11.12 : Small interfering RNAs (siRNA)

低分子干渉RNA(siRNA)は、転写後の遺伝子をサイレンシングし、場合によっては転写レベルをサイレンシングできる短い制御RNA分子です。siRNAは、ウイルス感染から細胞を保護し、転移可能な遺伝要素をサイレンシングするために重要です。

細胞質では、siRNAは、内因性DNA転写またはウイルスなどの外因性ソースのいずれかに由来する二本鎖RNAから処理されます。この二本鎖RNAは、ATP依存性のリボエンドヌクレアーゼであるDicerによって切断され、両端に2つのヌクレオチドオーバーハングを持つ21-23ヌクレオチド長断片になります。次に、このsiRNAは別のタンパク質であるArgonauteにロードされます。Argonaute には、N-terminal、PAZ、Mid、PIWI の 4 つの異なるドメインがあります。そのPIWIドメインは、Argonauteが標的mRNAを切断することを可能にするRNase活性を有する。次に、Argonaute-siRNA複合体はヘリカーゼや他のタンパク質と結合して、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)を形成します。RISCでは、センス鎖はアンチセンス(ガイド鎖)から分離されており、アンチセンスはヘリカーゼによって触媒されると考えられています。センス鎖は細胞質内で分解され、ガイド鎖はRISCを相補的な標的mRNAに向けます。

標的mRNAの運命は、ガイドmRNAが標的mRNAとの塩基対形成が最適か劣るかによって決まります。ガイド鎖が標的mRNAとの最適な塩基対形成を示している場合、標的mRNAはArgonauteによって切断されます。その後、RISC複合体は再び再利用され、別のmRNAを標的とします。対照的に、ガイド鎖が標的mRNA鎖と最適でない塩基対形成を示している場合、ArgonauteはmRNAを切断しません。それどころか、RISC複合体がリボソームの結合と転座を阻害するため、翻訳停止につながります。その後、これらのmRNAはプロセッシングボディ(P-body)に送られ、そこで徐々に分解されます。核内では、siRNAは転移可能なDNA要素をサイレンシングし、それによってゲノムへの不要で危険なランダム挿入を防ぐことができます。

siRNAアプリケーション

siRNAは特定の遺伝子をサイレンシングするため、分子生物学の研究と治療への応用の両方で重要な用途があります。研究では、その遺伝子をサイレンシングすることにより、in vivoおよびin vitroで特定の遺伝子機能を研究するために使用できます。また、致命的なウイルスの遺伝子をサイレンシングするためにも使用でき、効果的な抗ウイルス剤として使用することができます。siRNAは、アルツハイマー病やがんなどの神経疾患を含むいくつかの疾患の治療法として、それぞれの疾患の原因遺伝子を標的とすることで研究されています。siRNAは、特異性が高く、さまざまな標的遺伝子に対して簡単に設計できるため、個別化遺伝子治療に使用できます。また、治療用siRNAはDNAではなくmRNAを標的とするようにプログラムされているため、DNAの永久修飾のリスクが大幅に減少します。