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The Use of Primary Human Fibroblasts for Monitoring Mitochondrial Phenotypes in the Field of Parkinson's Disease

Parkinson's disease (PD) is the second most  common movement disorder and affects 1% of people over the age of 60 1. Because ageing is  the most important ...

Parkinson's disease (PD) is the second most common movement disorder and affects 1% of people over the age of 60 1. Because ageing is the most important ...

Dzne

University of Tübingen

DZNE

German Center for Neurodegenerative Diseases

Hertie Institute for Clinical Brain Research

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xC800;&#xD558; neurodegeneration &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC5D0; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC78;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. DJ-1 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4;&#xACFC; &#xAC00;&#xC871; PD&#xC758; &#xB4DC;&#xBB38; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; dj&#xAC00;-1&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xACB0;&#xACFC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

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Degradaci&oacute;n y disfunci&oacute;n mitocondrial toma un papel central en los paradigmas actuales de la neurodegeneraci&oacute;n en la enfermedad de Parkinson (EP). P&eacute;rdida de la funci&oacute;n de DJ-1 es una causa rara de la EP familiar. Aunque se ha reconocido un papel cr&iacute;tico del DJ-1 en respuesta al estr&eacute;s oxidativo y la funci&oacute;n mitocondrial, los efectos en la din&aacute;mica mitocondrial y consecuencias posteriores quedan por determinarse.

Reducci&oacute;n de la autofagia basal y din&aacute;mica mitocondrial deteriorada debido a la p&eacute;rdida de prote&iacute;na asociada a la enfermedad de Parkinson DJ-1.

&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x53CA;&#x9000;&#x5316;&#x5F53;&#x524D;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x65F6;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;DJ-1 &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E27;&#x5931;&#x662F;&#x5BB6;&#x65CF; PD &#x7F55;&#x89C1;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x867D;&#x7136; DJ-1 &#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x5DF2;&#x5F97;&#x5230;&#x627F;&#x8BA4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x5F71;&#x54CD;&#x4ECD;&#x6709;&#x5F85;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11;&#x57FA;&#x5E95;&#x81EA;&#x566C;&#x548C;&#x53D7;&#x635F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x7531;&#x4E8E;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; DJ-1&#x3002;

Mitochondrial dysfunction and degradation takes a central role in current paradigms of neurodegeneration in Parkinson's disease (PD). Loss of DJ-1 function is a rare cause of familial PD. Although a critical role of DJ-1 in oxidative stress response and mitochondrial function has been recognized, the effects on mitochondrial dynamics and downstream consequences remain to be determined.

Reduced basal autophagy and impaired mitochondrial dynamics due to loss of Parkinson's disease-associated protein DJ-1.

D&eacute;gradation et dysfonctionnement mitochondrial prend un r&ocirc;le central dans les paradigmes actuels de la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans la maladie de Parkinson (MP). Perte de fonction DJ-1 est une cause rare de PD familial. M&ecirc;me si un r&ocirc;le essentiel de DJ-1 dans la r&eacute;ponse au stress oxydatif et de la fonction mitochondriale a &eacute;t&eacute; reconnu, les effets sur la dynamique mitochondriale et des cons&eacute;quences en aval restent &agrave; d&eacute;terminer.

Autophagie basale r&eacute;duite et la dynamique mitochondriale avec facult&eacute;s affaiblies en raison de la perte de prot&eacute;ines associ&eacute;es &agrave; la maladie de Parkinson DJ-1.

Mitochondriale Dysfunktion und Abbau nimmt eine zentrale Rolle im aktuellen Paradigmen der Neurodegeneration bei Parkinson-Krankheit (PD). Funktionsverlust des DJ-1 ist eine seltene Ursache f&uuml;r famili&auml;re PD. Obwohl eine entscheidende Rolle von DJ-1 in oxidativen Stress-Reaktion und mitochondriale Funktion erkannt wurde, bleiben die Auswirkungen auf die mitochondriale Dynamik und nachgelagerten folgen ermittelt werden.

Reduzierten basal Autophagy und gest&ouml;rte mitochondriale Dynamik durch den Verlust des Morbus Parkinson-assoziierten Proteins DJ-1.

Degrado e disfunzione mitocondriale prende un ruolo centrale nel paradigma corrente della neurodegenerazione nella malattia di Parkinson (MdP). Perdita della funzione di DJ-1 &egrave; una causa rara di PD familiare. Anche se &egrave; stato riconosciuto un ruolo critico di DJ-1 in risposta allo stress ossidativo e la funzione mitocondriale, gli effetti sulle dinamiche mitocondriali e le conseguenze a valle rimangono da determinare.

Ridotto autophagy basale e dinamica mitocondriale alterata a causa della perdita del morbo di Parkinson-associati proteina DJ-1.

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3084;&#x52A3;&#x5316;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x53D6;&#x308B;&#x3002;DJ 1 &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; PD &#x306E;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;DJ 1 &#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x304C;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3068;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x6B8B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x57FA;&#x5E95;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D; DJ 1 &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x57FA;&#x4E8E;&#x751F;&#x5316;&#x5377;&#x5165;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x80CE;&#x513F;&#x7814;&#x7A76; PD &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x89C2;&#x5BDF;&#x662F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x7684;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x6BD2;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5373;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x6211;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x80FD;&#x91CF;&#x4EE3;&#x8C22;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x5404;&#x79CD;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5185;&#x7A33;&#x6001;&#x53D8;&#x5316;&#x57FA;&#x7840;&#x5206;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x4E86;&#x83B7;&#x5F97;&#x57FA;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x7F55;&#x89C1;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F; PD.&#x7684; mitoprotective &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x9274;&#x5B9A;&#x4F7F;&#x7528; Parkin&#xFF0C;PINK1&#xFF0C;DJ-1 &#x51FD;&#x6570;&#x6A21;&#x578B;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;Omi/HtrA2 &#x57FA;&#x56E0;&#x3001; &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x5728; PD &#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x5174;&#x9886;&#x57DF;&#x6210;&#x7ACB;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EF4;&#x6301;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5F3A;&#x8C03;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x662F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x52A8;&#x6001;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#xFF0C;&#x4E25;&#x5BC6;&#x76D1;&#x7BA1;&#x671F;&#x95F4;&#x8F74;&#x7A81;&#x8FD0;&#x8F93;&#x3001; &#x7A81;&#x89E6;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80FD;&#x91CF;&#x4F9B;&#x5E94;&#x4E0D;&#x65AD;&#x9002;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x89E3;&#x5256;&#x8981;&#x6C42;&#x5F62;&#x72B6;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x3002;&#x901A;&#x8DEF;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5939;&#x5C42;&#x5185;&#x660E;&#x786E;&#x89C4;&#x5B9A; PINK1/&#x5E15;&#x91D1;-&#x901A;&#x8DEF;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x7684;&#x95F4;&#x9699;&#x81EA;&#x566C;&#x548C; PD &#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x63A5;&#x53E3;&#x4EE3;&#x7406;&#x4E4B;&#x95F4;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x63D0;&#x793A;&#x3002;&#x6B64; mitoprotective &#x4FE1;&#x4EE4;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x6F84;&#x6E05;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x836F;&#x7406;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x5206;&#x5B50;&#x5EFA;&#x6A21;&#x4E3A; PD &#x5B9A;&#x4E49;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x5E73;&#x8861;&#x662F;&#x6311;&#x6218;--&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Impaired mitochondrial function has been implicated in neurodegeneration in Parkinson's disease (PD) based on biochemical and pathoanatomical studies in brains of PD patients. This observation was further substantiated by the identification of exogenic toxins, i.e. complex I inhibitors that directly affect mitochondrial energy metabolism and cause Parkinsonism in humans and various animal models. Recently, insights into the underlying molecular signalling pathways leading to alterations in mitochondrial homeostasis were gained based on the functional characterization of mitoprotective genes identified in rare forms of inherited PD. Using in vitro and in vivo loss of function models of the Parkin, PINK1, DJ-1 and Omi/HtrA2 gene, the emerging field of mitochondrial dynamics in PD was established as being critical for the maintenance of mitochondrial function in neurons. This underscored the concept that mitochondria are highly dynamic organelles, which are tightly regulated to continuously adapt shape to functional and anatomical requirements during axonal transport, synaptic signalling, organelle degradation and cellular energy supply. The dissection of pathways involved in mitochondrial quality control clearly established the PINK1/Parkin-pathway in the clearance of dysfunctional mitochondria by autophagy and hints to a complex interplay between PD-associated proteins acting at the mitochondrial interface. The elucidation of this mitoprotective signalling network may help to define novel therapeutic targets for PD via molecular modelling of mitochondria and/or pharmacological modulation of mitochondrial dynamics.

Balance is the challenge--the impact of mitochondrial dynamics in Parkinson's disease.

Alt&eacute;ration de la fonction mitochondriale a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans la maladie de Parkinson (MP) bas&eacute; sur biochimiques et pathoanatomical &eacute;tudes dans les cerveaux de patients Parkinsoniens. Cette observation a en outre justifi&eacute; par l&#39;identification des toxines exog&egrave;nes, c&#39;est-&agrave;-dire complexes j&#39;ai inhibiteurs directement influer sur le m&eacute;tabolisme &eacute;nerg&eacute;tique mitochondrial et causer parkinsonisme chez l&#39;homme et de divers mod&egrave;les animaux. R&eacute;cemment, mieux comprendre les voies de signalisation mol&eacute;culaires sous-jacent menant &agrave; des alt&eacute;rations dans l&#39;hom&eacute;ostasie mitochondrial ont &eacute;t&eacute; acquise bas&eacute; sur la caract&eacute;risation fonctionnelle des g&egrave;nes de mitoprotective identifi&eacute;s dans des formes rares de h&eacute;rit&eacute; PD. &agrave; l&#39;aide de la perte in vitro et in vivo des mod&egrave;les de fonction du Parkin, PINK1, DJ-1 et Omi/HtrA2 g&egrave;ne, le domaine &eacute;mergent de la dynamique mitochondriale dans PD a &eacute;t&eacute; &eacute;tablie comme &eacute;tant essentiel pour le maintien de la fonction mitochondriale dans les neurones. Cela fait ressortir le concept que les mitochondries sont des organites hautement dynamiques, qui sont &eacute;troitement r&eacute;glement&eacute;s &agrave; continuellement adapter la forme aux exigences fonctionnelles et anatomiques durant le transport axonal, signalisation synaptique, d&eacute;gradation de l&#39;organite et approvisionnement &eacute;nerg&eacute;tique cellulaire. La dissection des voies impliqu&eacute;es dans le contr&ocirc;le qualit&eacute; mitochondriale a clairement &eacute;tabli la PINK1/Parkin-voie dans l&#39;apurement des mitochondries dysfonctionnelles par autophagie et des conseils pour une interaction complexe entre les prot&eacute;ines associ&eacute;es aux PD agissant &agrave; l&#39;interface mitochondriale. L&#39;&eacute;lucidation de ce r&eacute;seau de signalisation mitoprotective peut-&ecirc;tre aider &agrave; d&eacute;finir de nouvelles cibles th&eacute;rapeutiques pour PD par mod&eacute;lisation mol&eacute;culaire des mitochondries et/ou la modulation pharmacologique de la dynamique mitochondriale.

&Eacute;quilibre est le d&eacute;fi de l&#39;impact de la dynamique mitochondriale dans la maladie de Parkinson.

Gest&ouml;rte mitochondriale Funktion hat verwickelt wurde, in Neurodegeneration bei Parkinson-Krankheit (PD), basierend auf biochemischen und Pathoanatomical Studien im Gehirn von PD-Patienten. Diese Beobachtung wurde weiter durch die Identifizierung der exogene Toxine, d.h. komplexe ich Inhibitoren, die direkt beeinflussen mitochondrialen Energiestoffwechsel und Parkinsonismus bei Menschen und verschiedenen Tiermodellen belegt. Vor kurzem, Einblicke in die zugrunde liegenden molekularen Signalwege f&uuml;hrt zu Ver&auml;nderungen im mitochondrialen Hom&ouml;ostase wurden basierend auf die Funktionelle Charakterisierung von Mitoprotective Genen identifiziert in seltenen Formen der geerbten PD gewonnen mit in-vitro- und in-vivo-Verlust von Funktionsmodellen der Parkin, PINK1 und DJ-1 und Omi/HtrA2-gen, dem aufstrebenden Gebiet der mitochondrialen Dynamik in PD entstand als entscheidend f&uuml;r die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Funktion in Neuronen. Dies unterstreicht das Konzept, dass Mitochondrien hochdynamische Organellen, die streng geregelt sind, Form, funktionellen und anatomischen Anforderungen kontinuierlich w&auml;hrend der axonale Transport sind, synaptische Signalanlagen, Organell Abbau- und zellul&auml;ren Energieversorgung anzupassen. Die Pr&auml;paration der Wege mitochondriale Qualit&auml;tskontrolle beteiligt gegr&uuml;ndet klar die PINK1/Parkin-Pathway Rechnungsabschlusses gest&ouml;rte Mitochondrien Autophagy und Hinweise auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen PD-assoziierte Proteine, die an der mitochondrialen Schnittstelle handeln. Die Aufkl&auml;rung dieses Mitoprotective Signalgebung Netzes kann helfen, um neuartige therapeutische Targets f&uuml;r PD zu definieren, durch Molekulare Modellierung von Mitochondrien und/oder pharmakologische Modulation der mitochondrialen Dynamik.

Balance ist die Herausforderung--die Auswirkungen der mitochondrialen Dynamik bei Parkinson-Krankheit.

Pathoanatomical gli studi nel cervello dei pazienti con PD e alterata funzione mitocondriale &egrave; stata coinvolta nella neurodegenerazione nella malattia di Parkinson (MdP) basata sulla biochimica. Questa osservazione &egrave; stato ulteriormente suffragata dall&#39;identificazione delle tossine di fenomeni, cio&egrave; complesse sono inibitori che direttamente interessano il metabolismo energetico mitocondriale e causano parkinsonismo in esseri umani e vari modelli animali. Recentemente, intuizioni, i percorsi di segnalazione molecolari sottostanti portando ad alterazioni nell&#39;omeostasi mitocondriale erano guadagnati basato sulla caratterizzazione funzionale dei geni mitoprotective identificato in rare forme di PD ereditata tramite perdita in vitro e in vivo di modelli di funzione del Parkin, PINK1, DJ-1 e Omi/HtrA2 gene, il campo emergente delle dinamiche mitocondriali in PD &egrave; stato stabilito come essendo critico per il mantenimento della funzione mitocondriale nei neuroni. Questo ha sottolineato il concetto che i mitocondri sono organuli altamente dinamici, che sono strettamente regolati per adattarsi continuamente forma alle esigenze anatomiche e funzionali durante il trasporto assonale, segnalazione sinaptica, degrado dell&#39;organello e fornitura di energia cellulare. La dissezione delle vie coinvolte nel controllo qualit&agrave; mitocondriale chiaramente stabilito il PINK1/Parkin-pathway nella liquidazione dei mitocondri disfunzionale da autophagy e suggerimenti per una complessa interazione tra PD-associated proteins che agisce a livello mitocondriale di interfaccia. La delucidazione di questa rete di segnalazione mitoprotective pu&ograve; aiutare a definire nuovi bersagli terapeutici per PD via modellistica molecolare di mitocondri e/o modulazione farmacologica delle dinamiche mitocondriali.

Equilibrio &egrave; la sfida - l&#39;impatto delle dinamiche mitocondriali nel morbo di Parkinson.

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;PD &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x89E3;&#x5256;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8868;&#x5C64;&#x6BD2;&#x7D20;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x8B58;&#x5225;&#x7ACB;&#x8A3C;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x57FA;&#x76E4;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x306E;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8A0E;&#x306E;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x5F62;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B; mitoprotective &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x3001;PINK1 DJ 1 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x8FD1;&#x6C5F;/HtrA2 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;, PD &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x65B0;&#x8208;&#x5206;&#x91CE;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x304C;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;&#x3068;&#x7D99;&#x7D9A;&#x3057;&#x3066;&#x56F3;&#x5F62;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x8981;&#x4EF6;&#x306B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;&#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30CD;&#x30E9;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x4F9B;&#x7D66;&#x4E2D;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x52D5;&#x7684;&#x306A;&#x5668;&#x5B98;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x90ED;&#x6E05;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068; PD &#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x754C;&#x9762;&#x3067;&#x306E;&#x6F14;&#x6280;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3078;&#x306E;&#x30D2;&#x30F3;&#x30C8; PINK1/&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3002;&#x3053;&#x306E; mitoprotective &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3084;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x52D5;&#x614B;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x8ABF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; PD &#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x8AB2;&#x984C;--&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; neurodegeneration &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC5D0; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xBC18;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4; &#xACE0; pathoanatomical PD &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xAD6C;. &#xC774; &#xC804;&#xB9DD;&#xB300;&#xB294; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xB0B4;&#xAC00; &#xC9C1;&#xC811; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; Parkinsonism &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; exogenic &#xB3C5; &#xC18C;, &#xC989; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785;&#xC99D;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBD84;&#xC790; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; Parkin, PINK1, DJ-1&#xC758; &#xD568;&#xC218; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; PD.&#xC758; &#xB4DC;&#xBB38; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; mitoprotective &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC5BB;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC624;&#xBBF8;/HtrA2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;, PD&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xC2E0;&#xD765; &#xBD84;&#xC57C;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xD574; &#xBD80; &#xD559;&#xC801; &#xC694;&#xAD6C; &#xBAA8;&#xC591; axonal &#xC804;&#xC1A1;, &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC;, &#xD2B8;&#xB294; &#xC800;&#xD558; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0;&#xB97C; &#xACF5;&#xAE09; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC801;&#xC751;&#xC744; &#xB2E8;&#xB2E8;&#xD788; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC5ED;&#xB3D9;&#xC801;&#xC778; organelles&#xC740; &#xAC1C;&#xB150;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xACBD;&#xB85C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD574; &#xBD80; autophagy&#xC640; &#xD78C;&#xD2B8; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xC774;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; PD &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; PINK1/Parkin-&#xD1B5;&#xB85C; &#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5; mitochondria&#xC758; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC124;&#xB9BD;. &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xBCC0;&#xC870; &#xBD84;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xACBD;&#xCC30;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC774; mitoprotective&#xC758; &#xD574;&#xBA85;.

&#xADE0;&#xD615; &#xB3C4;&#xC804;-&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5; &#xC774;&#xB2E4;.

Deterioro de la funci&oacute;n mitocondrial se ha implicado en la neurodegeneraci&oacute;n en la enfermedad de Parkinson (EP) basada en bioqu&iacute;mica y pathoanatomical estudios en cerebros de pacientes con EP. Esta observaci&oacute;n fue m&aacute;s fundamentada por la identificaci&oacute;n de toxinas ex&oacute;genas, es decir, complejas I inhibidores que directamente afectan el metabolismo energ&eacute;tico mitocondrial y causan parkinsonismo en varios modelos animales y humanos. Recientemente, penetraciones en las v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n moleculares subyacentes lleva a alteraciones en la homeostasis mitocondrial fueron ganados basado en la caracterizaci&oacute;n funcional de genes mitoprotective identificados en formas raras de PD. heredado con p&eacute;rdida in vitro e in vivo de los modelos de la funci&oacute;n del Parkin, PINK1, DJ-1 y Omi/HtrA2 gene, el campo emergente de la din&aacute;mica mitocondrial en la EP fue establecido como fundamental para el mantenimiento de la funci&oacute;n mitocondrial en las neuronas. Esto subraya el concepto que las mitocondrias son organelos altamente din&aacute;micos, que son estrictamente regulados adaptarse continuamente forma a requisitos funcionales y anat&oacute;micos durante el transporte axonal, se&ntilde;alizaci&oacute;n sin&aacute;ptica, degradaci&oacute;n del organelo y suministro de energ&iacute;a celular. La disecci&oacute;n de v&iacute;as implicadas en el control de calidad mitocondrial hab&iacute;a establecido claramente el camino PINK1/Parkin en la liquidaci&oacute;n de las mitocondrias disfuncionales por autofagia y toques a una compleja interacci&oacute;n entre prote&iacute;nas asociada, actuando en la interfase mitocondrial. La aclaraci&oacute;n de esta red de se&ntilde;alizaci&oacute;n mitoprotective puede ayudar a definir nuevas dianas terap&eacute;uticas para la EP mediante modelizaci&oacute;n molecular de las mitocondrias o modulaci&oacute;n farmacol&oacute;gica de la din&aacute;mica mitocondrial.

Equilibrio es el desaf&iacute;o, el impacto de la din&aacute;mica mitocondrial en la enfermedad de Parkinson.

&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4F34;&#x4FA3; mortalin &#x5DF2;&#x88AB;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x5E73;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x533A;&#x57DF;&#x7684; PD &#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x4E0E; DJ 1 PD &#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x57FA;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x5728;&#x57FA;&#x677F;&#x7ED3;&#x5408;&#x7ED3;&#x6784;&#x57DF; (P509S) &#x7684; mortalin &#x548C; ATPase &#x57DF; (R126W) &#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4EA4;&#x6D41;&#x53D1;&#x73B0;&#x897F;&#x73ED;&#x7259; PD &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5355;&#x72EC;&#x548C;&#x65B0;&#x578B;&#x53D8;&#x79CD; (A476T) &#x7684;&#x5FB7;&#x56FD; PD &#x60A3;&#x8005; mortalin &#x57FA;&#x677F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x57DF;&#x4E2D;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x4E2D;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4E09;&#x4E2A;&#x53D8;&#x79CD;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x5BFC;&#x5165;&#x68C0;&#x6D4B;&#x663E;&#x793A;&#x6B63;&#x5E38;&#x9488;&#x5BF9; mortalin &#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x53D8;&#x91CF;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0E;&#x975E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x53D8;&#x5F02;&#x9020;&#x6210;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86;&#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; mortalin &#x76F8;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (wt)&#xFF0C;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4ECE; A476T &#x53D8;&#x91CF;&#x7684;&#x627F;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7279;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5BF9;&#x5E94;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x529F;&#x80FD;&#x5047;&#x8BF4;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D; mortalin &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x53D7;&#x635F;&#x6551;&#x51FA; wt mortalin&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x53D8;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x53D8;&#x5F02;&#x4F53; mortalin &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; mortalin &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x635F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x52A8;&#x6001;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x8FD9;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x4F34;&#x4FA3;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x4E2D;&#x53D7;&#x635F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#x3002;

&#x5939;&#x5C42;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4F34;&#x4FA3; mortalin &#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; &#x5BF9;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7A33;&#x6001;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x53D8;&#x79CD;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

The mitochondrial chaperone mortalin has been linked to neurodegeneration in Parkinson's disease (PD) based on reduced protein levels in affected brain regions of PD patients and its interaction with the PD-associated protein DJ-1. Recently, two amino acid exchanges in the ATPase domain (R126W) and the substrate-binding domain (P509S) of mortalin were identified in Spanish PD patients. Here, we identified a separate and novel variant (A476T) in the substrate-binding domain of mortalin in German PD patients. To define a potential role as a susceptibility factor in PD, we characterized the functions of all three variants in different cellular models. In vitro import assays revealed normal targeting of all mortalin variants. In neuronal and non-neuronal human cell lines, the disease-associated variants caused a mitochondrial phenotype of increased reactive oxygen species and reduced mitochondrial membrane potential, which were exacerbated upon proteolytic stress. These functional impairments correspond with characteristic alterations of the mitochondrial network in cells overexpressing mutant mortalin compared with wild-type (wt), which were confirmed in fibroblasts from a carrier of the A476T variant. In line with a loss of function hypothesis, knockdown of mortalin in human cells caused impaired mitochondrial function that was rescued by wt mortalin, but not by the variants. Our genetic and functional studies of novel disease-associated variants in the mortalin gene define a loss of mortalin function, which causes impaired mitochondrial function and dynamics. Our results support the role of this mitochondrial chaperone in neurodegeneration and underscore the concept of impaired mitochondrial protein quality control in PD.

Dissecting the role of the mitochondrial chaperone mortalin in Parkinson's disease: functional impact of disease-related variants on mitochondrial homeostasis.

Le mortalin chaperon mitochondriale a &eacute;t&eacute; li&eacute;e &agrave; la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans la maladie de Parkinson (PD) bas&eacute;e sur les niveaux de la prot&eacute;ine r&eacute;duite dans les r&eacute;gions c&eacute;r&eacute;brales touch&eacute;es de patients Parkinsoniens et son interaction avec la prot&eacute;ine associ&eacute;e aux PD DJ-1. R&eacute;cemment, deux &eacute;changes d&#39;acides amin&eacute;s dans le domaine de l&#39;ATPase (R126W) et le domaine de liaison du substrat (P509S) de mortalin ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s dans les patients Parkinsoniens espagnol. Ici, nous avons identifi&eacute; une variante distincte et roman (A476T) dans le domaine de liaison du substrat de mortalin dans les patients Parkinsoniens allemand. Pour d&eacute;finir un r&ocirc;le potentiel comme un facteur de susceptibilit&eacute; dans PD, nous avons caract&eacute;ris&eacute; les fonctions de tous les trois variantes dans diff&eacute;rents mod&egrave;les cellulaires. Des essais in vitro a r&eacute;v&eacute;l&eacute; normal de ciblage de toutes les variantes de mortalin. Dans les lign&eacute;es cellulaires humaines neuronale et non neuronales, les variants associ&eacute;s &agrave; la maladie caus&eacute;e un ph&eacute;notype mitochondrial des esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne accru et r&eacute;duisent le potentiel de membrane mitochondrial, qui ont &eacute;t&eacute; exacerb&eacute;es apr&egrave;s stress prot&eacute;olytique. Ces d&eacute;ficiences fonctionnelles correspondent avec alt&eacute;ration caract&eacute;ristique du r&eacute;seau mitochondrial dans les cellules surexprimant mutant mortalin compar&eacute; avec le type sauvage (wt), qui ont &eacute;t&eacute; confirm&eacute;s dans les fibroblastes d&#39;un porteur de la variante A476T. En ligne avec une perte de l&#39;hypoth&egrave;se de la fonction, pr&eacute;cipitation de mortalin dans les cellules humaines caus&eacute;es alt&eacute;ration de la fonction mitochondriale qui a &eacute;t&eacute; sauv&eacute;e par wt mortalin, mais pas par les variantes. Nos &eacute;tudes g&eacute;n&eacute;tiques et fonctionnelles de nouveaux variants associ&eacute;s &agrave; la maladie dans le g&egrave;ne mortalin d&eacute;finissent une perte de fonction de mortalin, qui provoque alt&eacute;r&eacute;e la dynamique et la fonction mitochondriale. Nos r&eacute;sultats soutiennent le r&ocirc;le de ce chaperon mitochondrial dans la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence et soulignent le concept de contr&ocirc;le de la qualit&eacute; des prot&eacute;ines mitochondriales ayant une d&eacute;ficience dans PD.

Le r&ocirc;le de la mortalin de chaperon mitochondrial dans la maladie de Parkinson de dissection : impact fonctionnel des variantes li&eacute;e &agrave; la maladie sur l&#39;hom&eacute;ostasie mitochondriale.

Die mitochondriale Chaperon-Mortalin wurde zur Neurodegeneration bei Parkinson-Krankheit (PD) basierend auf reduzierte Protein-Ebene in betroffenen Hirnregionen von PD-Patienten und seine Interaktion mit dem PD-assoziierte Protein DJ-1 verbunden. Vor kurzem wurden zwei Aminos&auml;ure-Austausch in der ATPase-Dom&auml;ne (R126W) und die Substrat bindenden Dom&auml;ne (P509S) des Mortalin im Spanisch-PD-Patienten identifiziert. Hier haben wir eine separate und neuartige Variante (A476T) im Bereich Substrat-Bindung des Mortalin in Deutsch-PD-Patienten identifiziert. Um eine m&ouml;gliche Rolle als Faktor Anf&auml;lligkeit f&uuml;r PD zu definieren, gekennzeichnet wir die Funktionen aller drei Varianten in verschiedenen zellul&auml;ren Modellen. In-vitro-Import Proben ergab normale Ausrichtung aller Mortalin-Varianten. In neuronalen und nicht-neuronale menschliche Zelllinien die Krankheit-verbundenen Varianten verursacht einen mitochondrialen Ph&auml;notyp der erh&ouml;hte reaktive Sauerstoffspezies und reduziert mitochondrischen Membrane Potential, die auf proteolytische Druck versch&auml;rft wurden. Diese funktionellen Beeintr&auml;chtigungen entsprechen mit charakteristischen Ver&auml;nderungen der mitochondrialen Netzwerk in Zellen &uuml;berexprimierenden mutant Mortalin im Vergleich zu Wildtyp (wt), die in Fibroblasten von einem Tr&auml;ger der A476T Variante best&auml;tigt wurden. Im Einklang mit einem Verlust der Funktion Hypothese beeintr&auml;chtigte Niederschlag von Mortalin in den menschlichen Zellen verursacht mitochondriale Funktion, die von wt Mortalin, aber nicht von den Varianten gerettet wurde. Unsere genetischen und funktionellen Studien &uuml;ber neue Krankheit-assoziierten Varianten im Mortalin-gen definieren einen Verlust der Mortalin-Funktion, welche Ursachen die mitochondriale Funktion und Dynamik beeintr&auml;chtigt. Unsere Ergebnisse unterst&uuml;tzen die Rolle dieser mitochondrialen Anstandsdame in Neurodegeneration und unterstreichen das Konzept der gest&ouml;rte mitochondriale Protein-Qualit&auml;tskontrolle in PD.

Die Rolle der mitochondrialen Chaperon-Mortalin bei Parkinson-Krankheit sezieren: funktionelle Auswirkungen der krankheitsbezogenen Varianten auf mitochondriale Hom&ouml;ostase.

Il mortalin di chaperone mitocondriale &egrave; stata collegata alla neurodegenerazione nella malattia di Parkinson (PD) sulla base dei livelli di proteina ridotta nelle regioni cerebrali colpite di pazienti PD e la sua interazione con il PD-associated protein DJ-1. Recentemente, sono stati identificati due scambi di amminoacido nel dominio dell&#39;ATPasi (R126W) e il dominio di substrato-associazione (P509S) di mortalin nei pazienti PD spagnolo. Qui, abbiamo identificato una variante separata e romanzo (A476T) nel dominio substrato-associazione di mortalin nei pazienti PD tedesco. Per definire un ruolo potenziale come un fattore di predisposizione in PD, abbiamo caratterizzato le funzioni di tutte le tre varianti in diversi modelli cellulari. Importazione in vitro dosaggi rivelarono targeting normale di tutte le varianti di mortalin. In linee cellulari umane neuronali e non neuronali, le varianti associate a malattia causato un fenotipo mitocondriale di specie ossigenate reattive aumentato e ridotto il potenziale di membrana mitocondriale, che sono state aggravate su stress proteolitico. Queste menomazioni funzionali corrispondono con le caratteristiche alterazioni della rete mitocondriale nelle cellule con sovraesprimono relativa mutante mortalin rispetto al wild-type (wt), che sono stati confermati in fibroblasti da un elemento portante della variante A476T. In linea con una perdita di ipotesi di funzione, atterramento di mortalin nelle cellule umane causate alterata funzione mitocondriale che fu salvato da wt mortalin, ma non le varianti. I nostri studi genetici e funzionali del romanzo associata a malattia di varianti del gene mortalin definiscono una perdita della funzione mortalin, che fa s&igrave; che alterata dinamica e la funzione mitocondriale. I nostri risultati supportano il ruolo di questo chaperone mitocondriale nella neurodegenerazione e sottolineano il concetto di controllo di qualit&agrave; della proteina mitocondriale alterata nel PD.

Il ruolo del mortalin di chaperone mitocondriale nel morbo di Parkinson di dissezione: impatto funzionale di varianti riguardanti le malattie sull&#39;omeostasi mitocondriale.

&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3; mortalin &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) PD &#x60A3;&#x8005;&#x3068; PD &#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; DJ 1 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x8133;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x4F4E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x4EA4;&#x6D41; ATPase &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; (R126W) &#x3068; mortalin &#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; (P509S) &#x3067;&#x30B9;&#x30DA;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A9E; PD &#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30C9;&#x30A4;&#x30C4;&#x8A9E; PD &#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; mortalin &#x306E;&#x57FA;&#x8CEA;&#x7D50;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x5225;&#x3005; &#x3068;&#x65B0;&#x898F;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8; (A476T) &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PD &#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; 3 &#x3064;&#x306E;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;In vitro &#x3067;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x306F;&#x901A;&#x5E38; mortalin &#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x5909;&#x7570;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x5FDC;&#x529B;&#x304C;&#x60AA;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E; A476T &#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x904E;&#x5270;&#x5909;&#x7570; mortalin &#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;wt&#xFF09; &#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x95A2;&#x6570;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306E; mortalin &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; wt mortalin &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x306B;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061; mortalin &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005;&#x3001;mortalin &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;PD &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x89E3;&#x96E2;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3; mortalin &#x306E;&#x5F79;&#x5272;: &#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; mortalin neurodegeneration PD &#xD658;&#xC790;&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; PD &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; DJ-1&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xB1CC; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, ATPase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (R126W)&#xC640; mortalin&#xC758; &#xAE30;&#xD310; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (P509S)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xAD50;&#xB958; &#xC2A4;&#xD398;&#xC778;&#xC5B4; PD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB3C5;&#xC77C;&#xC5B4; PD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; mortalin&#xC758; &#xAE30;&#xD310; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xACE0; &#xC18C;&#xC124; &#xBCC0;&#xD615; (A476T)&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. PD &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xB450; &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBCC0;&#xC885; &#xB2E4;&#xB978; &#xD734;&#xB300; &#xC804;&#xD654; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; mortalin &#xBCC0;&#xC885; &#xC77C;&#xBC18;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBE44; &#xC778;&#xAC04; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120;, &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCC0;&#xC885; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC18;&#xC751; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD615; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC545;&#xD654; &#xB410;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB9C9; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; A476T &#xBCC0;&#xC885; &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; (wt)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; mortalin overexpressing &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xD574;&#xB2F9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xC218; &#xAC00;&#xC124;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB9DE;&#xCDB0; &#xCD5C;&#xC800; &#xC778; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; mortalin&#xC758; &#xBCC0;&#xD615;&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; wt mortalin&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;. &#xC18C;&#xC124; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCC0;&#xC885; mortalin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC6D0;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xC5ED;&#xD559; mortalin &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; neurodegeneration&#xC774; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558; &#xACE0; PD&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC758; &#xAC1C;&#xB150;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; mortalin&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD574; &#xBD80;: &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xBCC0;&#xC885;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC601;&#xD5A5;.

El mortalin de chaperona mitocondrial se ha ligado a la neurodegeneraci&oacute;n en la enfermedad de Parkinson (PD) basada en los niveles de la prote&iacute;na reducida en las regiones afectadas del cerebro de pacientes con EP y su interacci&oacute;n con la prote&iacute;na asociada DJ-1. Recientemente, se identificaron dos intercambios de amino&aacute;cidos en el dominio de la ATPasa (R126W) y el dominio de uni&oacute;n a sustrato (P509S) de mortalin en pacientes con EP espa&ntilde;ol. Aqu&iacute;, hemos identificado una variante separada y novela (A476T) en el dominio de uni&oacute;n a sustrato de mortalin en pacientes con EP alem&aacute;n. Para definir un papel potencial como un factor de susceptibilidad en la EP, caracterizamos las funciones de todas las tres variantes en diferentes modelos celulares. Ensayos in vitro importaci&oacute;n revelaron orientaci&oacute;n normal de todas las variantes de mortalin. En l&iacute;neas celulares humanas neuronales y no neuronales, las variantes asociadas a enfermedad causaron un fenotipo mitocondrial de especies reactivas de ox&iacute;geno mayor y reducci&oacute;n el potencial de membrana mitocondrial, que se exacerbaron al estr&eacute;s proteol&iacute;tico. Estas deficiencias funcionales corresponden con alteraciones caracter&iacute;sticas de la red mitocondrial en c&eacute;lulas overexpressing mutante mortalin en comparaci&oacute;n con wild-type (wt), que fueron confirmadas en fibroblastos de un portador de la variante de A476T. En consonancia con una p&eacute;rdida de hip&oacute;tesis de funci&oacute;n, ca&iacute;da de mortalin en c&eacute;lulas humanas causados deteriorada la funci&oacute;n mitocondrial que fue rescatada por mortalin de peso, pero no por las variantes. Nuestros estudios gen&eacute;ticas y funcionales de nuevas variantes asociada a la enfermedad en el gen mortalin definen una p&eacute;rdida de la funci&oacute;n mortalin, que causa problemas de din&aacute;mica y la funci&oacute;n mitocondrial. Nuestros resultados apoyan el papel de esta acompa&ntilde;ante mitocondrial en neurodegeneraci&oacute;n y subrayan el concepto de control de calidad de la prote&iacute;na mitocondrial deteriorada en la EP.

Caracterizando el papel de la mortalin de chaperona mitocondrial en la enfermedad de Parkinson: impacto funcional de variantes relacionadas con la enfermedad sobre homeostasis mitocondrial.

&#xB85C; prototypic &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD) &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9D1;&#xB2E8;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; PD, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xC218;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xB0A0;&#xC9DC;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xC7A5;&#xC560; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558; &#xB4F1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xACE0;&#xAC08; &#xB4A4; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC9D1;&#xACC4;. &#xAC01; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378; pathoanatomical &#xBC0F; &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xACFC; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAE30;&#xC5EC; pathogenesis &#xC5C6;&#xC774; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; PD &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC720;&#xC804; &#xC5ED;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD78C;&#xD2B8; &#xC720;&#xC804; &#xC790;&#xD654; &#xC728; &#xBC0F; PD&#xC5D0; neurodegeneration&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD558;&#xB294; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC218;&#xB834; &#xD658;&#xACBD; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; geneticoepidemiological &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD658;&#xACBD; &#xB178;&#xCD9C;&#xC758; &#xC0C1;&#xC138;&#xD55C; &#xB4A4;&#xC774;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xCCB4; &#xAC8C;&#xB188; &#xC811;&#xADFC; &#xACB0;&#xD569; neurodegeneration &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131;&#xC744; &#xD574;&#xB3C5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC11C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC608;&#xC0C1; &#xB41C;&#xB2E4;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC218;&#xB834; &#xD658;&#xACBD;&#xACFC; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xD1B5;&#xB85C;.

&#x4F5C;&#x4E3A;&#x539F;&#x578B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x969C;&#x788D;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x7279;&#x5F81;&#x662F;&#x7531;&#x7279;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8FDF;&#x53D1;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x9010;&#x6B65;&#x4E27;&#x5931;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; PD&#xFF0C;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x76F8;&#x5F53;&#x591A;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9014;&#x5F84;&#x5305;&#x62EC;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x805A;&#x5408;&#x5185;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#xFF0C;&#x5176;&#x6B21;&#x662F;&#x80FD;&#x6E90;&#x6D88;&#x8017;&#x7531;&#x4E8E;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x5404;&#x81EA;&#x75BE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x5F97;&#x5230;&#x80CE;&#x513F;&#x548C;&#x751F;&#x5316;&#x7ED3;&#x679C;&#x65E0;&#x660E;&#x663E;&#x53D1;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x96F6;&#x661F; PD &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x3002;&#x5BF9;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x6C47;&#x805A;&#x4E8E;&#x75C5;&#x7406;&#x86CB;&#x767D;&#x79EF;&#x7D2F;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x89E6;&#x53D1;&#x4E2D; PD &#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x786E;&#x6700;&#x8FD1;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x793A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x5927;&#x578B; geneticoepidemiological &#x7814;&#x7A76;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x7ED3;&#x5408;&#x73AF;&#x5883;&#x66B4;&#x9732;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x786E;&#x5B9A;&#x9884;&#x8BA1;&#x63D0;&#x4F9B;&#x91CD;&#x8981;&#x7EBF;&#x7D22;&#xFF0C;&#x7834;&#x8BD1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x3002;

&#x6C47;&#x805A;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

As a prototypic neurodegenerative disorder Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of specific neuronal subpopulations leading to a late-onset movement disorder. Based on familial forms of PD, to date a significant number of genes were identified that allowed first insight into the molecular pathogenesis of this common movement disorder. These pathways include impaired protein degradation and subsequent aggregation within neuronal cells and impaired mitochondrial function followed by energy depletion due to oxidative stress leading to cell death. The respective disease models were supported by pathoanatomical and biochemical findings in brains of sporadic PD patients without apparent genetic contribution to pathogenesis. Indeed recent genetic and epidemiological studies hint to a complex interplay of genetic susceptibility factors and environmental risk factors to converge to processes of pathological protein accumulation and mitochondrial damage that trigger neurodegeneration in PD. Therefore large-scale geneticoepidemiological studies combining genetic whole genome approaches with a detailed ascertainment of environmental exposures are expected to provide important clues to decipher the complexity of neurodegeneration of this most frequent neurodegenerative movement disorder.

Converging environmental and genetic pathways in the pathogenesis of Parkinson's disease.

Comme un neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives prototypique trouble, maladie de Parkinson (MP) est caract&eacute;ris&eacute; par la perte progressive de certaines sous-populations neuronales conduisant &agrave; un trouble du mouvement tardives. Bas&eacute; sur des formes familiales de PD, &agrave; ce jour qu&#39;un nombre important de g&egrave;nes ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute; et qui ont permis le premier aper&ccedil;u de la pathogen&egrave;se mol&eacute;culaire de ce trouble fr&eacute;quent du mouvement. Ces voies comprennent la d&eacute;gradation des prot&eacute;ines ayant une d&eacute;ficience et agr&eacute;gation suivante dans les cellules neuronales et dysfonctionnement mitochondrial suivie d&#39;&eacute;puisement &eacute;nerg&eacute;tique due &agrave; un stress oxydatif conduisant &agrave; la mort cellulaire. Les mod&egrave;les de maladies respectives &eacute;taient soutenus par pathoanatomical et r&eacute;sultats biochimiques dans le cerveau des patients atteints de la MP sporadiques, sans apparente contribution g&eacute;n&eacute;tique &agrave; la pathog&eacute;n&egrave;se. En effet ces derni&egrave;res soup&ccedil;on d&#39;&eacute;tudes g&eacute;n&eacute;tiques et &eacute;pid&eacute;miologiques d&#39;une interaction complexe de facteurs de susceptibilit&eacute; g&eacute;n&eacute;tique et des facteurs de risque environnementaux &agrave; converger vers les processus d&#39;accumulation de la prot&eacute;ine pathologique et l&eacute;sions mitochondriales qui d&eacute;clenchent la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans PD. Des &eacute;tudes &agrave; grande &eacute;chelle geneticoepidemiological combinant les approches g&eacute;n&eacute;tiques g&eacute;nome entier avec une v&eacute;rification d&eacute;taill&eacute;e des expositions environnementales devraient donc fournir des indices importants pour d&eacute;chiffrer la complexit&eacute; de la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence de ce trouble du mouvement neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives plus fr&eacute;quent.

La convergence des voies g&eacute;n&eacute;tiques et environnementales dans la pathogen&egrave;se de la maladie de Parkinson.

Als eine prototypische Neurodegenerative ist Erkrankung Morbus Parkinson (PD) gekennzeichnet durch den progressiven Verlust von spezifischen neuronalen Subpopulationen f&uuml;hrt zu einer Bewegungsst&ouml;rung mit sp&auml;tem Beginn. Basierend auf famili&auml;re Formen der PD, bis heute, die eine betr&auml;chtliche Anzahl von Genen identifiziert wurden, die ersten Einblick in die molekulare Pathogenese von dieser gemeinsamen Bewegungsst&ouml;rung zul&auml;ssig. Diese Pfade sind gest&ouml;rter Proteinabbau und anschlie&szlig;ende Aggregation in neuronalen Zellen und gest&ouml;rte mitochondriale Funktion gefolgt von Energie Ersch&ouml;pfung durch oxidativen Stress, die zum Zelltod f&uuml;hren. Die jeweiligen Krankheitsmodelle wurden von Pathoanatomical und biochemische Befunde in den Gehirnen von sporadischen PD-Patienten ohne offensichtliche genetische Beitrag zur Pathogenese unterst&uuml;tzt. In der Tat den letzten genetische und epidemiologische Studien-Hinweis f&uuml;r ein komplexes Zusammenspiel von genetischen Suszeptibilit&auml;tsfaktoren und Umwelt Risikofaktoren f&uuml;r pathologische Protein Akkumulation und mitochondriale Sch&auml;den konvergieren, die Neurodegeneration in PD ausl&ouml;sen. Gro&szlig; angelegte Geneticoepidemiological-Studien, die Kombination von genetischen gesamten Genoms Ans&auml;tze mit einer detaillierten Feststellung der &ouml;kologischen Forderungen d&uuml;rften daher liefern wichtige Anhaltspunkte, um die Komplexit&auml;t der Neurodegeneration der diese h&auml;ufigste Neurodegenerative Bewegungsst&ouml;rungen zu entschl&uuml;sseln.

Konvergierende Umwelt- und genetische Bahnen in der Pathogenese des Morbus Parkinson.

Come una prototipiche neurodegenerative malattia di Parkinson (PD) &egrave; caratterizzata dalla perdita progressiva delle sottopopolazioni specifiche neuronali, portando ad un disturbo del movimento ad esordio tardivo. Basato su forme familiari di PD, fino ad oggi un significativo numero di geni sono stato identificato che ha permesso la prima comprensione della patogenesi molecolare di questo comune disturbo del movimento. Queste vie includono la degradazione della proteina alterata e conseguente aggregazione all&#39;interno di cellule neuronali e alterata funzione mitocondriale seguita dalla deplezione di energia a causa dello stress ossidativo che porta alla morte delle cellule. I modelli rispettivi malattia erano supportati da pathoanatomical e scoperte biochimiche nel cervello dei pazienti con PD sporadici senza apparente contributo genetico alla patogenesi. Infatti recenti suggerimento di studi epidemiologici e genetici di una complessa interazione di fattori di suscettibilit&agrave; genetica e fattori di rischio ambientale per convergere a processi di accumulo di proteine patologiche e danno mitocondriale che innescano neurodegenerazione nel PD. Pertanto gli studi su larga scala geneticoepidemiological combinando approcci genetici intero genoma con un accertamento dettagliato delle esposizioni ambientali sono tenuti a fornire importanti indizi per decifrare la complessit&agrave; di neurodegenerazione di questo disturbo del movimento neurodegenerativa pi&ugrave; frequente.

Convergenti percorsi ambientali e genetici nella patogenesi della malattia di Parkinson.

&#x30D5;&#x30A9;&#x30EB;&#x30DE;&#x5909;&#x6027;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x969C;&#x5BB3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD)&#x3001;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30DD;&#x30D4;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PD &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x65E5;&#x4ED8;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x969C;&#x5BB3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x96C6;&#x8A08;&#x5185;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x67AF;&#x6E07;&#x304C;&#x7D9A;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x89E3;&#x5256;&#x3068;&#x75C5;&#x614B;&#x3078;&#x306E;&#x898B;&#x304B;&#x3051;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8CA2;&#x732E;&#x305B;&#x305A;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A; PD &#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x6240;&#x898B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30FB;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x30D2;&#x30F3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x8981;&#x56E0;&#x3068; PD &#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306B;&#x53CE;&#x675F;&#x3059;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC; &#x30B8;&#x30E3;&#x30FC;&#x306E;&#x8A73;&#x7D30;&#x5B58;&#x305B;&#x305A;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x5927;&#x898F;&#x6A21; geneticoepidemiological &#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x3092;&#x89E3;&#x8AAD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3092;&#x898B;&#x8FBC;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306E;&#x53CE;&#x675F;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x3084;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;

Como un neurodegenerativas un trastorno, enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la p&eacute;rdida progresiva de subpoblaciones neuronales espec&iacute;ficas que conducen a un desorden de movimiento de tard&iacute;a. Basado en formas familiares de PD, hasta la fecha se identific&oacute; un n&uacute;mero significativo de genes que permiti&oacute; la primera visi&oacute;n de la patogenia molecular de este desorden de movimiento com&uacute;n. Estas v&iacute;as incluyen la degradaci&oacute;n de las prote&iacute;nas deteriorada y posterior agregaci&oacute;n dentro de las c&eacute;lulas neuronales y deterioro de la funci&oacute;n mitocondrial seguido de agotamiento de la energ&iacute;a debido al estr&eacute;s oxidativo que conduce a la muerte celular. Los modelos de enfermedad respectivos fueron apoyados por pathoanatomical y los resultados bioqu&iacute;micos en cerebros de pacientes con EP espor&aacute;dicos sin aparente contribuci&oacute;n gen&eacute;tica a la patogenesia. Sugerencia de hecho recientes estudios gen&eacute;ticos y epidemiol&oacute;gicos para una interacci&oacute;n compleja de factores de susceptibilidad gen&eacute;tica y factores de riesgo ambientales para converger a procesos de acumulaci&oacute;n de la prote&iacute;na patol&oacute;gica y da&ntilde;o mitocondrial que provocan la neurodegeneraci&oacute;n en la EP. Por lo tanto estudios a gran escala geneticoepidemiological combinando enfoques gen&eacute;ticos genoma entero con una determinaci&oacute;n detallada de exposiciones ambientales deben proporcionar pistas importantes para descifrar la complejidad de la neurodegeneraci&oacute;n de este desorden de movimiento neurodegenerativa m&aacute;s frecuente.

V&iacute;as convergentes de ambientales y gen&eacute;ticas en la patog&eacute;nesis de la enfermedad de Parkinson.

2008 &#x5E74;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x8868;&#x4E86;&#x7B2C;&#x4E00;&#x5957;&#x6307;&#x5F15;&#xFF0C;&#x89C4;&#x8303;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x81EA;&#x90A3;&#x65F6;&#x4EE5;&#x6765;&#xFF0C;&#x5173;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E3B;&#x9898;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x7EE7;&#x7EED;&#x52A0;&#x901F;&#xFF0C;&#x548C;&#x8BB8;&#x591A;&#x65B0;&#x79D1;&#x5B66;&#x5BB6;&#x5DF2;&#x8F93;&#x5165;&#x8BE5;&#x5B57;&#x6BB5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x6269;&#x5927;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#x5E93;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x65B0;&#x6280;&#x672F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x8981;&#x66F4;&#x65B0;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x51C6;&#x5219;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FBF;&#x76D1;&#x6D4B;&#x4E0D;&#x540C;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x3002;&#x5404;&#x9879;&#x5BA1;&#x67E5;&#x6240;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5DF2;&#x7528;&#x4E8E;&#x6B64;&#x76EE;&#x7684;&#x7684;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5982;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x5173;&#x4E8E;&#x53EF;&#x63A5;&#x53D7;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5728;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x7684;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3002;&#x9700;&#x8981;&#x5F3A;&#x8C03;&#x6307;&#x51FA;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x70B9;&#x5C31;&#x662F;&#x76D1;&#x6D4B;&#x6570;&#x5B57;&#x6216;&#x5377;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x6027;&#x5143;&#x7D20; &#xFF08;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;autophagosomes &#x6216; autolysosomes&#xFF09; &#x7684;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x4E0E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x81EA;&#x566C;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x68C0;&#x6D4B;&#x6D41;&#x91CF;&#x901A;&#x8FC7;&#x81EA;&#x566C;&#x9014;&#x5F84; &#xFF08;&#x5373;&#xFF0C;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF09; &#xFF1B;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;macroautophagy autophagosome &#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x9700;&#x8981;&#x52A0;&#x4EE5;&#x533A;&#x5206;&#x4ECE;&#x81EA;&#x566C;&#x6027;&#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E2D;&#x7684;&#x5757;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E3A;&#x589E;&#x52A0;&#x81EA;&#x566C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x52A0;&#x4E0A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x548C;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53; &#xFF08;&#x5728;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x9AD8;&#x7B49;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x548C;&#x76D8;&#x57FA;&#x7F51;&#x67C4;&#x7B49;&#x4E00;&#x4E9B;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#xFF09; 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&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x76D1;&#x6D4B;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x6307;&#x5357;&#x3002;

In 2008 we published the first set of guidelines for standardizing research in autophagy. Since then, research on this topic has continued to accelerate, and many new scientists have entered the field. Our knowledge base and relevant new technologies have also been expanding. Accordingly, it is important to update these guidelines for monitoring autophagy in different organisms. Various reviews have described the range of assays that have been used for this purpose. Nevertheless, there continues to be confusion regarding acceptable methods to measure autophagy, especially in multicellular eukaryotes. A key point that needs to be emphasized is that there is a difference between measurements that monitor the numbers or volume of autophagic elements (e.g., autophagosomes or autolysosomes) at any stage of the autophagic process vs. those that measure flux through the autophagy pathway (i.e., the complete process); thus, a block in macroautophagy that results in autophagosome accumulation needs to be differentiated from stimuli that result in increased autophagic activity, defined as increased autophagy induction coupled with increased delivery to, and degradation within, lysosomes (in most higher eukaryotes and some protists such as Dictyostelium) or the vacuole (in plants and fungi). In other words, it is especially important that investigators new to the field understand that the appearance of more autophagosomes does not necessarily equate with more autophagy. In fact, in many cases, autophagosomes accumulate because of a block in trafficking to lysosomes without a concomitant change in autophagosome biogenesis, whereas an increase in autolysosomes may reflect a reduction in degradative activity. Here, we present a set of guidelines for the selection and interpretation of methods for use by investigators who aim to examine macroautophagy and related processes, as well as for reviewers who need to provide realistic and reasonable critiques of papers that are focused on these processes. These guidelines are not meant to be a formulaic set of rules, because the appropriate assays depend in part on the question being asked and the system being used. In addition, we emphasize that no individual assay is guaranteed to be the most appropriate one in every situation, and we strongly recommend the use of multiple assays to monitor autophagy. In these guidelines, we consider these various methods of assessing autophagy and what information can, or cannot, be obtained from them. Finally, by discussing the merits and limits of particular autophagy assays, we hope to encourage technical innovation in the field.

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy.

En 2008, nous avons publi&eacute; le premier ensemble de lignes directrices pour la normalisation des recherches dans l&#39;autophagie. Depuis lors, les recherches sur ce sujet a continu&eacute; d&#39;acc&eacute;l&eacute;rer, et beaucoup de scientifiques nouveaux entr&eacute;s dans le champ. Notre base de connaissances et les nouvelles technologies ont &eacute;galement &eacute;tendu. En cons&eacute;quence, il est important de mettre &agrave; jour ces lignes directrices pour la surveillance de l&#39;autophagie dans diff&eacute;rents organismes. Diff&eacute;rents examens ont d&eacute;crit les divers essais qui ont &eacute;t&eacute; utilis&eacute;s &agrave; cet effet. N&eacute;anmoins, il continue d&#39;y avoir confusion au sujet des m&eacute;thodes acceptables pour mesurer l&#39;autophagie, surtout chez les eucaryotes multicellulaires. Un point essentiel qui doit &ecirc;tre soulign&eacute;, c&#39;est qu&#39;il y a une diff&eacute;rence entre les diff&eacute;rentes mesures qui surveillent les chiffres ou le volume des &eacute;l&eacute;ments autophagiques (autophagosomes ou autolysosomes) &agrave; tout stade du processus autophagique vs ceux ce flux de mesure par la voie de l&#39;autophagie (c.-&agrave;-d. le processus complet) ; ainsi, un bloc en macroautophagy, ce qui entra&icirc;ne l&#39;accumulation autophagosome doit &ecirc;tre diff&eacute;renci&eacute;s des stimuli qui r&eacute;sultent dans l&#39;augmentation de l&#39;activit&eacute; autophagique, d&eacute;finie comme augmentation autophagie induction coupl&eacute;e avec livraison accrue &agrave; et d&eacute;gradation dans les lysosomes (dans la plupart des eucaryotes sup&eacute;rieurs et certains protistes comme Dictyostelium) ou la vacuole (chez les plantes et les champignons). En d&#39;autres termes, il est particuli&egrave;rement important que les chercheurs &agrave; nouveau dans le domaine comprennent que l&#39;apparence des autophagosomes plus ne correspond pas n&eacute;cessairement avec autophagie plus. En effet, dans de nombreux cas, autophagosomes s&#39;accumulent en raison d&#39;un bloc dans le trafic vers les lysosomes sans changement concomitant autophagosome biogen&egrave;se, alors qu&#39;une augmentation d&#39;autolysosomes peut refl&eacute;ter une r&eacute;duction dans l&#39;activit&eacute; de d&eacute;gradation. Nous pr&eacute;sentons ici une s&eacute;rie de lignes directrices pour la s&eacute;lection et l&#39;interpr&eacute;tation des m&eacute;thodes pour l&#39;utilisation par les enqu&ecirc;teurs, qui visent &agrave; examiner les macroautophagy et les processus connexes, ainsi que pour les examinateurs qui doivent fournir des critiques r&eacute;alistes et raisonnables des papiers qui mettent l&#39;accent sur ces processus. Ces lignes directrices ne visent pas &agrave; &ecirc;tre un ensemble de formule de r&egrave;gles, parce que les dosages appropri&eacute;s d&eacute;pendent en partie de la question pos&eacute;e et le syst&egrave;me utilis&eacute;. En outre, nous soulignons qu&#39;aucun dosage individuel n&#39;est garanti d&#39;&ecirc;tre le plus appropri&eacute; dans chaque situation, et nous recommandons fortement l&#39;utilisation de multiples essais pour surveiller l&#39;autophagie. Dans ces lignes directrices, nous consid&eacute;rons ces diverses m&eacute;thodes d&#39;&eacute;valuation d&#39;autophagie et quels renseignements peuvent, ou ne peut &ecirc;tre obtenu d&#39;eux. Enfin, en discutant les avantages et les limites des analyses particuli&egrave;res autophagie, nous esp&eacute;rons encourager l&#39;innovation technique dans le domaine.

Lignes directrices pour l&#39;utilisation et l&#39;interpr&eacute;tation d&#39;essais pour la surveillance d&#39;autophagie.

Im Jahr 2008 haben wir den ersten Satz von Richtlinien f&uuml;r die Standardisierung der Forschung in Autophagy ver&ouml;ffentlicht. Seitdem Forschung zu diesem Thema hat sich weiter beschleunigen, und viele neue Wissenschaftler haben das Spielfeld betreten. Unsere Wissensdatenbank und relevante neue Technologien haben auch erweitert. Dementsprechend ist es wichtig, diese Leitlinien f&uuml;r die &Uuml;berwachung Autophagy in verschiedenen Organismen zu aktualisieren. Verschiedene Meinungen haben die Proben beschrieben, die f&uuml;r diesen Zweck verwendet wurden. Dennoch weiterhin besteht Verwirrung in Bezug auf akzeptierte, Autophagy, vor allem bei mehrzelligen Eukaryoten zu messen. Ein wesentlicher Punkt, der betont werden muss ist, dass es ein Unterschied zwischen Messungen, die &Uuml;berwachung der Zahlen oder Volume autophagic Elemente (z. B. Autophagosomes oder Autolysosomes) in jedem Stadium des Prozesses gegen die autophagic dieser Ma&szlig;nahme-Fluss durch den Autophagy Pathway (d. h. der vollst&auml;ndige Proze&szlig;); so ein Block in Macroautophagy, Ergebnisse in Autophagosomen Anh&auml;ufung von Reize unterschieden werden, die erh&ouml;hte autophagic Aktivit&auml;t, f&uuml;hren die definiert als erh&ouml;hte Autophagy Induktion gepaart mit erh&ouml;hter Lieferung an und Verschlechterung in Lysosomen (in den meisten h&ouml;heren Eukaryotes und einigen Einzellern wie Dictyostelium) oder die Vakuole (in Pflanzen und Pilzen). Mit anderen Worten, ist es besonders wichtig, dass die Ermittler in das Feld neue verstehen, dass die Darstellung des mehr Autophagosomes nicht unbedingt mit mehr Autophagy gleichzusetzen ist. In der Tat sammeln in vielen F&auml;llen Autophagosomes wegen einen Block in den Handel zu Lysosomen ohne eine damit einhergehende &Auml;nderung in Autophagosomen Biogenese, w&auml;hrend eine Zunahme der Autolysosomes eine Verringerung in Degradations-Aktivit&auml;t widerspiegeln kann. Hier pr&auml;sentieren wir eine Reihe von Leitlinien f&uuml;r die Auswahl und Interpretation der Methoden f&uuml;r die Verwendung von Ermittlern, die Macroautophagy und die damit verbundenen Prozesse untersuchen wollen, sowie f&uuml;r Pr&uuml;fer, die realistische und vern&uuml;nftige Kritiken von Papier bereitstellen, die auf diese Prozesse gerichtet werden m&uuml;ssen. Diese Richtlinien sollen kein formelhaften Satz von Regeln, weil die entsprechenden Assays teilweise auf die Frage und das System verwendet wird. Dar&uuml;ber hinaus betonen wir, dass keine einzelne Assay ist garantiert das passende Produkt in jeder Situation, und wir empfehlen die Verwendung von mehreren Proben Autophagy &uuml;berwachen. In diesen Leitlinien halten wir diese verschiedenen Methoden zur Bewertung Autophagy und welche Informationen kann, oder nicht, von ihnen abgerufen werden. Abschlie&szlig;end diskutieren die Vorz&uuml;ge und Grenzen von bestimmten Autophagy Assays, hoffen wir auf technische Innovationen im Bereich zu f&ouml;rdern.

Richtlinien f&uuml;r die Verwendung und Interpretation von Assays zur &Uuml;berwachung Autophagy in Verbindung.

Nel 2008 abbiamo pubblicato la prima serie di linee guida per la standardizzazione della ricerca in autophagy. Da allora, ricerca su questo argomento ha continuato ad accelerare, e molti nuovi scienziati hanno entrato in campo. Hanno anche ampliato la nostra knowledge base e le nuove tecnologie pertinenti. Di conseguenza, &egrave; importante aggiornare queste linee guida per il monitoraggio autophagy in diversi organismi. Varie recensioni hanno descritto la gamma di dosaggi che sono stati utilizzati per questo scopo. Tuttavia, ci continua a essere confusione per quanto riguarda i metodi accettabili per misurare autophagy, specialmente negli eucarioti pluricellulari. Un punto chiave che deve essere sottolineato &egrave; che c&#39;&egrave; una differenza tra le misure che monitorare il volume di autophagic elementi (ad esempio, autophagosomes o autolysosomes) o numeri in qualsiasi fase del processo autophagic vs quelli che misura flusso attraverso il pathway autophagy (cio&egrave;, il processo completo); cos&igrave;, un blocco in macroautophagy che risultati in accumulo di autophagosome deve essere differenziato da stimoli che si traducono in maggiore attivit&agrave; autophagic, definita come aumento autophagy induzione accoppiato con consegna aumentata e la degradazione nei lisosomi (nella maggior parte dei eucarioti superiori e alcuni protisti come Dictyostelium) o il vacuolo (in piante e funghi). In altre parole, &egrave; particolarmente importante che gli investigatori di nuovi al campo capiscano che l&#39;aspetto di pi&ugrave; autophagosomes non necessariamente identificare con pi&ugrave; autophagy. Infatti, in molti casi, autophagosomes si accumulano a causa di un blocco nel traffico ai lisosomi senza un cambiamento concomitante di autophagosome biogenesi, considerando che un aumento di autolysosomes pu&ograve; riflettere una riduzione nell&#39;attivit&agrave; degradanti. Qui, vi presentiamo una serie di linee guida per la selezione e l&#39;interpretazione dei metodi per l&#39;uso dagli investigatori che mirano a esaminare macroautophagy e dei processi correlati, nonch&eacute; per i revisori che hanno bisogno di fornire critiche realistiche e ragionevole delle carte che sono focalizzate su questi processi. Queste linee guida non sono destinate ad essere una serie stereotipata di regole, perch&eacute; i dosaggi appropriati dipendono in parte la domanda e il sistema in uso. Inoltre, sottolineiamo che nessun dosaggio individuale &egrave; garantito per essere quello pi&ugrave; appropriato in ogni situazione, e si consiglia vivamente l&#39;uso di dosaggi multipli di monitorare autophagy. In queste linee guida, consideriamo questi vari metodi di valutazione autophagy e quali informazioni possono, o non pu&ograve; essere ottenuto da loro. Infine, da discutere i meriti e i limiti delle analisi particolare autophagy, speriamo di incoraggiare l&#39;innovazione tecnica nel campo.

Linee guida per l&#39;uso e l&#39;interpretazione delle analisi per il monitoraggio autophagy.

2008 &#x5E74;&#x306B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x6A19;&#x6E96;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x516C;&#x958B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C8;&#x30D4;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D9A;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x79D1;&#x5B66;&#x8005;&#x53C2;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CE;&#x30ED;&#x30B8;&#x3082;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x76E3;&#x8996;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x66F4;&#x65B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x69D8;&#x3005; 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autophagic &#x8981;&#x7D20; &#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x307E;&#x305F;&#x306F; autolysosomes) &#x306E;&#x76E3;&#x8996;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3082;&#x306E;&#x5BFE; autophagic &#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x3069;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x3082;&#x305D;&#x306E;&#x30E1;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; &#x30D5;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x7D4C;&#x8DEF; (&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x5B8C;&#x4E86;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;); &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; autophagic &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x523A;&#x6FC0;&#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3067;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3068;&#x52A3;&#x5316;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; &#xFF08;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x9AD8;&#x7B49;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x539F;&#x751F;&#x751F;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x7C98;&#x83CC;&#x306A;&#x3069;&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F; &#xFF08;&#x306E;&#x690D;&#x7269;&#x3068;&#x83CC;&#x985E;&#xFF09; &#x6DB2;&#x80DE;&#x5185;&#x7D50;&#x5408;&#x5897;&#x52A0;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x8A00;&#x8449;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x635C;&#x67FB;&#x5B98;&#x306F;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x8A73;&#x7D30;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5916;&#x89B3;&#x306F;&#x3001;&#x5FC5;&#x305A;&#x3057;&#x3082;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x3092;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;autolysosomes &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x4F75;&#x7528;&#x5909;&#x5316;&#x306A;&#x3057;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3067;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x304C;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x5229;&#x7528;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x89E3;&#x91C8;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x8ABF;&#x67FB;&#x5B98;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x6821;&#x95B2;&#x8005;&#x304C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x66F8;&#x985E;&#x306E;&#x73FE;&#x5B9F;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x5408;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x6279;&#x5224;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x672C;.&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3001;&#x8CEA;&#x554F;&#x3068;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5B9A;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x610F;&#x5473;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x9069;&#x5207;&#x306A; 1 &#x3064;&#x306B;&#x500B;&#x3005; &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306F;&#x4FDD;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x76E3;&#x8996;&#x3059;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3001;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x304B;&#x3089;&#x53D6;&#x5F97;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x30E1;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x7279;&#x5B9A;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x306E;&#x9650;&#x754C;&#x3092;&#x8AD6;&#x8B70;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3067;&#x306E;&#x6280;&#x8853;&#x9769;&#x65B0;&#x3092;&#x5968;&#x52B1;&#x3059;&#x308B;&#x9858;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4F7F;&#x7528;&#x3068;&#x89E3;&#x91C8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x76E3;&#x8996;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002;

2008 &#xB144; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCD9C;&#xD310; &#xC5F0;&#xAD6C; autophagy&#xC758; &#xD45C;&#xC900;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xCE68;&#xC758; &#xCCAB; &#xC138;&#xD2B8;. &#xADF8; &#xC774;&#xD6C4;&#xB85C;, &#xAC00;&#xC18D;,&#xC774; &#xC8FC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xACC4;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xB9CE;&#xC740; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xACFC;&#xD559;&#xC790; &#xD544;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC785;&#xB825; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAE30;&#xC220; &#xC790;&#xB8CC; &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828; &#xC2E0;&#xAE30;&#xC220;&#xB3C4; &#xD655;&#xB300; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;&#xC774; &#xC9C0;&#xCE68;&#xC744; &#xC5C5;&#xB370;&#xC774;&#xD2B8; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xB294;&#xC774; &#xBAA9;&#xC801;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB41C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; &#xBC94;&#xC704;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD2B9;&#xD788; &#xB2E4;&#xC138;&#xD3EC; &#xC9C4;&#xD575;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy &#xCE21;&#xC815; &#xBC29;&#xBC95;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xD63C;&#xB780; &#xB418; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC15;&#xC870; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC2EC; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC22B;&#xC790; &#xB610;&#xB294; autophagic &#xC694;&#xC18C; (&#xC608;: autophagosomes &#xB610;&#xB294; autolysosomes)&#xC758; &#xBCFC;&#xB968;&#xC744; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1; &#xD558;&#xB294; &#xCE21;&#xC815;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xADF8; &#xB300; autophagic &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy &#xD1B5;&#xB85C; (&#xC989;, &#xC804;&#xCCB4; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;);&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8; &#xCE21;&#xC815; &#xC720;&#xB7C9; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xACB0;&#xACFC;: autophagosome &#xCD95;&#xC801; &#xC99D;&#xAC00; autophagic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; macroautophagy&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE14;&#xB85D; &#xC99D;&#xAC00; autophagy &#xC720;&#xB3C4;, &#xC99D;&#xAC00; &#xC804;&#xB2EC;&#xACFC; &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880; (&#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC9C4;&#xD575;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; Dictyostelium &#xAC19;&#xC740; &#xC77C;&#xBD80; protists) &#xB610;&#xB294; (&#xC2DD;&#xBB3C;&#xACFC; &#xACF0; &#xD321;&#xC774;)&#xC5D0; &#xACF5;&#xD3EC; &#xB0B4; &#xC800;&#xD558;&#xC640; &#xACB0;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xB9D0;&#xB85C; &#xD558;&#xBA74;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD2B9;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC218;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC57C;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; autophagosomes&#xC758; &#xC678;&#xAD00;&#xC744; &#xBC18;&#xB4DC;&#xC2DC; &#xB354; autophagy&#xC640; &#xB3D9;&#xC77C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;&#xB2E4; &#xC774;&#xD574;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xC11C; autophagosomes &#xCD95;&#xC801; autophagosome &#xC18D;&#xC5D0; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xBCC0;&#xD654; &#xC5C6;&#xC774; &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880;&#xC744; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xBE14;&#xB85D; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; autolysosomes &#xC99D;&#xAC00; degradative &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBC18;&#xC601; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC; &#xC120;&#xD0DD; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xCE68;&#xC758; &#xC124;&#xC815; &#xBC0F; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xD574;&#xC11D; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xB418;&#xB294; &#xB17C;&#xBB38;&#xC758; &#xD604;&#xC2E4;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xD569;&#xB9AC;&#xC801;&#xC778; &#xBE44;&#xD310;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD574;&#xC57C; &#xD558;&#xB294; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; macroautophagy &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;. &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC694;&#xCCAD;&#xC744; &#xBC1B;&#xACE0; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xC911;&#xC778; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C0;&#xCE68; 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En 2008 public&oacute; el primer conjunto de pautas para estandarizar la investigaci&oacute;n en la autofagia. Desde entonces, ha continuado la investigaci&oacute;n sobre este tema acelerar, y muchos nuevos cient&iacute;ficos han entrado en el campo. Tambi&eacute;n han estado ampliando nuestra base de conocimientos y tecnolog&iacute;as relevantes. Por consiguiente, es importante actualizar estas directrices para la supervisi&oacute;n de autofagia en diferentes organismos. Varios comentarios han descrito la gama de ensayos que se han utilizado para este prop&oacute;sito. Sin embargo, contin&uacute;an confusi&oacute;n con respecto a los m&eacute;todos aceptables para medir la autofagia, especialmente en eucariotas pluricelulares. Un punto clave que debe destacarse es que hay una diferencia entre las medidas que monitorean los n&uacute;meros o volumen de autofagia elementos (por ejemplo, autophagosomes o autolysosomes) en cualquier etapa del proceso de autofagia vs los ese flujo medida a trav&eacute;s de la v&iacute;a de la autofagia (es decir, el proceso completo); as&iacute;, un bloque en macroautophagy que resulta en acumulaci&oacute;n de autophagosome debe ser distinguido de est&iacute;mulos que resultan en un aumento de la actividad autofagia, definido como inducci&oacute;n autofagia creciente juntada con mayor entrega y degradaci&oacute;n dentro, lisosomas (en la mayor&iacute;a de eucariotas superiores y algunos protistas como Dictyostelium) o la vacuola (en plantas y hongos). En otras palabras, es especialmente importante que los investigadores de nuevos al campo entiendan que la aparici&oacute;n de m&aacute;s autophagosomes no corresponde necesariamente con autofagia m&aacute;s. De hecho, en muchos casos, autophagosomes se acumulan debido a un bloque en el tr&aacute;fico a los lisosomas sin un cambio concomitante en la biog&eacute;nesis de autophagosome, mientras que un aumento en la autolysosomes puede reflejar una reducci&oacute;n en la actividad de degradaci&oacute;n. Aqu&iacute;, presentamos un conjunto de directrices para la selecci&oacute;n e interpretaci&oacute;n de los m&eacute;todos para su uso por los investigadores que tienen como objetivo examinar macroautophagy y procesos relacionados, as&iacute; como para los revisores que deban proporcionar cr&iacute;ticas realistas y razonables de papeles que se centran en estos procesos. Estas directrices no pretenden ser un formulista conjunto de reglas, porque los ensayos adecuados dependen en parte de la pregunta y el sistema utilizado. Adem&aacute;s, hacemos hincapi&eacute; en que ning&uacute;n ensayo individual est&aacute; garantizada para ser el m&aacute;s adecuado en cada situaci&oacute;n, y le recomendamos el uso de m&uacute;ltiples ensayos para monitorear la autofagia. En estas directrices, consideramos estos diversos m&eacute;todos de evaluaci&oacute;n de autofagia y qu&eacute; informaci&oacute;n puede, o no puede obtenerse de ellos. Finalmente, discutiendo los m&eacute;ritos y los l&iacute;mites de an&aacute;lisis particular de la autofagia, queremos fomentar la innovaci&oacute;n t&eacute;cnica en el campo.

Lena F. Burbulla

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}German Center for Neurodegenerative Diseases

Dzne

The Use of Primary Human Fibroblasts for Monitoring Mitochondrial Phenotypes in the Field of Parkinson's Disease

The Use of Primary Human Fibroblasts for Monitoring Mitochondrial Phenotypes in the Field of Parkinson's Disease

German Center for Neurodegenerative Diseases