이 연구는 국립 심장, 폐, 및 혈액 연구소 보조금 R01-HL-77921과 -86400 (JM 구찌 오네까지)에 의해 지원되었다.

1. Algisyl-LVR 임플란트 절차 (동영상 참조) <ol><li> Algisyl-LVR (론스타 심장, 주식 라구나 힐스, 캘리포니아)의 두 가지 구성 요소로 구성 칼슘 알긴산 하이드로 젤이다. 나 + - 알긴산 성분은 4.6 %의 만니톨 및 칼슘 2 + - 알긴산 성분은 살균 4.6 %의 만니톨 용액 (0시 27분)에 현탁 물 불용성 입자의 구성과 멸균 된 수용액이다. </li><li> 임플란트 식립을위한 절차는 표준 흉골 절개 나 심장 박동에 작은 제한된 전방 개흉술을 사용하여 수행 할 수 있습니다. 심폐 바이 패스 절차 필요하지 않습니다. </li><li> 마우스 오른쪽 버튼 사용하기 전에, 심근 내 주입 (0시 33분) 하나의 주사기에이 두 가지 요소를 결합하여 나 + - 알긴산 구성 요소와 칼슘 + - 알긴산 구성 요소를 섞는다. </li><li> 2 분 후 두 개의 서로 다른 알지네이트 유형은 상호 링크하고 주사를 통해 주입에 대한 준비가되어 젤과 심근의 배치를 형성ection. </li><li> 중간 LV 정점과베이스 (0시 44분) 사이의 중간 심실 수준 LV의 자유 벽을 식별 </li><li> 중간 심실 수준에서 antero-중격 홈에서 시작하여 약 45도 각도로 바늘을 삽입 한 중단 움직임 (1시 15분)에 Algisyl-LVR 천천히 (초당 0.1 ML)의 0.3cc를 주입. </li><li> postero-중격 홈에서 antero-중격 홈에서 시작과 끝, 중간 심실 수준에 따라 한 줄 (원주)의 10에서 19 사이트에서 분사 (6 단계)를 반복합니다. 임플란트의 수는 뇌실, 간격을 약 1cm 간격 임플란트의 크기에 의해 결정됩니다. </li></ol> 2. 수학적 모델링을 사용하여 좌심실 스트레스의 정량 <ol><li> LV 벽 스트레스를 정량화하기 위해 수학적 모델링을 사용하기 전에, 하나는 이미 짧은 축과 환자의 LV를 포함하는 자기 공명 영상 (MRI)의 긴 축보기를 취득해야합니다. 아키이러한 이미지의 구성비는 표준 MRI 프로토콜 (예를 들면 장 등. 20)를 사용하여 수행 할 수 있습니다. </li><li> 디지털화 심 내막 표면 LV의 심 외막 표면 LV의 짧은 축 (SA) 뷰를 포함하는 MR 이미지에서. 이 자유롭게 이용 가능한 소프트웨어 MevisLab에있​​는 윤곽선 세그먼트 개체 (CSO) 라이브러리를 사용하여 수행 할 수 있습니다. <ol class="lalpha"><li> 우리 연구실에서는, 우리는 그래서 MevisLab의 CSO 라이브러리에있는 모듈에 따라 프로그램을 만들었습니다 하나의 단지 &quot;윤곽&quot;LV를 포함하는 MR 이미지의 SA보기에있는 심 내막과 심 외막의 경계. 실제 입체 (3D) 공간에서 심장 외막과 내막의 포인트는 자동으로 이러한 윤곽선에서 생성됩니다. </li></ol></li><li> 상용 소프트웨어로 2 단계에서 3 차원 점을 가져, 래피드 폼 (Rapidform) (아이 너스 기술, Inc의, 서니 베일, 캘리포니아), 초기 그래픽 교환 LV의 심장 외막과 내막의 표면을 만들 수 있습니다사양 (IGES) 형식입니다. 래피드 폼 (Rapidform)에서 이러한 IGES 표면을 만드는 데 사용되는 단계는 다음과 같습니다 : <ol class="lalpha"><li> / 가져 오기를 삽입합니다. </li><li> 다각형 메쉬를 작성합니다. </li><li> 출력 표면을 IGES. </li></ol></li><li> 상용 소프트웨어에 IGES 표면을 가져 오기는 LV의 FE 메쉬를 만들 수 TrueGrid. <ol class="lalpha"><li> 8 개의 노드 삼선 벽돌 요소와 심 내막과 심 외막 표면 사이의 공간을 채우십시오. 일반적으로, 벽의 두께를 통해 3 요소와 3,000 요소를 포함하는 메쉬 LV 21를 모델링하기에 충분합니다. </li><li> 이 작업이 완료되면, FE 솔버 LS-DYNA (LSTC, 리버모어, 캘리포니아 주)에 대한 입력 갑판으로 메쉬를 내보낼 수 있습니다. 이 과정의 자세한 내용은 구찌 오네 등에서 찾을 수 있습니다. 23. </li></ol></li><li> TrueGrid에서 내 보낸 입력 데크를 수정 사내 소프트웨어 &quot;가까이&quot;를 사용하여 근섬유의 방향을 지정합니다. 가까운 VEC 각 요소에 근섬유의 방향을 지정합니다로컬 심 외막 접하는 평면에 평행 토르. 이 벡터는 로컬 원주 방향에 대하여 측정 한 각도로 지향. 인간의 LV,이 각도는 외막에서 내막 23 60 ° -60 °에서 벽 두께에 걸쳐 선형 적으로 변화하는 설정됩니다. </li><li> 경계 조건을 작성하고 5 단계에서 입력 데크의 요소에 심근 재료 모델을 지정합니다. <ol class="lalpha"><li> LS-DYNA의 키워드 &quot;SPC&quot;로 LV 기지에서 절점 변위를 부과. 심 외막 - 기초 링 노드는 고정되고 LV 기지에서 나머지 노드는 기저 비행기에 이동 제한됩니다. </li><li> 제정 법률을 할당하거나 응력 - 변형률 관계는 LS-DYNA의 재질 ID를 128로 키워드 &quot;MAT&quot;를 사용하여 모든 요소 ( &quot;소개&quot;참조) 앞에서 설명한. </li><li> &quot;내막을 구성하는 원소의 표면을 정의하고 키워드로 압력 경계 조건을 부과 LOAD_&quot;부문. </li><li> 키워드 &quot;DEFINE_CURVE&quot;를 사용하여 압력 - 시간의 부하 곡선을 정의합니다. <ol class="lroman"><li> 심장 확장의 끝을 시뮬레이션하기 위해 20mmHg의 규정 이완 기말 압 (EDP)의 시간이 급격히 증가하는 압력을 처방. 압력은 EDP에서 일정하게 유지하고 충분한 시간 후 정상 상태에 도달하는 LV 허용됩니다. </li><li> 수축의 끝을 시뮬레이션하기 위해 125mmHg에 도달 할 때의 처방 최종 수축기 혈압 (ESP)까지 이완 기말 상태에서 시간이 급격히 증가하는 압력을 처방. 압력은 ESP에서 일정하게 유지하고 충분한 시간 후 정상 상태에 도달하는 LV 허용됩니다. </li></ol></li></ol></li><li> 이완기의 말과 수축의 끝에서 심실 벽 스트레스와 LV의 캐비티 볼륨을 계산하는 상용 FE 솔버 LS-DYNA로 완성 된 입력 데크를 가져옵니다. </li><li> 수동 강성과 심근 유엔의 수축을 반영하는 재료 매개 변수를 조정참깨 계산 LV 캐비티 볼륨 이완기와 수축기의 끝의 끝에서 MRI 측정 된 볼륨을 일치합니다. </li></ol>

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씨 Hinson는 론스타 심장, 주식 회사의 직원입니다

Algisyl-LVR 주입 요법 심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 LV 무료 벽에 물질의 주입은 확장 성 심근증 환자를 위해 디자인 된 새로운 치료입니다. 이 치료는 전임상 및 임상 모두 연구 15 큰 약속을 보여 주었다. 중증 심부전 (증강-HF) 환자에 대한 LV 확대 술의 방법으로이 치료를 평가하는 무작위, 대조 연구 2012 년 2 월부터 진행하고있다. 제품을 여러 번 반복을 대상으로 서로 다른 의사 세그먼트 및 임상 요구에 개발되고있다. 흉부 외과 의사의 수술 제품 버전에서는 알긴산은 표준 주사기와 가슴에 작은 수술 절개 (최소 개흉술)를 통해 주입을 수행하는 외과 의사를위한 맞춤 설계 바늘 시스템에 전달됩니다. 임플란트 절차는 심장 박동에서 수행됩니다. 알긴산의 물리적 특성은 HYD심근에 주입시 rogel는 이완기 심근의 그것과 유사하며, 영구적으로 이식된다. 전체 수술 절차의 기간은 최소한의 마취 시간에 환자의 노출을 제한, 대부분의 경우 60 분 미만이 될 것으로 예상된다. 두 번째 제품 버전은 심장 마비 비침 또는 하이브리드 심장 실험실에서 중재 적 심장에 의해 수행하고, 일부 고립 된 경우, 다른 전문가 할 수있는 절차에 환자를 제공 할 수 있습니다. 또한 급성 효과를 연구 할 수있다. 수학적 모델링을 사용하여 좌심실 스트레스를 정량화 FE의 방법으로 수학적 모델링을 사용하는 방법은 현재 정확하게 뇌실에있는 생체 지역 벽 스트레스를 정량화 할 수있는 유일한 방법입니다. 같은 MRI와 같은 의료 영상과 수학적 모델링을 결합하여 하나의 특정 환자 벤에있는 생체 지역 벽 스트레스를 계산 할 수tricles 그래서 이러한 심실의 기능 상태를 이해하고 환자의 주사 치료의 기계적 효과를 정량화하는 데 도움이. 우리가 균일 한 물질로 LV를 처리했다지만,이 방법이 될 수 있습니다 (그리고있다) 심근 경색이있을 때 특히 비 균일 심실에있는 생체 심실 벽 스트레스를 정량화하기 위해 확장. 이러한 경우, 경색의 경계와 인접한 borderzone는 MRI를 대비 요원으로 가돌리늄을 사용하는 확인해야합니다. 이 경계는, 즉, 각각 별개의 영역 내에 경색, borderzone 및 원격 영역을 순수하게있는 요소를 만드는 TrueGrid로 가져옵니다. 각 지역의 병리학 적 변화를 반영하는 재료 매개 변수는 LS-DYNA의 각 요소를 할당 할 수 있습니다. 이러한 매개 변수는 태그 MRI에서 측정 한 심근 스트레인 생체 내에서 사용 심근 경색 환자에서 발견되었다21. 외과 시술을 필요로 환자는 종종 매우 낮은 품질 태그 MRI 데이터와 관련된 수술 후 기간 동안 심방 세동이 발생합니다. 이러한 환자는 며칠 수술 회복해야합니다. 따라서, 3 차원 심 초음파 검사와 얼룩 추적이 더 적절한 영상 기법 및 수술 절차의 급성 효과를 연구하기 위해 MRI 태그보다 심근 스트레인 측정 기술 할 수 있습니다. 우리는 그들의 각각의 업무를 수행하기에 일반적으로 효율적으로 발견했기 때문에 마지막으로, 우리는 상용 소프트웨어 인 Rapidform, Truegrid과 심실의 환자 특정 수학적 모델을 생성하는 과정에서 LS-DYNA를 사용했습니다. 그러나 다른 소프트웨어는 규빗 (FE 메쉬를 생성하는) 또한 심실의 수학적 모델을 만들기위한 적합 할 수 ABAQUS (FE 솔버)로 사용할 수 있습니다.

심실 벽 스트레스의 감소는 심장 마비 1의 치료에 초석으로 간주됩니다. 라플라스의 법칙에 의해 주어진 가장 간단한 형태의 심실 벽 스트레스는 심실과 심실 압력의 직경에 비례하고, 심실 벽의 두께에 반비례한다. 그것은 널리 결국 심장 마비 2로 이어지는 증가 심실 벽 스트레스 점진적가 심실가 열렸하는 불리한 리모델링 프로세스에 대한 책임이 있다고 생각됩니다. 임상 및 동물 연구는 증가 된 벽 스트레스 리모델링 과정 3,4,5를 지원하는 단백질의 변화, 수축 요소의 합성과 유전자 발현을 유도하는 것으로 나타났습니다. 증가 된 벽 스트레스는 이후 LV 개조 6,7의 독립적 인 예측 인자로 밝혀졌다. 많은 새로운 수술 치료 및 장치는 교류로 개발되었습니다환자 8,9,10 심장 마비의 진행을 방지하고 반대하는 입찰에 심실 벽 스트레스를 줄이는 entral 목표로하고 있습니다. 이러한 치료는 동일한 목표를 공유하고 있지만, 그들은 다르게 얻을 수 있습니다. 예를 들어, 수술 심실 감소 절차 10 수술 넓혀진 좌심실의 크기를 줄임으로써 심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 노력하지만, 그 결과는 논쟁 11,12의 대상이다. 최근 확장 성 심근증에 대한 치료로 좌심실에 생체 적합성 소재, Algisyl-LVR의 주입은 의료 사회에서 상당한 관심을 얻고있다. 이 치료는 동물 연구는 인간 임상 시험에서 15 가장 최근 13,14와, 심장 마비의 진행을 예방 또는 반대의 효과가 나타났습니다. 다른 장치에 반대로,이 치료에 물질을 주입하여 심실 벽 스트레스를 줄이기 위해 노력왼쪽 심실 벽을 두껍게한다. 심실 벽 스트레스에 대한 자세한 지식은, 특히 인간에서, 그러나, 애매 남아있다. 힘 또는 응력 그대로 심실 16에서 직접 측정 할 수 없기 때문에 지식의 부족은 주로. 이러한 라플라스의 법칙과 같은 폐쇄 형 분석 방정식 왼쪽 심실 벽 스트레스를 추정 할 수 있지만, 그들은 LV, LV 내 자료 등방성과 균질성의 축 대칭 등 제한적인 가정을 기반으로 개발되었다. 이러한 요인으로 인해, 라플라스의 법칙을 사용하여 실제 LV의 심실 벽 스트레스의 예측은 17 부정확 한 것입니다. 이러한 제한을 제거하고 환자 특정 심실 구조와 유한 요소 (FE) 메소드를 사용하여 심실 벽 스트레스, 수학적 모델링의보다 정확한 예측을 얻을 수는 단순화 된 라플라스의 법칙 17 대신에 사용되어야한다. FE 방법은 뉴합니다자주 경계 값 문제를 설명하는 편미분 방정식 (PDE)의 집합을 해결하는 데 사용되는 수치 적 기법. 이 방법은 닫힌 형태의 솔루션이 어렵거나 해석을 얻을 수없는 경우에 특히 유용합니다. 심실 벽 스트레스를 정량화하는 데 사용되는 수학적 LV 모델의 맥락에서, PDEs의 설정 압력이나 하중이 LV의 심 내막 표면에 적용 할 때 LV의 움직임을 설명하는 기계 평형의 지배 방정식 (선형 운동량의 균형)입니다. FE 방식을 사용하는 경우, LV 벽 상호 연결된 하위 도메인 또는 심근의 처방 응력 - 변형률 관계에 따라 변형 요소 (일반적으로 8 코너 노드 육면체)로 분할됩니다. 이완기에 수동적 작성하는 동안과 수축에 적극적으로 수축하는 동안 LV의 큰 변형을 설명하는 응력 - 변형률 관계는 이전 큰 동물 연구에서 확인되었다. LV는 모델링방향보다 근섬유 방향으로 약 3 배 강해야하는 것은 이완기 18시 근섬유의 방향에 수직. 수축기 동안 활성화 수축은 근섬유의 방향에 따라 LV의 강성을 증가에 의해 모델링된다. 강성이 증가 시간의 함수와 같은 세포 내 칼슘 농도와 근절 길이 19으로 실험적으로 결정된 변수에 따라 달라집니다. 심근이 소정의 응력 - 변형률 관계를 사용하여, FE 방법은 LV에 하중 (들)에 기초하여 새로운 절점 위치를 계산합니다. 새로운 절점의 위치가 계산되면, 결과 변형 (변형의 측정)와 스트레스 LV 내에서 변형 및 응력 분포를 생산하는 각 요소에서 확인할 수 있습니다. 여기, 우리는 환자 Algisyl-LVR을 이식하고, 해당 환자 특정 LV를 만드는 데 필요한 단계를 설명치료 전후의 수학적 모델은 LV 벽 스트레스를 정량화한다.

<table border="1">
 <tbody>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>REGENTS</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Na+-Alginate </td>
 <td>LoneStar Heart, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Ca2+-Alginate </td>
 <td>LoneStar Heart, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td></td>
 <td></td>
 <td></td>
 <td>EQUIPMENT</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>MevisLab</td>
 <td>Mevis Medical Solution</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>TrueGrid</td>
 <td>XYZ Scientific Application, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Rapidform</td>
 <td>Inus Technology, Inc</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 <tr>
 <td>LS-Dyna</td>
 <td>Livermore Software Technology Corporation</td>
 <td></td>
 <td></td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

reduction in left ventricular wall stress and improvement in function in failing hearts using algisyl-lvr

Algisyl-LVR, 임상 개발중인 치료의 주입은 확장 성 심근증 환자를 치료하기위한 것입니다. 이 치료는 최근 심부전을 가지고 환자에서 처음으로 사용되었다. LV 볼륨과 벽 긴장의 일관된 감소에 의해 각성으로 모든 환자에서 좌심실 (LV)의 심장 기능이 크게 향상되었습니다. 여기에서 우리는이 새로운 치료 절차 및 LV 벽 스트레스와 기능에 미치는 영향을 정량화하는 데 사용되는 방법을 설명합니다. Algisyl-LVR은 나 + - 알긴산과 칼슘 2 + - 알긴산으로 구성된 생체 고분자 젤입니다. 치료 절차는이 두 성분을 혼합 한 후 심근 내 주입을 하나의 주사기로 그들을 결합에 의해 실시되었다. 이 혼합물은 중간 방식으로 환자의 LV 무료 벽의 기초와 정점 사이에 10에서 19 위치에 주입 하였다. 함께 자기 공명 영상 (MRI),수학적 모델링, 치료 전 환자 및 복구 동안 다양한 시간 지점에서이 치료의 효과를 정량화하기 위해 사용되었다. 심 외막과 내막 표면이 먼저 말 수축시와 최종 이완기에 좌심실 형상을 재구성 MR 이미지에서 디지털화 하였다. 심실 구멍 볼륨은 다음 이러한 재구성 표면에서 측정 하였다. LV의 수학적 모델은 지역 근섬유 스트레스를 계산하는 이러한 MRI-재건축 표면에서 만들어졌습니다. 각 LV 모델은 1)은 심근의 이전에 유효 응력 - 변형률 관계에 따라 변형, 2) 이러한 모델에서 LV 캐비티 볼륨을 예측하는 최종 심장 확장 및 최종 수축기에 해당하는 MRI 측정 된 볼륨과 일치하도록 구성되었습니다 . 이완기 충만는 소정의 이완 기말 압력 LV 심 내막 표면을로드하여 시뮬레이션 하였다. 수축기 수축이 동시에 끝을로드하여 시뮬레이션했다처방 최종 수축기 혈압과 근섬유의 방향에 적극적으로 수축을 추가로 ocardial 표면. 최종 심장 확장 및 최종 수축기의 지역 근섬유 응력은 응력 - 변형률 관계에 따라 변형 LV로부터 계산되었다.

LV 무료 벽이 두꺼워 그것으로 지속적으로 Algisyl-LVR의 주입 시간에 LV의 크기를 줄일 수 있습니다. LV 벽 LV의 크기가 감소 두껍게 전에 6 개월 Algisyl-LVR (그림 1)를받은 후, 수축의 끝에 환자 LV의 MRI에 분명하다. 그림 2는 왼쪽 심실 벽 스트레스의 정량화에 관련된 각 단계의 결과를 보여줍니다. 그림 2a에서 심 외막과 내막 가장자리는 MRI와 윤곽을 사용하여 MevisLab에 LV의 짧은 축보기에서 확인되었다. 결과는 심 내막 표면 (파란색)과 윤곽 점은 그림 2B에 표시됩니다 사용하여 래피드 폼 (Rapidform)에서 만든 심 외막 표면 (빨간색) IGES. 이 후, 심 내막과 심 외막 표면 사이의 공간은 TrueGrid (그림 2C를 사용하여 8 절점 삼선 벽돌 요소로 가득 차 있었다 </str사연&gt;). 각 요소에 근섬유의 방향을 정의하는 벡터는 다음 가까이로 계산 하였다. 이러한 벡터는 검은 그림 차원에서 화살표와 LV 벽의 조각으로 표시됩니다 (파란색) LV 벽을 통해 근섬유의 방향의 변화는 앞에서 설명한대로 보여줍니다. 그림 2E에서, 즉 경계 조건, 압력과 절점 변위 LV에 부과 표시됩니다. 적용 압력은 심 내막 벽쪽으로 가리키는 화살표로 표시됩니다. 심 외막 - 기초 링 (구체로 표시)에서 노드는 기초 노드 (큐브로 표시됨)의 나머지 기초 평면 (그림 2E)으로 만 이동하도록 구속 된 반면, 모든 방향으로 움직이는 제한 하였다. 마지막으로, 그림 2 층 치료 전 환자에서 이완기의 끝에서 근섬유 방향으로 계산 된 심실 벽 스트레스를 보여줍니다. 그것은 높은 스트레스가 심 내막에서와 지역에서 발견되는 그림에서 명백한입니다LV 벽이 얇습니다. <img src="/files/ftp_upload/50096/50096fig1.jpg" alt="그림 1" fo:content-width="4.5in" fo:src="/files/ftp_upload/50096/50096fig1highres.jpg"/> 그림 1. 로 자기 공명 영상에서 보이는 후 6 개월 환자의 LV (화살표로 표시)에 Algisyl의 효과. 이미지 LV는 축소하고 두께 6 개월 후 증가했다고 보여줍니다. <img src="/files/ftp_upload/50096/50096fig2.jpg" alt="그림 2" fo:content-width="4.71in" fo:src="/files/ftp_upload/50096/50096fig2highres.jpg" /> 그림 2. 심실 벽 스트레스의 정량화에 관련된 단계. () MR 이미지를 디지털화. (B) IGES 표면을 만듭니다. (C) FE 메쉬를 만듭니다. (D) 할당 근섬유의 방향입니다. (E)경계 조건을 부과. (F) 심실 벽 스트레스 (이완기 끝에서 여기에 표시된) 계산. 설명을위한 텍스트를 참조하십시오.

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Reduction in Left Ventricular Wall Stress and Improvement in Function in Failing Hearts using Algisyl-LVR

이 문서의 마음을 실패하고 왼쪽 심실 벽 스트레스와 기능에 미치는 영향을 정량화의 새로운 히드로 겔을 주입을위한 절차를 설명합니다. 이 절차가 성공적으로 개와 인간에 적용되었습니다.

Algisyl-LVR을 사용하여 마음을 실패의 기능에서 왼쪽 심실 벽 스트레스와 개선의 감소

Injection of  Algisyl-LVR, a treatment under clinical development, is intended to treat  patients with dilated cardiomyopathy. This treatment was recently ...

reduction-left-ventricular-wall-stress-improvement-function-failing

Universidad San Sebastian

Research

JoVE Journal

Medicine

24.2K 조회수.  UCSF/VA Medical Center. 이 문서의 마음을 실패하고 왼쪽 심실 벽 스트레스와 기능에 미치는 영향을 정량화의 새로운 히드로 겔을 주입을위한 절차를 설명합니다. 이 절차가 성공적으로 개와 인간에 적용되었습니다.

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Assessment of Cardiac Function and Energetics in Isolated Mouse Hearts Using 31P NMR Spectroscopy

Bioengineered mouse models have become powerful research tools in determining causal relationships between molecular alterations and models of cardiovascular disease. Although molecular biology is necessary in identifying key changes in the signaling pathway, it is not a surrogate for functional significance. While physiology can provide answers to the question of function, combining physiology with biochemical assessment of metabolites in the intact, beating heart allows for a complete picture of cardiac function and energetics. For years, our laboratory has utilized isolated heart perfusions combined with nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy to accomplish this task. Left ventricular function is assessed by Langendorff-mode isolated heart perfusions while cardiac energetics is measured by performing 31P magnetic resonance spectroscopy of the perfused hearts. With these techniques, indices of cardiac function in combination with levels of phosphocreatine and ATP can be measured simultaneously in beating hearts. Furthermore, these parameters can be monitored while physiologic or pathologic stressors are instituted. For example, ischemia/reperfusion or high workload challenge protocols can be adopted. The use of aortic banding or other models of cardiac pathology are apt as well. Regardless of the variants within the protocol, the functional and energetic significance of molecular modifications of transgenic mouse models can be adequately described, leading to new insights into the associated enzymatic and metabolic pathways. Therefore, 31P NMR spectroscopy in the isolated perfused heart is a valuable research technique in animal models of cardiovascular disease.

Assessment of Cardiac Function and Energetics in Isolated Mouse Hearts Using 31P NMR Spectroscopy

Langendorff-mode isolated heart perfusion, in conjunction with 31P NMR spectroscopy, combines the fields of biochemistry and physiology into one experiment. The protocol allows for the dynamic measurement of high energy phosphate content and turnover in the heart while concurrently monitoring physiologic function. When performed correctly, this is a valuable technique in the assessment of cardiac energetics.

를 사용하여 절연 마우스 마음에 심장 기능 및 에너 지학 평가 31 P NMR 분광학

Bioengineered mouse models have become powerful research tools in determining causal relationships between molecular alterations and models of ...

연구

의학

A Strategy to Identify de Novo Mutations in Common Disorders such as Autism and Schizophrenia

There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, the de novo mutation rate in humans is relatively high, so new mutations are generated at a high frequency in the population. However, de novo mutations have not been reported in most common diseases. Mutations in genes leading to severe diseases where there is a strong negative selection against the phenotype, such as lethality in embryonic stages or reduced reproductive fitness, will not be transmitted to multiple family members, and therefore will not be detected by linkage gene mapping or association studies. The observation of very high concordance in monozygotic twins and very low concordance in dizygotic twins also strongly supports the hypothesis that a significant fraction of cases may result from new mutations. Such is the case for diseases such as autism and schizophrenia. Second, despite reduced reproductive fitness1 and extremely variable environmental factors, the incidence of some diseases is maintained worldwide at a relatively high and constant rate. This is the case for autism and schizophrenia, with an incidence of approximately 1% worldwide. Mutational load can be thought of as a balance between selection for or against a deleterious mutation and its production by de novo mutation. Lower rates of reproduction constitute a negative selection factor that should reduce the number of mutant alleles in the population, ultimately leading to decreased disease prevalence. These selective pressures tend to be of different intensity in different environments. Nonetheless, these severe mental disorders have been maintained at a constant relatively high prevalence in the worldwide population across a wide range of cultures and countries despite a strong negative selection against them2. This is not what one would predict in diseases with reduced reproductive fitness, unless there was a high new mutation rate. Finally, the effects of paternal age: there is a significantly increased risk of the disease with increasing paternal age, which could result from the age related increase in paternal de novo mutations. This is the case for autism and schizophrenia3. The male-to-female ratio of mutation rate is estimated at about 4&#x2013;6:1, presumably due to a higher number of germ-cell divisions with age in males. Therefore, one would predict that de novo mutations would more frequently come from males, particularly older males4. A high rate of new mutations may in part explain why genetic studies have so far failed to identify many genes predisposing to complexes diseases genes, such as autism and schizophrenia, and why diseases have been identified for a mere 3% of genes in the human genome. Identification for de novo mutations as a cause of a disease requires a targeted molecular approach, which includes studying parents and affected subjects. The process for determining if the genetic basis of a disease may result in part from de novo mutations and the molecular approach to establish this link will be illustrated, using autism and schizophrenia as examples.

Molecular genetic strategy for finding de novo mutations causing common disorders such as autism and schizophrenia.

같은 자폐증과 정신 분열증과 같은 일반적인 장애에 드 노보 변이를 식별하는 전략

There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, ...

Intramyocardial Cell Delivery: Observations in Murine Hearts

Previous studies showed that cell delivery promotes cardiac function amelioration by release of cytokines and factors that increase cardiac tissue revascularization and cell survival. In addition, further observations revealed that specific stem cells, such as cardiac stem cells, mesenchymal stem cells and cardiospheres have the ability to integrate within the surrounding myocardium by differentiating into cardiomyocytes, smooth muscle cells and endothelial cells.
Here, we present the materials and methods to reliably deliver noncontractile cells into the left ventricular wall of immunodepleted mice. The salient steps of this microsurgical procedure involve anesthesia and analgesia injection, intratracheal intubation, incision to open the chest and expose the heart and delivery of cells by a sterile 30-gauge needle and a precision microliter syringe.
Tissue processing consisting of heart harvesting, embedding, sectioning and histological staining showed that intramyocardial cell injection produced a small damage in the epicardial area, as well as in the ventricular wall. Noncontractile cells were retained into the myocardial wall of immunocompromised mice and were surrounded by a layer of fibrotic tissue, likely to protect from cardiac pressure and mechanical load.

Intramyocardial cell delivery in murine models of cardiovascular diseases, such as hypertension or myocardial infarction, is widely used to test the therapeutic potential of different cell types in regenerative studies. Therefore, a detailed description and a clear visualization of this surgical procedure will help to define the limits and advantages of cardiovascular cell therapeutic analyses in small rodents.

심근 내 휴대 납품 : 쥐과 마음의 관찰

Previous studies showed that cell delivery promotes cardiac function amelioration by release of cytokines and factors that increase cardiac tissue ...

Carotid Artery Infusions for Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Taxanes in Mice

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study model. As the use of mouse models are often a vital step in preclinical drug discovery and drug development1-8, it is necessary to design a system to introduce drugs into mice in a uniform, reproducible manner. Ideally, the system should permit the collection of blood samples at regular intervals over a set time course. The ability to measure drug concentrations by mass-spectrometry, has allowed investigators to follow the changes in plasma drug levels over time in individual mice1, 9, 10. In this study, paclitaxel was introduced into transgenic mice as a continuous arterial infusion over three hours, while blood samples were simultaneously taken by retro-orbital bleeds at set time points. Carotid artery infusions are a potential alternative to jugular vein infusions, when factors such as mammary tumors or other obstructions make jugular infusions impractical. Using this technique, paclitaxel concentrations in plasma and tissue achieved similar levels as compared to jugular infusion. In this tutorial, we will demonstrate how to successfully catheterize the carotid artery by preparing an optimized catheter for the individual mouse model, then show how to insert and secure the catheter into the mouse carotid artery, thread the end of the catheter out through the back of the mouse&#8217;s neck, and hook the mouse to a pump to deliver a controlled rate of drug influx. Multiple low volume retro-orbital bleeds allow for analysis of plasma drug concentrations over time.

This method was developed with the goal of delivering a steady drug solution via the carotid artery, to assess the pharmacokinetics of novel drugs in mouse models.

When proposing the use of a drug, drug combination, or drug delivery into a novel system, one must assess the pharmacokinetics of the drug in the study ...

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. Pulmonary Hypertension (PH) was induced in 3-week-old piglets by a progressive obstruction of the pulmonary vascular bed. A ligation of the left Pulmonary Artery (PA) was performed first through a mini-thoracotomy. Second, weekly embolizations of the right lower pulmonary lobe were done under fluoroscopic guidance with n-butyl-2-cyanoacrylate during 5 weeks. Mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) measured by ritght heart catheterism, increased progressively, as well as Right Atrial pressure and Pulmonary Vascular Resistances (PVR) after 5 weeks compared to sham animals. Right Ventricular (RV) structural and functional remodeling were assessed by transthoracic echocardiography (RV diameters, RV wall thickness, RV systolic function). RV elastance and RV-pulmonary coupling were assessed by Pressure-Volume Loops (PVL) analysis with conductance method. Histologic study of the lung and the right ventricle were also performed. Molecular analyses on RV fresh tissues could be performed through repeated transcutaneous endomyocardial biopsies. Pulmonary microvascular disease in obstructed and unobstructed territories was studied from lung biopsies using molecular analyses and pathology. Furthermore, the reliability and the reproducibility was associated with a range of PH severity in animals. Most aspects of the human CTEPH disease were reproduced in this model, which allows new perspectives for the understanding of the underlying mechanisms (mitochondria, inflammation) and new therapeutic approaches (targeted, cellular or gene therapies) of the overloaded right ventricle but also pulmonary microvascular disease.

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

만성 혈전 색 전성 폐 고혈압과 돼지에서 마우스 오른쪽 심실 기능의 평가

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. ...

A Method for Quantifying Upper Limb Performance in Daily Life Using Accelerometers

A key reason for referral to rehabilitation services after stroke and other neurological conditions is to improve one's ability to function in daily life. It has become important to measure a person's activities in daily life, and not just measure their capacity for activity in the structured environment of a clinic or laboratory. A wearable sensor that is now enabling measurement of daily movement is the accelerometer. Accelerometers are commercially-available devices resembling large wrist watches that can be worn throughout the day. Data from accelerometers can quantify how the limbs are engaged to perform activities in peoples' homes and communities. This report describes a methodology to collect accelerometry data and turn it into clinically-relevant information. First, data are collected by having the participant wear two accelerometers (one on each wrist) for 24 h or longer. The accelerometry data are then downloaded and processed to produce four different variables that describe key aspects of upper limb activity in daily life: hours of use, use ratio, magnitude ratio, and the bilateral magnitude. Density plots can be constructed that visually represent the data from the 24 h wearing period. The variables and their resultant density plots are highly consistent in neurologically-intact, community-dwelling adults. This striking consistency makes them a useful tool for determining if upper limb daily performance is different from normal. This methodology is appropriate for research studies investigating upper limb dysfunction and interventions designed to improve upper limb performance in daily life in people with stroke and other patient populations. Because of its relative simplicity, it may not be long before it is also incorporated in clinical neurorehabilitation practice.

This protocol describes a method to quantify upper limb performance in daily life using wrist-worn accelerometers.

가속도계를 사용하여 일상 생활에서 상지 성능을 정량화하는 방법

A key reason for referral to rehabilitation services after stroke and other neurological conditions is to improve one's ability to function in daily life. ...

Technique of Minimally Invasive Transverse Aortic Constriction in Mice for Induction of Left Ventricular Hypertrophy

Transverse aortic constriction (TAC) in mice is one of the most commonly used surgical techniques for experimental investigation of pressure overload-induced left ventricular hypertrophy (LVH) and its progression to heart failure. In the majority of the reported investigations, this procedure is performed with intubation and ventilation of the animal which renders it demanding and time-consuming and adds to the surgical burden to the animal. The aim of this protocol is to describe a simplified technique of minimally invasive TAC without intubation and ventilation of mice. Critical steps of the technique are emphasized in order to achieve low mortality and high efficiency in inducing LVH.
Male C57BL/6 mice (10-week-old, 25-30 g, n=60) were anesthetized with a single intraperitoneal injection of a mixture of ketamine and xylazine. In a spontaneously breathing animal following a 3-4 mm upper partial sternotomy, a segment of 6/0 silk suture threaded through the eye of a ligation aid was passed under the aortic arch and tied over a blunted 27-gauge needle. Sham-operated animals underwent the same surgical preparation but without aortic constriction. The efficacy of the procedure in inducing LVH is attested by a significant increase in the heart/body weight ratio. This ratio is obtained at days 3, 7, 14 and 28 after surgery (n = 6 - 10 in each group and each time point). Using our technique, LVH is observed in TAC compared to sham animals from day 7 through day 28. Operative and late (over 28 days) mortalities are both very low at 1.7%.
In conclusion, our cost-effective technique of minimally invasive TAC in mice carries very low operative and post-operative mortalities and is highly efficient in inducing LVH. It simplifies the operative procedure and reduces the strain put on the animal. It can be easily performed by following the critical steps described in this protocol.

The aim of this protocol is to describe step-by-step the technique of minimally invasive transverse aortic constriction (TAC) in mice. By elimination of intubation and ventilation which are mandatory for the commonly used standard procedure, minimally invasive TAC simplifies the operative procedure and reduces the strain put on the animal.

왼쪽된 심 실 비 대의 유도 대 한 생쥐에서 최소 침 습 가로 대동맥 수축의 기술

Transverse aortic constriction (TAC) in mice is one of the most commonly used surgical techniques for experimental investigation of pressure ...

Studying Left Ventricular Reverse Remodeling by Aortic Debanding in Rodents

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, mice undergo RR upon removal of the aortic constriction. In this paper, we describe a step-by-step procedure to perform a minimally invasive surgical aortic debanding in mice. Echocardiography was subsequently used to assess the degree of cardiac hypertrophy and dysfunction during LV remodeling and RR and to determine the best timing for aortic debanding. At the end of the protocol, terminal hemodynamic evaluation of the cardiac function was conducted, and samples were collected for histological studies. We showed that debanding is associated with surgical survival rates of 70-80%. Moreover, two weeks after debanding, the significant reduction of ventricular afterload triggers the regression of ventricular hypertrophy (~20%) and fibrosis (~26%), recovery of diastolic dysfunction as assessed by the normalization of left ventricular filling and end-diastolic pressures (E/e&#39;&#160;and LVEDP). Aortic debanding is a useful experimental model to study LV RR in rodents. The extent of myocardial recovery is variable between subjects, therefore, mimicking the diversity of RR that occurs in the clinical context, such as aortic valve replacement. We conclude that the aortic banding/debanding model represents a valuable tool to unravel novel insights into the mechanisms of RR, namely the regression of cardiac hypertrophy and the recovery of diastolic dysfunction.

Here we describe a step-by-step protocol of surgical aorta debanding in the well-established mice model of aortic-constriction. This procedure not only allows studying the mechanisms underlying the left ventricular reverse remodeling and regression of hypertrophy but also to test novel therapeutic options that might accelerate myocardial recovery.

설치류에서 대동맥 탈밴드에 의해 왼쪽 심실 역 리모델링 공부

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, ...

Using a Chemical Biopsy for Graft Quality Assessment

Kidney transplantation is a life-saving treatment for a large number of people with end-stage renal dysfunction worldwide. The procedure is associated with an increased survival rate and greater quality of patient&#8217;s life when compared to conventional dialysis. Regrettably, transplantology suffers from a lack of reliable methods for organ quality assessment. Standard diagnostic techniques are limited to macroscopic appearance inspection or invasive tissue biopsy, which do not provide comprehensive information about the graft. The proposed protocol aims to introduce solid phase microextraction (SPME) as an ideal analytical method for comprehensive metabolomics and lipidomic analysis of all low molecular compounds present in kidneys allocated for transplantation. The small size of the SPME probe enables performance of a chemical biopsy, which enables extraction of metabolites directly from the organ without any tissue collection. The minimum invasiveness of the method permits execution of multiple analyses over time: directly after organ harvesting, during its preservation, and immediately after revascularization at the recipient&#8217;s body. It is hypothesized that the combination of this novel sampling method with a high-resolution mass spectrometer will allow for discrimination of a set of characteristic compounds that could serve as biological markers of graft quality and indicators of possible development of organ dysfunction.

The protocol presents utilization of the chemical biopsy approach followed by comprehensive metabolomic and lipidomic analysis for quality assessment of kidney grafts allocated for transplantation.

이식 품질 평가를 위해 화학 생검 사용

Kidney transplantation is a life-saving treatment for a large number of people with end-stage renal dysfunction worldwide. The procedure is associated ...

On-Site Sampling and Extraction of Brain Tumors for Metabolomics and Lipidomics Analysis

Despite the variety of tools available for cancer diagnosis and classification, methods that enable fast and simple characterization of tumors are still in need. In recent years, mass spectrometry has become a method of choice for untargeted profiling of discriminatory compound as potential biomarkers of a disease. Biofluids are generally considered as preferable matrices given their accessibility and easier sample processing while direct tissue profiling provides more selective information about a given cancer. Preparation of tissues for the analysis via traditional methods is much more complex and time-consuming, and, therefore, not suitable for fast on-site analysis. The current work presents a protocol combining sample preparation and extraction of small molecules on-site, immediately after tumor resection. The sampling device, which is of the size of an acupuncture needle, can be inserted directly into the tissue and then transported to the nearby laboratory for instrumental analysis. The results of metabolomics and lipidomics analyses demonstrate the capability of the approach for the establishment of phenotypes of tumors related to the histological origin of the tumor, malignancy, and genetic mutations, as well as for the selection of discriminating compounds or potential biomarkers. The non-destructive nature of the technique permits subsequent performance of routinely used tests e.g., histological tests, on the same samples used for SPME analysis, thus enabling attainment of more comprehensive information to support personalized diagnostics.

The manuscript presents on-site sampling of human brain tumors with solid phase microextraction followed by their biochemical profiling towards the discovery of biomarkers.

메타볼로믹스 및 리피도믹스 분석을 위한 뇌종양의 현장 샘플링 및 추출

Despite the variety of tools available for cancer diagnosis and classification, methods that enable fast and simple characterization of tumors are still ...