x8C31; IMS &#x900F;&#x9732;&#x4F4E;&#x6D53;&#x94C0;-&#x8111;&#x5561;&#x80BD;-arg bioconverted &#x4EE3;&#x8C22;&#x7269;&#x8FD8;&#x79EF;&#x6781;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x591A;&#x8DEF;&#x590D;&#x7528; DynB &#x548C;&#x4F4E;&#x6D53;&#x7F29;&#x94C0;-&#x8111;&#x5561;&#x80BD;-&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x79BB;&#x5B50;&#x56FE;&#x50CF;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x5C0F; (0.25 0.5 &#x6BEB;&#x7C73;) &#x9ED1;&#x8D28;&#x8865;&#x5145;&#x79BB;&#x5B50;&#x5F3A;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5206;&#x533A;&#x57DF;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x80BD;&#x91CA;&#x653E;&#x8DDF;&#x751F;&#x7269;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;L-&#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x9ED1;&#x8D28; dynorphins &#x4E0D;&#x662F;&#x90A3;&#x4E9B;&#x5230; kappa &#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x77ED;&#x80BD;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD; B &#x548C; alpha neoendorphin &#x5DF2;&#x77E5;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EA9;&#x548C;&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x4EA9;&#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x4E09;&#x89D2;&#x6D32;&#x4E9A;&#x578B;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x963F;&#x7247;&#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x53EF;&#x80FD;&#x964D;&#x4F4E; L &#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x75C7;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;

&#x6210;&#x50CF;&#x8D28;&#x8C31;&#x6CD5;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x9ED1;&#x8D28; L &#x5DE6;&#x65CB;&#x591A;&#x5DF4;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5F02;&#x52A8;&#x75C7;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x5927;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5F3A;&#x5561;&#x80BD;&#x795E;&#x7ECF;&#x80BD;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;

L-DOPA-induced dyskinesia is a troublesome complication of L-DOPA pharmacotherapy of Parkinson's disease and has been associated with disturbed brain opioid transmission. However, so far the results of clinical and preclinical studies on the effects of opioids agonists and antagonists have been contradictory at best. Prodynorphin mRNA levels correlate well with the severity of dyskinesia in animal models of Parkinson's disease; however the identities of the actual neuroactive opioid effectors in their target basal ganglia output structures have not yet been determined. For the first time MALDI-TOF imaging mass spectrometry (IMS) was used for unbiased assessment and topographical elucidation of prodynorphin-derived peptides in the substantia nigra of a unilateral rat model of Parkinson's disease and L-DOPA induced dyskinesia. Nigral levels of dynorphin B and alpha-neoendorphin strongly correlated with the severity of dyskinesia. Even if dynorphin peptide levels were elevated in both the medial and lateral part of the substantia nigra, MALDI IMS analysis revealed that the most prominent changes were localized to the lateral part of the substantia nigra. MALDI IMS is advantageous compared with traditional molecular methods, such as radioimmunoassay, in that neither the molecular identity analyzed, nor the specific localization needs to be predetermined. Indeed, MALDI IMS revealed that the bioconverted metabolite leu-enkephalin-arg also correlated positively with severity of dyskinesia. Multiplexing DynB and leu-enkephalin-arg ion images revealed small (0.25 by 0.5 mm) nigral subregions with complementing ion intensities, indicating localized peptide release followed by bioconversion. The nigral dynorphins associated with L-DOPA-induced dyskinesia were not those with high affinity to kappa opioid receptors, but consisted of shorter peptides, mainly dynorphin B and alpha-neoendorphin that are known to bind and activate mu and delta opioid receptors. This suggests that mu and/or delta subtype-selective opioid receptor antagonists may be clinically relevant for reducing L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease.

Imaging mass spectrometry reveals elevated nigral levels of dynorphin neuropeptides in L-DOPA-induced dyskinesia in rat model of Parkinson's disease.

Dyskin&eacute;sie induite par la L-DOPA L est une complication g&ecirc;nante de la pharmacoth&eacute;rapie de la L-DOPA de la maladie de Parkinson et a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e de la transmission aux opiac&eacute;s cerveau d&eacute;rang&eacute;. Toutefois, jusqu&#39;&agrave; pr&eacute;sent les r&eacute;sultats des &eacute;tudes pr&eacute;cliniques et cliniques sur les effets des opio&iuml;des agonistes et antagonistes ont &eacute;t&eacute; contradictoires au mieux. Les niveaux d&#39;ARNm prodynorphine bien corr&egrave;lent avec la s&eacute;v&eacute;rit&eacute; de la dyskin&eacute;sie chez des mod&egrave;les animaux de la maladie de Parkinson ; Cependant, les identit&eacute;s des effecteurs opio&iuml;des neuroactive r&eacute;elles dans leur cible de noyaux gris centraux sortie structures n&#39;ont pas encore &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute;es. Pour la premi&egrave;re fois MALDI-TOF spectrom&eacute;trie de masse d&#39;imagerie (IMS) a &eacute;t&eacute; utilis&eacute;e pour l&#39;&eacute;valuation impartiale et de topographique &eacute;lucidation des peptides d&eacute;riv&eacute;s prodynorphine dans la substantia nigra d&#39;un mod&egrave;le de rat unilat&eacute;rale de la maladie de Parkinson et la L-DOPA induisent dyskin&eacute;sie. INEF niveaux de dynorphine B et alpha-n&eacute;oendorphine fortement corr&eacute;l&eacute;e avec la s&eacute;v&eacute;rit&eacute; de la dyskin&eacute;sie. M&ecirc;me si les taux de peptide dynorphine ont &eacute;t&eacute; &eacute;lev&eacute;s dans la partie m&eacute;diale et lat&eacute;rale de la substantia nigra, analyse de MALDI IMS a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les principaux changements ont &eacute;t&eacute; localis&eacute;s dans la partie lat&eacute;rale de la substantia nigra. MALDI IMS est avantageux par rapport &agrave; des m&eacute;thodes mol&eacute;culaires traditionnels, tels que Radio-immunodosage, en ce que ni l&#39;identit&eacute; mol&eacute;culaire analys&eacute;s, ni la localisation sp&eacute;cifique doit &ecirc;tre pr&eacute;d&eacute;termin&eacute;. En effet, MALDI IMS a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que le m&eacute;tabolite converti leu-enk&eacute;phaline-arg &eacute;galement en corr&eacute;lation positive avec la s&eacute;v&eacute;rit&eacute; de la dyskin&eacute;sie. Multiplexage DynB et leu-enk&eacute;phaline-arg ion images r&eacute;v&eacute;l&eacute;es petit (0,25 par 0. 5 mm) INEF sous-r&eacute;gions avec en compl&eacute;ment des intensit&eacute;s d&#39;ion indiquant localis&eacute;e lib&eacute;ration peptidique suivie par bioconversion. L&#39;INEF dynorphines associ&eacute;s de dyskin&eacute;sie induite par la L-DOPA L n&#39;&eacute;taient pas ceux avec une haute affinit&eacute; pour les r&eacute;cepteurs opio&iuml;des kappa, mais se composait des peptides plus courts, principalement la dynorphine B et alpha-n&eacute;oendorphine qui sont connues pour lier et activer des r&eacute;cepteurs opio&iuml;des mu et delta. Ceci sugg&egrave;re que les antagonistes de sous-type-s&eacute;lectifs des r&eacute;cepteurs opio&iuml;des mu et/ou delta peuvent &ecirc;tre cliniquement pertinentes pour r&eacute;duire la dyskin&eacute;sie induite par la L-DOPA L dans la maladie de Parkinson.

Imagerie de la spectrom&eacute;trie de masse r&eacute;v&egrave;le des niveaux de taux &eacute;lev&eacute;s de dynorphine neuropeptides dans la dyskin&eacute;sie induite par la L-DOPA L dans le mod&egrave;le de rat de la maladie de Parkinson.

L-DOPA-induzierte Dyskinesien ist eine l&auml;stige Komplikation der DOPA Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit und gest&ouml;rte Gehirn opioid &Uuml;bertragung zugeordnet wurde. Jedoch sind die Ergebnisse der klinischen und pr&auml;klinischen Studien &uuml;ber die Wirkungen von Opioiden Agonisten und Antagonisten widerspr&uuml;chliche bestenfalls bisher. Dynorphine mRNA-Stufen korrelieren gut mit der Schwere der Dyskinesien in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit; jedoch die Identit&auml;t des tats&auml;chlichen Neuroactive opioid Effektoren in ihre Ziel-Basalganglien Ausgabe Strukturen noch nicht bestimmt worden. Zum ersten Mal MALDI-TOF bildgebende Massenspektrometrie (IMS) f&uuml;r unvoreingenommene Beurteilung und topographischen Aufkl&auml;rung der Dynorphine abgeleitete Peptide in der Substantia Nigra von einem einseitigen Rattenmodell der Parkinson-Krankheit verwendet wurde und DOPA induzierten Dyskinesien. Nigral Ebenen der Dynorphine B und Alpha-Neoendorphin korreliert stark mit der Schwere der Dyskinesie. Auch wenn der medialen und lateralen Teil der Substantia Nigra Dynorphine Peptid Ebenen erhoben wurden, ergab eine Analyse der MALDI IMS, dass die bedeutendsten &Auml;nderungen in den seitlichen Teil der Substantia Nigra lokalisiert wurden. MALDI IMS ist vorteilhaft im Vergleich zu traditionellen molekularen Methoden, z. B. Radioimmunoassay, insofern weder die molekulare Identit&auml;t analysiert, noch die spezifische Lokalisierung vorgegeben werden muss. Tats&auml;chlich deckt MALDI IMS, dass die Bioconverted Metabolit Leu-Enkephalin-Arg auch mit Schweregrad der Dyskinesie positiv korreliert. Multiplexen DynB und Leu-Enkephalin-Arg-Ion Bilder offenbarten klein (0,25 von 0,5 mm) Nigral lokalisiert Subregionen mit Erg&auml;nzung der Ion-Intensit&auml;ten, die angibt, gefolgt von Biokonversion Peptid-Version. Die Nigral Dynorphins mit L-DOPA-induzierte Dyskinesien verbunden waren nicht mit hoher Affinit&auml;t zu Kappa-opioid-Rezeptoren, aber k&uuml;rzere Peptide, haupts&auml;chlich Dynorphine B und Alpha-Neoendorphin, die bekannt sind, binden und aktivieren Mu und Delta-Opioidrezeptoren bestand. Dies legt nahe, dass Mu und/oder Delta-Subtyp-selektiver opioid-Rezeptor-Antagonisten zur Verringerung von L-DOPA-induzierte Dyskinesien bei Parkinson Krankheit klinisch relevant sein k&ouml;nnen.

Imaging Massenspektrometrie enth&uuml;llt erh&ouml;hten Nigral Ebenen des Dynorphine Neuropeptide in L-DOPA-induzierte Dyskinesien im Rattenmodell der Parkinson-Krankheit.

L DOPA &#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2; L-DOPA &#x306E;&#x85AC;&#x7269;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x9762;&#x5012;&#x306A;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x90AA;&#x9B54;&#x8133;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x4F1D;&#x9001;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x3068;&#x3053;&#x308D;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9; &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x53CA;&#x3073;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x6700;&#x9AD8;&#x3067;&#x77DB;&#x76FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3; mRNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3068;&#x3088;&#x304F;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x5B9F;&#x969B;&#x306E;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9; &#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x305D;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5927;&#x8133;&#x57FA;&#x5E95;&#x6838;&#x3067;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306F;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x51FA;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x521D;&#x3081;&#x3066; MALDI-TOF &#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x6CD5; (IMS) &#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x7531;&#x6765;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x7247;&#x5074;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E2D;&#x8133;&#x3067;&#x306E;&#x5730;&#x5F62;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068; L-DOPA &#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3; B &#x3068; &alpha;-neoendorphin &#x306E; Nigral &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x5F37;&#x304F;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5185;&#x5074;&#x3068;&#x5916;&#x5074;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x4E2D;&#x8133;&#x3067;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;MALDI IMS &#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x4E2D;&#x8133;&#x306E;&#x5916;&#x5074;&#x90E8;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3082;&#x5206;&#x5B50; id &#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x3066;&#x3001;MALDI IMS &#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x6709;&#x5229;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x4E8B;&#x524D;&#x306B;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;MALDI IMS &#x306E; bioconverted &#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B1;&#x30D5;&#x30A1;&#x30EA;&#x30F3; arg &#x3082;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;DynB &#x3068;&#x30EB;&#x30FC; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B1;&#x30D5;&#x30A1;&#x30EA;&#x30F3; arg &#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x753B;&#x50CF;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x30B9;&#x30E2;&#x30FC;&#x30EB; (0.25 &#x3067; 0.5 mm) nigral &#x591A;&#x91CD;&#x30B5;&#x30D6;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x5F37;&#x5EA6;&#x3092;&#x88DC;&#x5B8C;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; &#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3002;L DOPA &#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; nigral dynorphins &kappa; &#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x4E3B;&#x306B;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3; B &#x3068; &alpha; neoendorphin &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;mu &#x3068;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;&#x306E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x77ED;&#x3044;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C3;&#x30C9;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F; mu &#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;&#x306E;&#x30AA;&#x30D4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; L DOPA &#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8CEA;&#x91CF;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C0;&#x30A4;&#x30CE;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3; L DOPA &#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B8;&#x30B9;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B8;&#x30A2;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x6607;&#x683C;&#x3055;&#x308C;&#x305F; nigral &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

L DOPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC88;&#xC7A1; L-DOPA pharmacotherapy &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D; &#xC774;&#xBA70; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xB450;&#xB1CC; opioid &#xBCC0;&#xC18D;&#xAE30;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; opioids agonists&#xACFC; &#xAE38; &#xD56D; &#xADFC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBAA8;&#xC21C; &#xACE0;&#xC791;. Prodynorphin mRNA &#xC218;&#xC900; &#xC798; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1; &#xAE30;&#xCD08; &#xC911;&#xCD94;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xC81C; neuroactive opioid &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC758; &#xC815;&#xCCB4;&#xC131; &#xCD9C;&#xB825; &#xAD6C;&#xC870; &#xC544;&#xC9C1; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; MALDI TOF &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D; (IMS) &#xACF5;&#xD3C9;&#xB41C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xBC0F; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBC29;&#xC801;&#xC778; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; substantia nigra&#xC5D0;&#xC11C; prodynorphin&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC9C0;&#xD615; &#xD574;&#xBA85;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; L-DOPA &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C;. Nigral &#xC218;&#xC900;&#xC758; dynorphin B&#xC640; &#xC54C;&#xD30C; neoendorphin &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. Dynorphin &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xB808;&#xBCA8; substantia nigra&#xC758; &#xC911;&#xAC04;&#xACFC; &#xCE21;&#xBA74; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xB354;&#xB77C;&#xB3C4; MALDI IMS &#xBD84;&#xC11D; substantia nigra&#xC758; &#xCE21;&#xBA74; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD604;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. MALDI IMS &#xC720;&#xB9AC;&#xD55C; radioimmunoassay, &#xB4F1; &#xC804;&#xD1B5;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC790; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB450; &#xBD84;&#xC790; id &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xBBF8;&#xB9AC; &#xACB0;&#xC815; &#xB420; &#xD544;&#xC694;&#xAC00;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, MALDI IMS&#xB294; bioconverted &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; &#xB808;&#xC774; enkephalin arg &#xB610;&#xD55C; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xD568;&#xAED8; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. Dynb&#xC640; &#xB808;&#xC774; enkephalin arg &#xC774;&#xC628; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0; &#xBC1D;&#xD600; &#xC791;&#xC740; (0.25, 0.5 m m) nigral &#xBA40;&#xD2F0;&#xD50C;&#xB809;&#xC2F1; &#xC774;&#xC628; &#xB18D;&#xB3C4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBCF4;&#xC644; &#xB41C; &#xAD6C;&#xC5ED;&#xC744; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; bioconversion &#xC774;&#xC5B4;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;. L DOPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xC5F0;&#xAD00; nigral dynorphins &#xCE74;&#xD30C; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; &#xADF8; &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC8FC;&#xB85C; dynorphin B&#xC640; &#xC54C;&#xD30C; neoendorphin&#xC744; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xBBA4;&#xC640; &#xB378;&#xD0C0; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xC9E7;&#xC740; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBBA4;/&#xB378;&#xD0C0; &#xB610;&#xB294; &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; opioid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; L DOPA &#xC720;&#xBC1C;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

&#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; dynorphin neuropeptides&#xC758; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; L DOPA &#xC720;&#xB3C4; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; nigral &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Discinesia inducida por L-DOPA es una complicaci&oacute;n de la problem&aacute;tica de la farmacoterapia de la l-dopa de la enfermedad de Parkinson y ha sido asociada con la transmisi&oacute;n opi&aacute;ceos cerebro perturbado. Sin embargo, hasta ahora los resultados de estudios cl&iacute;nicos y precl&iacute;nicos sobre los efectos de los opi&aacute;ceos agonistas y antagonistas han sido contradictorios en el mejor. Los niveles de mRNA de prodinorfinas correlacionan bien con la severidad de la discinesia en modelos animales de enfermedad de Parkinson; sin embargo, las identidades de los efectores de opi&aacute;ceos neuroactivos real en su objetivo de ganglios salida estructuras todav&iacute;a no han sido determinadas. Por primera vez MALDI-TOF de espectrometr&iacute;a de masas (IMS) fue utilizado para la evaluaci&oacute;n imparcial y topogr&aacute;fica elucidaci&oacute;n de p&eacute;ptidos derivados de prodinorfinas en la sustancia negra de un modelo de rata unilateral de la enfermedad de Parkinson y l-dopa discinesia tard&iacute;a inducida por. Los niveles de la sustancia negra de dinorfina B y alfa-neoendorphin fuertemente correlacionan con la severidad de la discinesia. Aunque los niveles de p&eacute;ptido dinorfina fueron elevados en la parte medial y lateral del nigra del substantia, MALDI IMS an&aacute;lisis revel&oacute; que los cambios m&aacute;s destacados fueron localizados en la parte lateral de la sustancia negra. MALDI IMS es ventajoso en comparaci&oacute;n con los tradicionales m&eacute;todos moleculares, tales como el radioinmunoensayo, en que ni la identidad molecular analizados, ni la localizaci&oacute;n espec&iacute;fica debe ser predeterminado. En efecto, MALDI IMS revel&oacute; que el metabolito bioconverted leu-Encefalina-arg tambi&eacute;n correlacion&oacute; positivamente con la severidad de la discinesia. Multiplexaci&oacute;n DynB y leu-Encefalina-arg ion im&aacute;genes reveladas peque&ntilde;o (0.25 por 0.5 mm) nigral subregiones con complementando intensidades de iones, indicando localizan liberaci&oacute;n del p&eacute;ptido seguido de bioconversi&oacute;n. Las dinorfinas nigral asociadas con discinesia tard&iacute;a inducida por L-DOPA no eran aquellos con alta afinidad a receptores opi&aacute;ceos kappa, pero consist&iacute;a en p&eacute;ptidos cortos, principalmente dinorfina B y alfa-neoendorphin que se sabe que se unen y activan los receptores opioides mu y delta. Esto sugiere que los antagonistas de subtipo-selectivo de los receptores opioides mu o delta pueden ser cl&iacute;nicamente relevantes para la reducci&oacute;n de la discinesia tard&iacute;a inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson.

Espectrometr&iacute;a de masas de la proyecci&oacute;n de imagen revela nigral elevados niveles de dinorfina neurop&eacute;ptidos en la discinesia tard&iacute;a inducida por L-DOPA en el modelo de la rata de la enfermedad de Parkinson.

Anna Ljungdahl

Department of Pharmaceutical Biosciences

Uppsala University

MALDI Imaging Mass Spectrometry of Neuropeptides in Parkinson's Disease

Anna Ljungdahl

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Uppsala University

MALDI Imaging Mass Spectrometry of Neuropeptides in Parkinson's Disease

Department of Pharmaceutical Biosciences