1866年、グレゴール・メンデル（Gregor Mendel）はエンドウマメの育種実験の結果を発表し、身体的特徴の遺伝に予測可能なパターンがあることを証明しました。この研究成果の重要性はすぐには認識されませんでした。実は、当時は遺伝子の存在は知られていなかったのです。メンデルは、遺伝の単位を「因子」と呼んでいました。

メンデルが観察した、分離と独立の法則の基礎となるメカニズムは、まだ解明されていませんでしました。1800年代後半には、顕微鏡と染色法の進歩により、有糸分裂と減数分裂を初めて可視化することができました。

1900年代初頭、セオドア・ボベリ（Theodor Boveri）やウォルター・サットン（Walter Sutton）らは、メンデルの法則の背景に染色体があるのではないかと独自に提唱し、染色体説を唱えました。ボベリとサットンは、それぞれウニとバッタを研究し、減数分裂時の染色体とメンデルの因子との間に顕著な類似性があることを発見しました。

メンデルの因子のように、染色体は一対になっており、メンデルの分離の法則のように、減数分裂の間にこれらの対は分離され、すべての配偶子（例えば、精子や卵子）がそれぞれの対から1本の染色体を受け取るようになります。染色体のペアは互いに独立して分離され、メンデルの独立の法則に対応しています。

染色体説の最初の具体的な証拠は、批判者の一人であるトーマス・ハント・モーガン（Thomas Hunt Morgan）によってもたらされました。モーガンは、ミバエの目の色に影響を与える突然変異が、オスとメスで異なる形で遺伝することを発見し、この形質がX染色体によって決定されることを証明しました。

メンデルの因子は、染色体上の特定の位置にある遺伝子と呼ばれるDNAの断片であることがわかっています。異なる染色体上の遺伝子が独立して配置されているのは、第一減数分裂中期において細胞の正中線上に染色体がランダムに配置された結果であり、どの遺伝子が同じ娘細胞に分離するかを決定しています。相同性のある染色体のペアはそれぞれ独立して移動します。分離の法則は、減数第一分裂後期での染色体の移動に対応しており、正常な状態では、各配偶子がランダムに分配された各染色体のコピーを1つだけ受け取ることを保証しています。