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Method Article
ここでは、創薬に関連するアプリケーションに焦点を当てて、さまざまな分子表現を使用して天然化合物データセットの化学空間を表示および分析する方法論を提供します。
化学空間は、すべての可能な分子を囲む多次元記述子空間であり、分子量が500Da未満の有機物質が少なくとも1 x 1060 個あれば、創薬に潜在的に関連すると考えられています。天然物は、過去40年間に販売された新しい薬理学的実体の主要な供給源であり、革新的な医薬品の創出のための最も生産的な供給源の1つであり続けています。ケモインフォマティクスベースの計算ツールは、天然物の医薬品開発プロセスを加速します。生物活性の推定、安全性プロファイル、ADME、天然物の類似性測定などの方法が使用されています。ここでは、さまざまな分子表現を使用して天然化合物データセットの化学空間を視覚化、特性評価、および拡張し、そのような空間の視覚的表現を作成し、化学空間内の構造と特性の関係を調査するように設計されたケモインフォマティクスツールの最近の開発について説明します。創薬アプリケーションに重点を置いて、オープンソースデータベースBIOFACQUIMとPeruNPDBを概念実証として評価します。
生物が作り出す化合物である天然物(NP)は、何世紀にもわたって伝統的な治療法として利用されてきました。個々のNPは、現代において医薬品として創製され、創薬のリード化合物として成功裏に利用されています1。人間や動物によって生成される海洋、真菌、細菌、植物、および内因性の物質は、さまざまな動物によって生成される毒物や毒物と同様に、生理活性化合物のカテゴリに含まれます2。その結果、40年間にわたり、NPによって製造された医薬品の数は、新しい薬理学的物質の重要な供給源であり3、NPが特に癌や感染症の治療、および多発性硬化症や心血管疾患などの他の治療状態4の新しい医薬品の開発において重要であることを強調しています.さらに、1981年から2019年の間にがんの治療薬として認可された185の低分子化合物のうち64.9%は、非修飾NPまたはNPファーマコフォア3を持つ合成医薬品でした。
ケモインフォマティクスは、化学空間の概念に基づく確立された学際的研究であり、薬物様特性5に関連するNPの物理化学的性質の化学空間を分析および視覚化するために使用されてきました。ケモインフォマティクスは、NP6に基づく医薬品の設計と発見に大きな影響を与えることが示されています。化合物群の化学空間は、必ずしも一意ではありません。それは、それを定義するために使用される記述子の集合に依存するため、NPの化学空間を他の化合物のセットとして研究することは、分子表現7に依存する特定の課題を提示することを意味します。この取り組みは、さまざまな分子記述子とデータ視覚化技術を使用してアプローチできます。対照的に、最も頻繁に利用される手法は、主成分分析(PCA)、足場ツリー、自己組織化マップ、生成地形マッピング(GTM)、およびツリーマップ(TMAP)8と呼ばれる新しい視覚化技術です。また、NPの化学情報を化合物データベースに収集、評価、および配布することは、NP研究におけるケモインフォマティクスの用途の1つです。対照的に、ビッグデータの導入に伴い、これは特に関連性があります9。
ここでは、オープンソースのNPデータベースBIOFACQUIM10 およびPeruNPDB11 を使用して、さまざまな分子表現を使用して天然化合物データセットの化学空間の視覚化と特性評価を検索し、そのような空間の視覚的表現を作成し、創薬アプリケーションに重点を置いて化学空間内の構造と特性の関係を調査するプロトコルについて説明します。
1. ソフトウェアのダウンロードとインストール
2. 化合物データベースの構築とキュレーション
注:必要なデータがある物質と供給源を見つけてください。ユーザーは、スプレッドシート内の各化合物について次の詳細を用意することをお勧めします。
3. 分子記述子とダイバーシティ解析
注:物理化学的性質、分子フィンガープリント、化学足場などの分子記述子は、ケモインフォマティクスアプリケーションで分子を表現するための最も一般的なアプローチです。分析はここで実行できます:http://132.248.103.152:3838/PUMA/。以下で説明するすべての手順は、PUMAのWebサイトで詳しく説明されています。
4. 化学空間の可視化
注: PCA やその他の次元削減手法を使用して、関連するデータの大部分を少数の変数に凝縮することができます。したがって、化学空間の視覚化が可能になります。
5. コンセンサス多様性プロット
注:視覚的表現は、多様性を定量化するために使用できるいくつかの特性を要約するために開発されました。コンセンサスダイバーシティプロット(CDP)12 分析は、ここで http://132.248.103.152:3838/CDPlots/ 実行できます。
分子物性と化学空間の可視化
BIOFACQUIM10、PeruNPDB11、および FDA13 データセットのすべての化合物は、それらについて計算された 6 つの物理化学的特性を持っていました。次に、これらの特性をバイオリンプロットにプロットし、調査した3つのデータセットのプロパティがどのように分布しているかを...
化合物の分類、化合物の選択、構造活性リンクの探索、構造と特性の相互作用のナビゲートなど、多くの潜在的な用途があるため、化学空間の概念は、今日、創薬および開発プロセスで広く使用されています14。また、NPデータベースの作成は、化学情報量の増加に伴う化学ライブラリーの設計、化学空間の特性評価と比較、SARの研究、仮想スクリ?...
著者は、利益相反がないことを宣言します。
HLBCとMACHは、サンタマリア大学カトリカの資金提供に感謝します(助成金27499-R-2020、27574-R-2020、7309-CU-2020、および28048-R-2021)。JLMFは、DGAPA、UNAM、Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica(PAPIIT)の資金提供に感謝します。IN201321。
Name | Company | Catalog Number | Comments |
GraphPad Prism | GraphPad Prism | https://www.graphpad.com/ | |
KNIME platform | KNIME | https://www.knime.com | |
Osiris DataWarrior (OSIRIS) software | openmolecules.org | https://openmolecules.org/datawarrior/ | |
PUMA | PUMA: Platform for Unified Molecular Analysis | http://132.248.103.152:3838/PUMA/ |
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