13.9 : ヌクレオチド切断修復

概要

突然変異原にさらされてDNAはダメージを受けると、二重らせん構造を歪めたり、適切な転写を妨げたりする大きな問題を生じます。損傷したDNAは、ヌクレオチド除去修復（NER）と呼ばれるプロセスで検出され、修復されます。NERは、一連の特殊なタンパク質を用いて、まずDNAをスキャンして損傷領域を検出します。次に、NERタンパク質が鎖を分離し、損傷部分を除去します。最後に、除去された部位に新しい適切な塩基を配置します。

DNAの歪みと損傷

細胞は定期的に、DNAを損傷したり、突然変異を起こしたりする環境中の要因である変異原にさらされています。紫外線は最も一般的な変異原の1つで、DNAにかなりの数の変化をもたらすと推定されています。その中には、DNAの複製や転写を妨げるような構造の曲がりやねじれも含まれています。これらのエラーが修正されない場合、損傷は突然変異の原因となり、どの配列が破壊されたかによって、がんや病気を引き起こす可能性があります。

損傷領域の特定と修復

ヌクレオチド除去修復では、特定のタンパク質複合体がDNAの損傷領域を認識し、除去と修復のための目印を立てます。原核生物では、UvrA、UvrB、UvrCの3つのタンパク質がこのプロセスに関与しています。UvrAとUvrBは1つの複合体として機能し、DNAの鎖に沿って移動しながら、物理的な異常を検出します。

損傷が検出されると、損傷部分の鎖が分離され、UvrCなどのエンドヌクレアーゼ酵素が損傷部分を切断・切除します。DNAポリメラーゼが新しいヌクレオチドで切除によってできた空隙を埋め、DNAリガーゼ酵素がまだ結合がない新しいDNAと古いDNAの間をつなげます。

NERの変異は深刻な結果をもたらします

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原核生物では、NER複合体は3つのUvrタンパク質で構成されていますが、真核生物では10数個のタンパク質がDNA修復を制御しています。ヒトでは、NER経路の変異が色素性乾皮症（XP）などの疾患の原因となり、皮膚がんの発生率が2000倍になるといわれています。XPの患者は、紫外線に非常に敏感で、日光に数分さらされただけで重度の皮膚火傷を起こすことがあります。さらに、XP患者は早期老化の兆候を示し、しばしば神経学的異常を発症します。修復メカニズムが正常に働かないと、DNAの損傷が蓄積され、細胞の異常死や癌化する可能性のある腫瘍を引き起こす可能性があります。