本研究では、国立心臓、肺、血液研究所助成R01-HL-77921と-86400（JMグッチョーネへ）によってサポートされていました。

1。 Algisyl-LVRインプラント手順（ビデオを参照してください） <ol><li> Algisyl-LVR（ローンスターハート株式会社ラグーナヒルズ、カリフォルニア州）は、2つの成分​​からなるカルシウムアルギン酸ヒドロゲルである。のNa +-アルギン酸コンポーネントは、4.6％マンニトールと滅菌水溶液であるとのCa 2 +-アルギン酸コンポーネントは、無菌の4.6％マンニトール溶液（00:27）に懸濁した水不溶性粒子で構成されています。 </li><li>インプラントの配置のための手順は、標準的切開または心臓の鼓動の小さな限定された前方開胸のいずれかを使用して行うことができる。心肺バイパスは手続きは必要ありません。 </li><li>右の使用前に、心筋内注射（00:33）用のシリンジにこれら2つのコンポーネントを組み合わせることにより、Na +非アルギン酸コンポーネントおよびCa +アルギン酸コンポーネントを混在させる。 </li><li> 2分後に、二つの異なるアルギン酸塩タイプが架橋され、​​INJを介してインプラントの準備ができているゲルと心筋における配置を形成するECTION。 </li><li>中途半端なLV頂点とベース（0時44分）の間に半ば心室レベルでLVの自由壁を識別</li><li>半ば心室レベルで前側中隔溝から出発して、約45度の角度で針を挿入し、1途切れない運動（1：15）でAlgisyl-LVRゆっくり（1秒当たり0.1 ml）を0.3ccを注入。 </li><li> postero中隔溝で前側中隔溝から開始と終了、半ば心室レベルに沿って1行で10から19のサイト（円周方向）に注入し（ステップ6）を繰り返します。インプラントの数は、心室、間隔約1cm離れてインプラントのサイズによって決定される。 </li></ol> 2。数理モデルを用いた左心室ストレスの定量化<ol><li> LV壁応力を定量化するために数学的モデリングを使用する前に、人は既に短軸および患者のLVを含む磁気共鳴画像（MRI）の長軸のビューを取得している必要があります。アックイこれらの画像のsitionは、標準的なMRIプロトコル（ 例えば Zhang ら 20）を用いて行うことができる。 </li><li>デジタル化心内膜表面とLVの心外膜面LVの短軸（SA）ビューを含むMR画像から。これは、自由に利用可能なソフトウェアMevisLabで見つかった輪郭セグメンテーションオブジェクト（CSO）ライブラリを使用して行うことができます。 <ol class="lalpha"><li>私たちの研究室では、我々はそのようMevisLabのCSOライブラリで見つかったモジュールに基づいてプログラムを作成した1単に &quot;輪郭&quot; LVを含むMR画像のSAビューで見つかった心内膜と心外膜境界。実際の三次元（3D）空間内の心外膜および心内膜点が自動的にこれらの輪郭から生成される。 </li></ol></li><li>商用ソフトウェアにステップ2から3Dポイントをインポートし、Rapidformは（INUSテクノロジー株式会社、サニーベール、カリフォルニア州）、初期グラフィックExchangeのLVの心外膜と心内膜の表面を作成する仕様（IGES）形式。 Rapidformは、これらのIGESサーフェスの作成に使用手順は次のとおりです。 <ol class="lalpha"><li>挿入/インポート。 </li><li>ポリゴンメッシュを作成します。 </li><li>出力サーフェスをIGES。 </li></ol></li><li> LVのFEメッシュを作成するためにTrueGrid商用ソフトウェアにIGESサーフェスをインポートします。 <ol class="lalpha"><li> 8ノードトリリニアレンガの要素と心内膜と心外膜面との間の空間を満たす。一般的に、壁の厚さを介して3つの要素を持つ約3000の要素を含むメッシュLV 21をモデル化するのに十分である。 </li><li>これが完了すると、FEソルバーLS-DYNA（LSTC、リバモア、カリフォルニア州）の入力デッキとしてメッシュをエクスポートします。このプロセスの詳細は、グッチョーネらで見つけることができます23。 </li></ol></li><li> TrueGridからエクスポートされた入力デッキを変更​​し社内ソフトウェア &quot;クローサー&quot;を使用して筋線維方向を割り当てる。クローサーVECとして各要素に筋線維の方向を割り当て地元心外膜接平面に平行であるTorの。このベクターは、ローカル周方向に対して測定された角度で配向される。人間のLVでは、この角度は、心内膜23に心外で-60°から60°までの壁の厚さ全体に直線的に変化させるように設定されています。 </li><li>境界条件を書いて、ステップ5から入力されたデッキの要素に心筋の材料モデルを割り当てる。 <ol class="lalpha"><li> LS-DYNAのキーワード &quot;SPC&quot;とLV基地で節点変位を課す。心外膜-基底リング内のノードは固定されており、LVベースのノードの残りの部分は、唯一の基底面上を移動するように拘束されています。 </li><li> LS-DYNAにおける物質アイデンティティ128キーワード &quot;MAT&quot;を使用して、すべての要素に構成則または前述の応力 - ひずみ関係（ &quot;はじめに&quot;を参照）を割り当てます。 </li><li> &quot;心内膜を構成する元素の表面を定義し、キーワードでの圧力境界条件を課すLOAD_SEGMENTS &quot;。 </li><li>キーワード &quot;DEFINE_CURVE&quot;を使用して圧力 - 時間荷重曲線を定義する。 <ol class="lroman"><li>拡張期の終わりをシミュレートするには、20mmHgの所定の拡張末期圧（EDP）に時間とともに急速に増加圧力を処方。圧力はEDPで一定に保たれ、十分な時間は、その後の定常状態に到達するLVに許可されている。 </li><li>収縮期の終わりをシミュレートするには、125mmHgの所定の収縮末期圧（ESP）が達成されるまで、拡張末期状態から時間とともに急速に増加圧力を処方。圧力は、ESPで一定に保たれ、十分な時間は、その後の定常状態に到達するLVに許可される。 </li></ol></li></ol></li><li>拡張期の終わりと収縮の終了時に心室壁応力とLVのキャビティ容積を計算するために、商用FEソルバーLS-DYNAに完了入力デッキをインポートします。 </li><li>受動的な剛性と心筋国連の収縮を反映した材料パラメータを調整ゴマ計算LVキャビティ容積が拡張期と収縮期の終わりの終わりにMRI測定されたボリュームを一致させます。 </li></ol>

<ol>
	<li>Yin, F. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ventricular+wall+stress.">Ventricular wall stress.</a> Circ. Res. 49 (4), 829-842 (1981).</li><li>Grossman, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cardiac+hypertrophy:+useful+adaptation+or+pathologic+process.">Cardiac hypertrophy: useful adaptation or pathologic process.</a> Am. J. Med. 69 (4), 576-584 (1980).</li><li>Swynghedauw, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+and+functional+adaptation+of+contractile+proteins+in+cardiac+and+skeletal+muscles.">Development and functional adaptation of contractile proteins in cardiac and skeletal muscles.</a> Physiol. 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A., Ozturk, C., McVeigh, E. R., Saloner, D. A., Wallace, A. W., Ratcliffe, M. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Endoventricular+patch+plasty+for+dyskinetic+anteroapical+left+ventricular+aneurysm+increases+systolic+circumferential+shortening+in+sheep.">Endoventricular patch plasty for dyskinetic anteroapical left ventricular aneurysm increases systolic circumferential shortening in sheep.</a> J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 134 (4), 1017-1024 (2007).</li><li>Wenk, J. F., Klepach, D., Lee, L. C., Zhang, Z., Ge, L., Tseng, E. E., Martin, A., Kozerke, S., Gorman, J. H. 3. r. d., Gorman, R. C., Guccione, J. 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H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fiber+Orientation+in+the+Canine+Left+Ventricle+during+Diastole+and+Systole.">Fiber Orientation in the Canine Left Ventricle during Diastole and Systole.</a> Circ. Res. 24 (3), 339-347 (1969).</li></ol>

氏ヒンソンはローンスターハート社の従業員で

Algisyl-LVR注入療法心室壁応力を低減するためにLV自由壁への材料の射出は拡張型心筋症患者のために設計された斬新な治療法です。この治療法は、両方の前臨床および臨床試験15に大きな期待を示している。重症心不全（AUGMENT-HF）患者に対するLVの増強の方法として、この治療法を評価するための無作為化対照試験では、2012年2月以来進めてきた。 製品の複数の反復はそのターゲットの異なる医師セグメントと臨床ニーズ開発されている。心胸外科医のための手術の製品バージョ​​ンでは、アルギン酸塩は、標準的なシリンジと胸の小さな外科的切開（最小限の開胸）を通して注入を実行するために外科医のために設計されたカスタムのニードルシステムに配信されます。インプラント手順は、心臓の鼓動に実行される。アルギン酸塩の物性がHYD心筋への注入時にrogelは拡張期心筋のそれに似ており、恒久的なインプラントになる。全体の手術手順の持続時間は、最小限の麻酔時間に患者の露出を制限し、ほとんどの場合、60分未満であると予想される。第二製品のバージョンは、心不全患者のインターベンション心臓および非侵襲的またはハイブリッド心臓学研究室で、いくつかの孤立したケースで​​は、他の専門家によって行うことができる手順を提供することがあります。それはまた、急性効果を研究することができるようになる。 数学的モデルを用いて左心室応力の定量化 FE法による数学モデルを用いる方法が現在、正確に心室生体内局所壁応力を定量化するための唯一の方法である。このようなMRIは患者固有VEN 生体内における地域壁応力を計算するために、1つを可能として、医療用イメージングと数理モデルを組み合わせるtriclesので、これらの心室の機能状態を理解し、患者に注射治療の機械的な効果を定量化するように。 我々はここで均質材料としてLVを扱ってきたが、この方法とすることができる（及び済み）心筋梗塞が存在する場合、特に非均質心室、 生体内心室壁応力を定量化するために拡張。このような場合には、梗塞の境界と隣接borderzoneは、造影剤としてガドリニウム用いてMRIから識別されなければならない。これらの境界、すなわち、それぞれの異なった領域内梗塞、borderzoneや遠隔地域を純粋に存在する要素を作成するTrueGridにインポートされます。各地域での病理学的変化を反映した材料パラメータは、LS-DYNAのそれぞれの要素を割り当てることができます。これらのパラメータは、タグ付けされたMRIから測定された心筋歪インビボでの使用心筋梗塞の患者において見出されている21。外科的血行再建を必要とする患者は、しばしば非常に質の悪いタグを付けたMRIデータに関連付けられている術後期間中に心房細動を経験するでしょう。このような患者はまた、数日が手術から回復する必要があります。したがって、3D心エコー検査とスペックルトラッキングがより適切な画像診断法と手術手技の急性効果を研究するためにタグ付けされたMRIよりも心筋のひずみ測定技術かもしれません。 最後に、我々は、彼らがそれぞれのタスクを達成する上で、一般的に効率的であることが判明しているので、心室の患者固有の数学的モデルを生成する過程で商用ソフトウェアRapidformは、TruegridとLS-DYNAを使用していました。しかしながら、他のソフトウェアは、腕尺（FEメッシュを生成するため）、また、心室の数学的モデルを作成するのに適する可能性のAbaqus（FEソルバー）として利用可能である。

心室壁応力の低減は、心不全の治療において1礎と考えられている。ラプラスの法則によって与えられる最も単純な形式では、心室壁応力は、心室の径および心室の圧力に直接比例し、心室の壁の厚さに反比例する。これは、広く、最終的に心不全2につながる、増加した心室壁応力が徐々になっ心室が膨張した不利なリモデリングプロセスの原因であると考えられている。臨床および動物実験は、増加した壁応力がリモデリングプロセス3,4,5をサポートするタンパク質の変化、収縮要素の合成、遺伝子発現を誘導することが示されている。増加した壁応力はまた、後続のLVリモデリング6,7の独立した予測因子であることが示されている。 多くの新しい外科処置およびデバイスは、交流を使用して開発されている患者8,9,10における心不全の進行を防止し、逆に入札に心室壁応力を低減することを目的entral。これらの治療は、同じ目的を共有していますが、彼らは異なってそれを達成する。例えば、手術室低減手順10は、外科的に拡張した左心室の大きさを減少させることによって、心室壁応力を低減しようとするが、その結果は論争11,12の主題である。 最近では、拡張型心筋症の治療薬として、左心室に生体適合性材料の注入、Algisyl-LVRは、医学界で注目を集めている。この処理は、動物試験ヒト臨床試験中で15最近13,14と、で心不全の進行を予防したり、逆転させるのに有効であることが示されている。他の装置とは対照的に、この処置は、内に物質を注入することによって、心室壁ストレスを軽減することを目的とそれを厚くするために左心室壁。 心室壁ストレスの詳細な知識は、特にヒトにおいて、しかしながら、とらえどころのないままである。力または応力が無傷心室16で直接測定できないため、知識の欠如は、主としてある。このようなラプラスの法則として閉形分析方程式は左心室壁応力を推定することができますが、それらはLV、LV内の材料の等方性と均質性の軸対称性を含む限定的な仮定に基づいて開発されました。これらの要因により、ラプラスの法則を用いて、実際のLV内の心室壁応力の予測が不正確である17。これらの制限を除去し、患者固有の心室の幾何学的形状を有限要素（FE）メソッドを使用して、心室壁ストレス、数学モデルのより正確な予測を得るためには、簡略化されたラプラスの法則17の代わりに使用されるべきである。 FE方法は、νある頻繁に境界値問題を説明する偏微分方程式（PDE）のセットを解くために使用される技法merical。この方法は、閉形式解は困難であるか、解析的に得ることができない場合に特に有用である。心室壁応力を定量化するために使用される数学LVモデルの文脈において、偏微分方程式の組は、圧力または荷重がLVの心内膜表面に印加されたときにLVの動きを記述する機械的平衡の支配方程式（線形運動量のバランス）である。 FE法を用いる場合、LV壁は心筋の所定の応力 - ひずみの関係に応じて変形する相互接続されたサブドメイン又は要素（通常8コーナーノードを有する六面体）に分割される。 拡張期および収縮期に積極的に収縮時の受動充填時にLVの大変形を記述した応力 - ひずみ関係は以前に大型動物実験で検証されています。 LVは、モデル化され行き方拡張期18中に筋線維の方向に垂直に比べ筋線維方向の約3倍である硬くする。収縮期に積極的な収縮は筋線維の方向に沿ってLVの剛性を高めることによってモデル化されています。剛性の増加は、時間の関数であり、そのような細胞内カルシウム濃度および筋節長さ19として実験的に決定された変数に依存する。 この心筋の所定の応力 - 歪み関係を用いて、FE方法は、LVにかかる負荷（単数または複数）に基づいて新しい節点位置を算出する。新しい節点位置が算出されると、得られた株（変形の測定）及び応力がLV内の歪み及び応力分布を生成するために、各要素を決定することができる。 ここでは、患者でAlgisyl-LVRを注入すると、対応する患者固有のLVを作成するために必要な手順を概説LV壁応力を定量化する処理前と処理後の数理モデル。

<table border="1">
 <tbody>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>REGENTS</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Na+-Alginate </td>
 <td>LoneStar Heart, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Ca2+-Alginate </td>
 <td>LoneStar Heart, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>EQUIPMENT</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>MevisLab</td>
 <td>Mevis Medical Solution</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>TrueGrid</td>
 <td>XYZ Scientific Application, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Rapidform</td>
 <td>Inus Technology, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>LS-Dyna</td>
 <td>Livermore Software Technology Corporation</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

reduction in left ventricular wall stress and improvement in function in failing hearts using algisyl-lvr

Algisyl-LVR、臨床開発中の治療の注入は拡張型心筋症患者を治療することを意図している。この処理は、最近症候性心不全を有していた患者で初めて使用された。一貫LV容積の削減と壁応力によって明らかにように、すべての患者では、左心室（LV）の心機能は、大幅に改善。ここでは、この新たな治療法とLV壁応力と機能への影響を定量化するために使用する方法を記述。 Algisyl-LVRは、Na ​​+-アルギン酸およびCa 2 +アルギン酸から成る生体高分子ゲルである。処理手順は、これら二つの成分を混合した後、心筋内注射用の注射器にそれらを組み合わせることにより実施した。この混合物を、患者でLV自由壁のベースと頂点の間に10から19の場所途中で注入した。 一緒に磁気共鳴画像法（MRI）、数学的モデルで、治療前の患者の回復との間の様々な時点でこの処理の効果を定量化するために使用された。心外膜と心内膜表面は最初収縮末期時と拡張末期におけるLVジオメトリを再構築するために、MR画像からデジタル化された。左心室腔量は、これらの再構成された表面から測定した。 LVの数理モデルは、地域筋線維ストレスを計算するために、これらのMRI-再構築された表面から作成された。各LVモデルは、1）それは心筋の検証済みの応力 - ひずみの関係に応じて変形し、2）これらのモデルから予測されたLVの空洞容積は、対応する拡張末期におけるMRI測定された容積と収縮末期に一致するように構成された。拡張期充填は所定の拡張末期圧とLV心内膜表面をロードすることによりシミュレートした。収縮期収縮が同時に終わりをロードすることによってシミュレートしたocardial所定収縮末期圧で表面と筋線維の方向に積極的に収縮を加える。拡張末期と収縮末期における地域の筋線維応力は、応力 - ひずみの関係に基づいて変形LVから計算した。

LV自由壁が厚く、その中に、継続Algisyl-LVRの注射は時間をかけてLVのサイズが小さくなります。 LV壁とLVの小型化の肥厚前と6ヶ月Algisyl-LVR（ 図1）を受信した後、収縮期の終わりに、患者のLVのMRIで明らかである。 図2は、左心室壁ストレスの定量に関与する各ステップの結果を示す図である。 図2aに、心外膜と心内膜の縁は、MRIと輪郭使用MevisLabでLVの短軸ビューから同定された。結果は、心内膜面（青）と輪郭点は、図2bに示されている使用Rapidformはから作成心外膜面（赤）IGES。これに続いて、心内膜と心外膜表面との間の空間はTrueGrid（ 図2cを使用して、8 NODEDトリリニアレンガの要素に満ちていた</strオング&gt;）。各要素に筋線維方向を定義するベクトルは、その後、クローサーで計算された。これらのベクターは、黒図2Dに矢印とLV壁のスライスとして表示されます（青）LV壁を越え筋線維方向の変動が前述のように示しています。すなわち、 図2eは 、境界条件では、LVに課さ圧力と節点変位を示している。適用された圧力は、心内膜、壁に向かって指す矢印として表示されます。心外膜-基底リング（球体として示されている）でのノードは基底ノード（キューブとして示されている）の残りの部分は基底面（ 図2E）にのみ移動するように拘束されたのに対し、すべての方向への移動が拘束された。最後に、 図2fは、治療前の患者から拡張期の終わりに筋線維方向に計算された心室壁応力を示している。高い応力が心内膜にと地域で発見されていることを図から明らかであるLV壁が薄いです。 <img src="/files/ftp_upload/50096/50096fig1.jpg" alt="図1" fo:content-width="4.5in" fo:src="/files/ftp_upload/50096/50096fig1highres.jpg"/> 図1。などの磁気共鳴画像に見られる6ヶ月後、患者のLV（矢印で示される）、上のAlgisylの影響。画像は、LVが縮小しており、壁の厚さは、6ヵ月後に増加していることを示している。 <img src="/files/ftp_upload/50096/50096fig2.jpg" alt="図2" fo:content-width="4.71in" fo:src="/files/ftp_upload/50096/50096fig2highres.jpg" /> 図2。左心室壁ストレスの定量化に必要な手順は、（a）は、MR画像をデジタイズ（b）に IGES面を作成する。（c）の FEメッシュを作成する。（d）に割り当て筋線維の向き。（e）に境界条件を課す。（f）は 、心室壁ストレス（心拡張期の終わりにここに示されている）の計算。説明用のテキストを参照してください。

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Reduction in Left Ventricular Wall Stress and Improvement in Function in Failing Hearts using Algisyl-LVR

この記事では心を失敗して左心室壁応力と機能への影響を定量化における新規ハイドロゲルを注入するための手順について説明します。これらの手順は、正常イヌ及びヒトにおいて適用されている。

Algisyl-LVRを使っハーツ失敗関数内で左心室壁応力と改善の削減

Injection of  Algisyl-LVR, a treatment under clinical development, is intended to treat  patients with dilated cardiomyopathy. This treatment was recently ...

reduction-left-ventricular-wall-stress-improvement-function-failing

Research

JoVE Journal

Medicine

24.2K ビュー.  UCSF/VA Medical Center. この記事では心を失敗して左心室壁応力と機能への影響を定量化における新規ハイドロゲルを注入するための手順について説明します。これらの手順は、正常イヌ及びヒトにおいて適用されている。

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Assessment of Cardiac Function and Energetics in Isolated Mouse Hearts Using 31P NMR Spectroscopy

Bioengineered mouse models have become powerful research tools in determining causal relationships between molecular alterations and models of cardiovascular disease. Although molecular biology is necessary in identifying key changes in the signaling pathway, it is not a surrogate for functional significance. While physiology can provide answers to the question of function, combining physiology with biochemical assessment of metabolites in the intact, beating heart allows for a complete picture of cardiac function and energetics. For years, our laboratory has utilized isolated heart perfusions combined with nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy to accomplish this task. Left ventricular function is assessed by Langendorff-mode isolated heart perfusions while cardiac energetics is measured by performing 31P magnetic resonance spectroscopy of the perfused hearts. With these techniques, indices of cardiac function in combination with levels of phosphocreatine and ATP can be measured simultaneously in beating hearts. Furthermore, these parameters can be monitored while physiologic or pathologic stressors are instituted. For example, ischemia/reperfusion or high workload challenge protocols can be adopted. The use of aortic banding or other models of cardiac pathology are apt as well. Regardless of the variants within the protocol, the functional and energetic significance of molecular modifications of transgenic mouse models can be adequately described, leading to new insights into the associated enzymatic and metabolic pathways. Therefore, 31P NMR spectroscopy in the isolated perfused heart is a valuable research technique in animal models of cardiovascular disease.

Assessment of Cardiac Function and Energetics in Isolated Mouse Hearts Using 31P NMR Spectroscopy

Langendorff-mode isolated heart perfusion, in conjunction with 31P NMR spectroscopy, combines the fields of biochemistry and physiology into one experiment. The protocol allows for the dynamic measurement of high energy phosphate content and turnover in the heart while concurrently monitoring physiologic function. When performed correctly, this is a valuable technique in the assessment of cardiac energetics.

使用する絶縁マウスハーツの心機能およびエネルギー論の評価 31 P NMR分光法

Bioengineered mouse models have become powerful research tools in determining causal relationships between molecular alterations and models of ...

医学

A Strategy to Identify de Novo Mutations in Common Disorders such as Autism and Schizophrenia

There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, the de novo mutation rate in humans is relatively high, so new mutations are generated at a high frequency in the population. However, de novo mutations have not been reported in most common diseases. Mutations in genes leading to severe diseases where there is a strong negative selection against the phenotype, such as lethality in embryonic stages or reduced reproductive fitness, will not be transmitted to multiple family members, and therefore will not be detected by linkage gene mapping or association studies. The observation of very high concordance in monozygotic twins and very low concordance in dizygotic twins also strongly supports the hypothesis that a significant fraction of cases may result from new mutations. Such is the case for diseases such as autism and schizophrenia. Second, despite reduced reproductive fitness1 and extremely variable environmental factors, the incidence of some diseases is maintained worldwide at a relatively high and constant rate. This is the case for autism and schizophrenia, with an incidence of approximately 1% worldwide. Mutational load can be thought of as a balance between selection for or against a deleterious mutation and its production by de novo mutation. Lower rates of reproduction constitute a negative selection factor that should reduce the number of mutant alleles in the population, ultimately leading to decreased disease prevalence. These selective pressures tend to be of different intensity in different environments. Nonetheless, these severe mental disorders have been maintained at a constant relatively high prevalence in the worldwide population across a wide range of cultures and countries despite a strong negative selection against them2. This is not what one would predict in diseases with reduced reproductive fitness, unless there was a high new mutation rate. Finally, the effects of paternal age: there is a significantly increased risk of the disease with increasing paternal age, which could result from the age related increase in paternal de novo mutations. This is the case for autism and schizophrenia3. The male-to-female ratio of mutation rate is estimated at about 4&#x2013;6:1, presumably due to a higher number of germ-cell divisions with age in males. Therefore, one would predict that de novo mutations would more frequently come from males, particularly older males4. A high rate of new mutations may in part explain why genetic studies have so far failed to identify many genes predisposing to complexes diseases genes, such as autism and schizophrenia, and why diseases have been identified for a mere 3% of genes in the human genome. Identification for de novo mutations as a cause of a disease requires a targeted molecular approach, which includes studying parents and affected subjects. The process for determining if the genetic basis of a disease may result in part from de novo mutations and the molecular approach to establish this link will be illustrated, using autism and schizophrenia as examples.

Molecular genetic strategy for finding de novo mutations causing common disorders such as autism and schizophrenia.

そのような自閉症や統合失調症のような一般的な疾患でのde novo変異を同定するための戦略

There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, ...

Intramyocardial Cell Delivery: Observations in Murine Hearts

Previous studies showed that cell delivery promotes cardiac function amelioration by release of cytokines and factors that increase cardiac tissue revascularization and cell survival. In addition, further observations revealed that specific stem cells, such as cardiac stem cells, mesenchymal stem cells and cardiospheres have the ability to integrate within the surrounding myocardium by differentiating into cardiomyocytes, smooth muscle cells and endothelial cells.
Here, we present the materials and methods to reliably deliver noncontractile cells into the left ventricular wall of immunodepleted mice. The salient steps of this microsurgical procedure involve anesthesia and analgesia injection, intratracheal intubation, incision to open the chest and expose the heart and delivery of cells by a sterile 30-gauge needle and a precision microliter syringe.
Tissue processing consisting of heart harvesting, embedding, sectioning and histological staining showed that intramyocardial cell injection produced a small damage in the epicardial area, as well as in the ventricular wall. Noncontractile cells were retained into the myocardial wall of immunocompromised mice and were surrounded by a layer of fibrotic tissue, likely to protect from cardiac pressure and mechanical load.

Intramyocardial cell delivery in murine models of cardiovascular diseases, such as hypertension or myocardial infarction, is widely used to test the therapeutic potential of different cell types in regenerative studies. Therefore, a detailed description and a clear visualization of this surgical procedure will help to define the limits and advantages of cardiovascular cell therapeutic analyses in small rodents.

心筋内細胞送達：マウスハーツの観測

Previous studies showed that cell delivery promotes cardiac function amelioration by release of cytokines and factors that increase cardiac tissue ...

Carotid Artery Infusions for Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Taxanes in Mice

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study model. As the use of mouse models are often a vital step in preclinical drug discovery and drug development1-8, it is necessary to design a system to introduce drugs into mice in a uniform, reproducible manner. Ideally, the system should permit the collection of blood samples at regular intervals over a set time course. The ability to measure drug concentrations by mass-spectrometry, has allowed investigators to follow the changes in plasma drug levels over time in individual mice1, 9, 10. In this study, paclitaxel was introduced into transgenic mice as a continuous arterial infusion over three hours, while blood samples were simultaneously taken by retro-orbital bleeds at set time points. Carotid artery infusions are a potential alternative to jugular vein infusions, when factors such as mammary tumors or other obstructions make jugular infusions impractical. Using this technique, paclitaxel concentrations in plasma and tissue achieved similar levels as compared to jugular infusion. In this tutorial, we will demonstrate how to successfully catheterize the carotid artery by preparing an optimized catheter for the individual mouse model, then show how to insert and secure the catheter into the mouse carotid artery, thread the end of the catheter out through the back of the mouse&#8217;s neck, and hook the mouse to a pump to deliver a controlled rate of drug influx. Multiple low volume retro-orbital bleeds allow for analysis of plasma drug concentrations over time.

This method was developed with the goal of delivering a steady drug solution via the carotid artery, to assess the pharmacokinetics of novel drugs in mouse models.

マウスにおけるタキサンの薬物動態学的および薬力学的分析のための頸動脈煎茶

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study ...

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. Pulmonary Hypertension (PH) was induced in 3-week-old piglets by a progressive obstruction of the pulmonary vascular bed. A ligation of the left Pulmonary Artery (PA) was performed first through a mini-thoracotomy. Second, weekly embolizations of the right lower pulmonary lobe were done under fluoroscopic guidance with n-butyl-2-cyanoacrylate during 5 weeks. Mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) measured by ritght heart catheterism, increased progressively, as well as Right Atrial pressure and Pulmonary Vascular Resistances (PVR) after 5 weeks compared to sham animals. Right Ventricular (RV) structural and functional remodeling were assessed by transthoracic echocardiography (RV diameters, RV wall thickness, RV systolic function). RV elastance and RV-pulmonary coupling were assessed by Pressure-Volume Loops (PVL) analysis with conductance method. Histologic study of the lung and the right ventricle were also performed. Molecular analyses on RV fresh tissues could be performed through repeated transcutaneous endomyocardial biopsies. Pulmonary microvascular disease in obstructed and unobstructed territories was studied from lung biopsies using molecular analyses and pathology. Furthermore, the reliability and the reproducibility was associated with a range of PH severity in animals. Most aspects of the human CTEPH disease were reproduced in this model, which allows new perspectives for the understanding of the underlying mechanisms (mitochondria, inflammation) and new therapeutic approaches (targeted, cellular or gene therapies) of the overloaded right ventricle but also pulmonary microvascular disease.

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

慢性血栓塞栓性肺高血圧症とピグレットにおける右室機能の評価

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. ...

A Method for Quantifying Upper Limb Performance in Daily Life Using Accelerometers

A key reason for referral to rehabilitation services after stroke and other neurological conditions is to improve one's ability to function in daily life. It has become important to measure a person's activities in daily life, and not just measure their capacity for activity in the structured environment of a clinic or laboratory. A wearable sensor that is now enabling measurement of daily movement is the accelerometer. Accelerometers are commercially-available devices resembling large wrist watches that can be worn throughout the day. Data from accelerometers can quantify how the limbs are engaged to perform activities in peoples' homes and communities. This report describes a methodology to collect accelerometry data and turn it into clinically-relevant information. First, data are collected by having the participant wear two accelerometers (one on each wrist) for 24 h or longer. The accelerometry data are then downloaded and processed to produce four different variables that describe key aspects of upper limb activity in daily life: hours of use, use ratio, magnitude ratio, and the bilateral magnitude. Density plots can be constructed that visually represent the data from the 24 h wearing period. The variables and their resultant density plots are highly consistent in neurologically-intact, community-dwelling adults. This striking consistency makes them a useful tool for determining if upper limb daily performance is different from normal. This methodology is appropriate for research studies investigating upper limb dysfunction and interventions designed to improve upper limb performance in daily life in people with stroke and other patient populations. Because of its relative simplicity, it may not be long before it is also incorporated in clinical neurorehabilitation practice.

This protocol describes a method to quantify upper limb performance in daily life using wrist-worn accelerometers.

加速度計を使用して日常生活に上肢のパフォーマンスを定量化する方法

A key reason for referral to rehabilitation services after stroke and other neurological conditions is to improve one's ability to function in daily life. ...

Technique of Minimally Invasive Transverse Aortic Constriction in Mice for Induction of Left Ventricular Hypertrophy

Transverse aortic constriction (TAC) in mice is one of the most commonly used surgical techniques for experimental investigation of pressure overload-induced left ventricular hypertrophy (LVH) and its progression to heart failure. In the majority of the reported investigations, this procedure is performed with intubation and ventilation of the animal which renders it demanding and time-consuming and adds to the surgical burden to the animal. The aim of this protocol is to describe a simplified technique of minimally invasive TAC without intubation and ventilation of mice. Critical steps of the technique are emphasized in order to achieve low mortality and high efficiency in inducing LVH.
Male C57BL/6 mice (10-week-old, 25-30 g, n=60) were anesthetized with a single intraperitoneal injection of a mixture of ketamine and xylazine. In a spontaneously breathing animal following a 3-4 mm upper partial sternotomy, a segment of 6/0 silk suture threaded through the eye of a ligation aid was passed under the aortic arch and tied over a blunted 27-gauge needle. Sham-operated animals underwent the same surgical preparation but without aortic constriction. The efficacy of the procedure in inducing LVH is attested by a significant increase in the heart/body weight ratio. This ratio is obtained at days 3, 7, 14 and 28 after surgery (n = 6 - 10 in each group and each time point). Using our technique, LVH is observed in TAC compared to sham animals from day 7 through day 28. Operative and late (over 28 days) mortalities are both very low at 1.7%.
In conclusion, our cost-effective technique of minimally invasive TAC in mice carries very low operative and post-operative mortalities and is highly efficient in inducing LVH. It simplifies the operative procedure and reduces the strain put on the animal. It can be easily performed by following the critical steps described in this protocol.

The aim of this protocol is to describe step-by-step the technique of minimally invasive transverse aortic constriction (TAC) in mice. By elimination of intubation and ventilation which are mandatory for the commonly used standard procedure, minimally invasive TAC simplifies the operative procedure and reduces the strain put on the animal.

左室肥大の誘導マウスにおける低侵襲の横大動脈狭窄のテクニック

Transverse aortic constriction (TAC) in mice is one of the most commonly used surgical techniques for experimental investigation of pressure ...

Studying Left Ventricular Reverse Remodeling by Aortic Debanding in Rodents

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, mice undergo RR upon removal of the aortic constriction. In this paper, we describe a step-by-step procedure to perform a minimally invasive surgical aortic debanding in mice. Echocardiography was subsequently used to assess the degree of cardiac hypertrophy and dysfunction during LV remodeling and RR and to determine the best timing for aortic debanding. At the end of the protocol, terminal hemodynamic evaluation of the cardiac function was conducted, and samples were collected for histological studies. We showed that debanding is associated with surgical survival rates of 70-80%. Moreover, two weeks after debanding, the significant reduction of ventricular afterload triggers the regression of ventricular hypertrophy (~20%) and fibrosis (~26%), recovery of diastolic dysfunction as assessed by the normalization of left ventricular filling and end-diastolic pressures (E/e&#39;&#160;and LVEDP). Aortic debanding is a useful experimental model to study LV RR in rodents. The extent of myocardial recovery is variable between subjects, therefore, mimicking the diversity of RR that occurs in the clinical context, such as aortic valve replacement. We conclude that the aortic banding/debanding model represents a valuable tool to unravel novel insights into the mechanisms of RR, namely the regression of cardiac hypertrophy and the recovery of diastolic dysfunction.

Here we describe a step-by-step protocol of surgical aorta debanding in the well-established mice model of aortic-constriction. This procedure not only allows studying the mechanisms underlying the left ventricular reverse remodeling and regression of hypertrophy but also to test novel therapeutic options that might accelerate myocardial recovery.

げっ歯類における大動脈デベンディングによる左心室逆改造の研究

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, ...

Using a Chemical Biopsy for Graft Quality Assessment

Kidney transplantation is a life-saving treatment for a large number of people with end-stage renal dysfunction worldwide. The procedure is associated with an increased survival rate and greater quality of patient&#8217;s life when compared to conventional dialysis. Regrettably, transplantology suffers from a lack of reliable methods for organ quality assessment. Standard diagnostic techniques are limited to macroscopic appearance inspection or invasive tissue biopsy, which do not provide comprehensive information about the graft. The proposed protocol aims to introduce solid phase microextraction (SPME) as an ideal analytical method for comprehensive metabolomics and lipidomic analysis of all low molecular compounds present in kidneys allocated for transplantation. The small size of the SPME probe enables performance of a chemical biopsy, which enables extraction of metabolites directly from the organ without any tissue collection. The minimum invasiveness of the method permits execution of multiple analyses over time: directly after organ harvesting, during its preservation, and immediately after revascularization at the recipient&#8217;s body. It is hypothesized that the combination of this novel sampling method with a high-resolution mass spectrometer will allow for discrimination of a set of characteristic compounds that could serve as biological markers of graft quality and indicators of possible development of organ dysfunction.

The protocol presents utilization of the chemical biopsy approach followed by comprehensive metabolomic and lipidomic analysis for quality assessment of kidney grafts allocated for transplantation.

移植質評価のための化学バイオプシーの使用

Kidney transplantation is a life-saving treatment for a large number of people with end-stage renal dysfunction worldwide. The procedure is associated ...

On-Site Sampling and Extraction of Brain Tumors for Metabolomics and Lipidomics Analysis

Despite the variety of tools available for cancer diagnosis and classification, methods that enable fast and simple characterization of tumors are still in need. In recent years, mass spectrometry has become a method of choice for untargeted profiling of discriminatory compound as potential biomarkers of a disease. Biofluids are generally considered as preferable matrices given their accessibility and easier sample processing while direct tissue profiling provides more selective information about a given cancer. Preparation of tissues for the analysis via traditional methods is much more complex and time-consuming, and, therefore, not suitable for fast on-site analysis. The current work presents a protocol combining sample preparation and extraction of small molecules on-site, immediately after tumor resection. The sampling device, which is of the size of an acupuncture needle, can be inserted directly into the tissue and then transported to the nearby laboratory for instrumental analysis. The results of metabolomics and lipidomics analyses demonstrate the capability of the approach for the establishment of phenotypes of tumors related to the histological origin of the tumor, malignancy, and genetic mutations, as well as for the selection of discriminating compounds or potential biomarkers. The non-destructive nature of the technique permits subsequent performance of routinely used tests e.g., histological tests, on the same samples used for SPME analysis, thus enabling attainment of more comprehensive information to support personalized diagnostics.

The manuscript presents on-site sampling of human brain tumors with solid phase microextraction followed by their biochemical profiling towards the discovery of biomarkers.

メタボロミクス解析とリピドミクス解析のための脳腫瘍の現場でのサンプリングと抽出

Despite the variety of tools available for cancer diagnosis and classification, methods that enable fast and simple characterization of tumors are still ...