13.8 : 不一致の修復

概要

生物は、DNA複製の際に生じるヌクレオチドのミスマッチを検出し、修正することができます。この洗練されたプロセスでは、新しい鎖を識別し、誤った塩基を正しいヌクレオチドに置き換える必要があります。ミスマッチ修復は、原核生物と真核生物の両方で、多くのタンパク質によって調整されています

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DNAミスマッチ修復に重要な役割を果たすミューテータータンパク質ファミリー

ヒトのゲノムには、1細胞あたり30億塩基対以上のDNAが含まれています。細胞分裂の前には、その膨大な遺伝情報を複製する必要があります。DNAポリメラーゼの校正能力にもかかわらず、約100万塩基対ごとに複製間違いが発生します。このようなミスマッチを検出して修復するのが、ミューテータータンパク質ファミリーです。これらのタンパク質は、細菌の大腸菌（Echerichia coli）で最初に記述されましたが、原核生物や真核生物のいたるところに相同体（ホモログ）が存在します。

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Mutator S（MutS）はミスマッチを識別して結合することで、ミスマッチ修復（MMR）を開始します。その後、MutLがどの鎖が新しいコピーかを特定します。鋳型となる鎖はそのままにしておく必要がありますが、新しい鎖だけは固定する必要があります。分子機械は、どのようにして新しく合成されたDNAの鎖を識別するのでしょうか？

新しく合成されたDNA鎖は鋳型鎖と異なります

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多くの生物では、複製後しばらくしてから、新しい鎖のシトシン塩基とアデニン塩基にメチル基がつきます。そのため、Mutタンパク質は、まだメチル化されていない配列を認識することで、新しい鎖を識別します。また、真核生物では、新しく合成された鎖には、DNAニックと呼ばれる小さな切れ目がある可能性が高いです。MMRタンパク質は、このようにして傷ついた鎖を特定し、修復の対象とすることができるのです。

新しい鎖が確認されると、ヌクレアーゼ酵素が損傷部分を切断し、誤ったヌクレオチドを除去します。次に、DNAポリメラーゼが正しいヌクレオチドを補い、DNAリガーゼがDNAの糖-リン酸骨格を封鎖して、ミスマッチ修復プロセスが完了します。

ミスマッチ修復機構の欠損はがんの原因になります

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MutSのヒトの同相体は、Mutator S homolog 2 (MSH2)と呼ばれています。MSH2の機能が低下すると、ゲノム全体の点変異やフレームシフト変異が適切に修復されなくなります。その結果、このようなMSH2の機能が低下したコピーを1つでも持っている人は、がんになる可能性が高くなります。

修復されない突然変異が適応を促します

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MMRがミスマッチを見逃さなければいいのではないでしょうか？突然変異率が低くても、生物にとっては問題になることがあります。しかし、突然変異は集団における遺伝的変異の原因にもなります。例えば、細菌のミスマッチ修復システムが許容されていると、偶然にも抗生物質耐性を付与する遺伝子の変異が起こり、抗生物質にさらされたときに細菌が生存・繁殖する可能性が高くなります。これは細菌にとっては朗報であるが、感染症対策として抗生物質に頼っている人間にとっては悪いニュースです。

実際、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ）の多剤耐性化が進んでおり、患者の感染拡大を防ぐことができる抗生物質がほとんどない状態になっています。多剤耐性菌に感染すると、人間の死亡率が高くなります。家畜生産における抗生物質の広範な使用と、抗生物質の不適切な短期投与が、多剤耐性菌の出現に寄与しています。