The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

注：説明した各ステップが提供されているコード・ファイル内の同じ番号のStataのコードのセクションに対応しています。 Stataのコマンド名は、以下のプロトコルにイタリック体されています。 1.観測再発発症データの準備とプロット<ol><li> 「新しいDO-ファイルエディタ」をクリックしてファイルを実行し、ボタンを開き、モデル化することには、3つの地理的レベルのそれぞれのための12暦月のそれぞれに日付再発発症の数を計算するために生成するコマンドを使用します。場所、半球グローバル。 DO-ファイルの「（実行）を実行し、「実行ファイルをアクションボタンをクリックしてアクションコマンドを実行します。 </li><li>場所集計再発データのシャピロ・ウィルクまたは変更ジャック-ベラ検定を使用して正規性再発カウントの基本的な分布をテストしたり、それぞれの患者レベルの再発データを脱凝集するswilkまたはsktestコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 38,39を 。 </li><li>同じ水平軸に沿って季節によって両方の北部と南半球の再発のプロットを可能にするために、6によって相殺南半球の暦月のための新たな変数「north_month」を作成するgenerateコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>グラフtwoway散乱コマンドを使用して、各半球のためのx軸上のy軸と暦月の再発頻度で観察された毎月の再発オンセットの散布。場所ごとに繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。 </li></ol></li><li>にレーダーコマンドを使用します各レーダー軸が時計回りに命じ単月をキャプチャすると、カレンダーの月によって再発頻度の分布のレーダープロットを描画します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>すべてのサイトに対して繰り返します。自動的に画面に表示されますグラフビューアで各プロットを表示して暦年にわたる再発発症のピークと谷のパターンを観察します。 </li></ol></li><li>観察された再発データ全体の季節のエドワードのテストを適用するためにシーストコマンドを実行します。40〜42を繰り返し、すべての地理的なレベルの。 </li></ol> 2.モデルの構築と選択<ol><li>回帰で使用される毎年恒例のサイクルの正弦と余弦三角関数を指定するには、 生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>再発従属結果変数として数と計算されたサインとコサイン用語をベースモデルの形式を指定後退コマンドを使用します主要な説明変数としてステップ2.1インチ<ol><li>追加の調整共変量としてのベースモデルにロケーション固有UVR 37を追加し、それぞれの場所で貢献患者数のモデルを重み付けするために分析的な重量aweightオプションを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：決意のモデル係数（R 2）と、自動的に画面に表示されます、結果ウィンドウ内の残留誤差を記録します。紫外線放射：毎日平均紅斑加重周囲UVR各月の1979年から2004年に包括的に分析に含まれるすべての個々の位置については国立航空宇宙局（NASA）の地球プローブオゾン全量分光計から供給された37。 </li></ol></li><li> 予測コマンドを使用してモデルの予測月次ログ（再発）を保管してください。 GENERを使用してログ （再発）の項を累乗することにより、整数再発カウントにバックログ再発を変換しますコマンドを食べました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。すべてのサイトに対して繰り返します。 </li><li> twoway散乱コマンドを使用して観察された毎月の再発データの上に2.3から累乗予測毎月の再発の見積もりをオーバーレイ。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>すべてのサイトに対して繰り返します。グラフビューアの各プロットを表示します。 </li></ol></li><li>追加の高調波サイン/コサインのペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：残留誤差と決意の係数を記録します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべてのサイトに対して繰り返します。 </li><li>さらに、2つの追加の高調波の正弦/余弦のペアを追加することで、2.2で指定されたモデルを拡張するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 注：残差との係数を記録決定。尤度比検定を用いて、ベースモデルを直接このモデルを比較してください。赤池とベイズ情報量基準を生成するためにESTAT ICポスト推定コマンドを使用します。 2.3あたりとプロットモデルは2.4ごとに観測されたデータ上で推定し、モデル推定値を保存して変換。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。 </li></ol> 3.推定ピーク再発の確率<ol><li> 2.6を介してステップ2.1から同定ベストフィットモデルを用いて、位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 <ol><li>これらの点推定値と関連する信頼区間は1 = 1 月1日と365 = 12月31日およ ​​びT maxは=位相シフト+ピーク再発頻度（T max）がと谷再発頻度（Tの分）のカレンダーの日付を表す数字に変換します（4分の365）とTの分 =位相シフト+（（4分の365）* 3）。すべての地理的なレベルについて、この手順を繰り返します。 Excelのルックアップファイルを経由して、カレンダーの日付にマッチT maxと T 分 。 </li></ol></li><li>サイトごとに、すべての100人の患者のための標準化された各位置のピーク・ツー・トラフの差を（T maxはマイナスのT 分 ）、計算するために生成するコマンドを使用します。緯度帯によって標準化されたピーク - トラフの違いを比較するために、ウィルコクソンの順位和検定を使用してください。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol> 4.モデリング紫外線照射データ<ol><li>ランは、UVRのデータをロードするためのコマンドを使用します。 egenコマンドを使用して、各場所ごとの平均月額UVRを計算します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>グラフtwoway散乱機能を使用して、各場所の暦月（x軸）によって毎月UVR（y軸）の散布図。グラフビューアの各プロットを表示し、自動的に画面に表示されます。 </li><li>担当者UVRデータのステップ1.2を食べて、毎月UVRは、従属結果変数として指定され、ステップ2.1で指定されたサイン及びコサイン三角関数がモデルに組み込まれている場所レベル年次UVRトレンドのベースモデルを指定するには、 後退コマンドを使用します説明変数として。 </li><li>繰り返しUVRモデルの2.6を介して2.4ステップだけ位置特定のモデルに限定されます。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。 </li><li> 4.4〜ステップ4.2で識別された位置特異的毎月UVRの最良のフィットモデルを使用すると、再びステップ3.1で指定されたダブルアングル式を適用することによって、UVRに対する位相シフトの点推定値および関連する95％信頼区間を計算するためのコマンドを生成し使用します。目を使用して、各位置についてのT 分（トラフUVRの日付）を計算します電子式は、ステップ3.1で説明しました。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol> 5.モデリングUVR-トラフツー再発ピークラグ<ol><li> mergeコマンドを使用して、場所ごとにステップ3.1からステップ4.5および再発ピーク日から季節UVRトラフのモデル推定の日付を追加します。 UVRトラフ日とその後の再発ピーク日までの間に数ヶ月での経過時間を計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>シャピロ・ウィルク検定選択コードを使用して、正常から大幅に逸脱するため、UVR-トラフツー再発ピークラグ変数をテストし、「（実行）を実行」をクリックしsktestコマンドを使用します。 </li><li> mergeコマンドを使用して、データセットに位置レベルの緯度データを追加します。 ABS（x）関数を使用して、絶対的な緯度に相対緯度に変換します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> 後退コマンドを使用して 、線形Oをテスト両方の線形および二次回帰を実行し、残差を比較することにより、ラグと絶対緯度との関係F。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> 後退を使用して 、予測変数として10度単位での従属結果変数と絶対緯度などUVR-トラフツー再発ピーク遅れで回帰モデルを意味する線形を指定します。重量aweightsの後退オプションを使用して、それぞれの場所で貢献患者数のためのモデル。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li> x軸上のヶ月でUVR-トラフツー再発ラグに対するy軸上の絶対緯度をプロットするtwoway散乱コマンドを使用します。 lfitグラフオプションを使用して最適のラインをオーバーレイ。 aweight分析重みオプションを使用して、それぞれの場所の相対的な患者重みをVisualise。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol>患者レベルの再発Pの6感度分析ropensities <ol><li>毎月の再発回数がステップ2.1で指定されたサインとコサインの三角関数が再び固定変数としてモデルに組み込まれている従属結果変数であり、ここで混合効果をポアソン回帰を指定するmepossionコマンドを使用して 、ベースラインEDSS、MSの発症年齢MS特定の疾患修飾治療の前に露出が交絡因子として含まれており、ユニークな患者識別子は、ランダムな効果として指定されています。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>繰り返しは、ベストフィットポアソンモデルを識別するために2.6を介して2.4を繰り返します。これは、観測データの予測推定値をオーバーレイするtwoway散乱コマンドを再実行し、拡張した高調波モデルの選択肢を実行するために後退コマンドを使用することを含みます。 </li><li>位相シフトのための点推定値および95％信頼区間を計算するために推定量関数（nlcom）の非線形の組み合わせを使用して日付を計算しますピーク再発頻度の。一次解析で結果を比較してください。 </li><li>ステップ5.1で説明したようにステップ6.3に由来するピーク再発日の患者レベルポアソンモデル推定値を使用して、場所ごとにUVR-トラフツー再発ピークヶ月の遅れを再計算するために生成するコマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li><li>ステップ5.5で説明したようにラグの予測因子として絶対的な緯度を改造し、一次解析と結果を比較するために後退コマンドを使用します。コー​​ドを選択し、クリックして「実行（DO）」。 </li></ol>

ティム・スペルマンは、コンサルティング、バイオジェン・アイデック社からの旅行のための資金調達のための謝礼金を受け取りました。オーラグレイはバイオジェン・アイデック、メルクセローノおよびノバルティスから走行支援を受けました。バイオジェン・アイデック、ジェンザイム社、ノバルティス社とメルクセローノの科学諮問委員会に提供するための補償。ロビン・ルーカスは、任意の競合する利益を開示しなかったとヘルムートButzkuevenは、科学諮問委員会にし、バイオジェン・アイデックとノバルティスのコンサルタントとしての補償を受けました。バイオジェン・アイデックオーストラリア、メルクセローノオーストラリア、ノバルティスオーストラリアからスピーカー謝礼。バイオジェン・アイデックオーストラリアとメルクセローノオーストラリアからの旅行支援。 CASS財団（オーストラリア）、メルクセローノオーストラリア、神経科学財団のロイヤル・メルボルン病院友人、メルボルン大学の研究支援。

本明細書に記載されたプロトコルは、グローバルMS再発の発症データの視覚的プロット分析によって導か系統的、回帰ベースの技術を、詳述します。これは、ユーザーがMSにおける再発発症時期の一時的に関する三角モデルを使用して正式にこれらの理論をテスト理論を探求することができ、出発点として、両半球全体で20カ国からの再発データの比較的単純な記述的な分析を要します。最初?...

多発性硬化症（MS）の最も一般的な形態は、多発性硬化症（RRMS）の再発寛解型されます。 RRMSは、部分的または完全な回復が続く神経学的機能のエピソード劣化、ことを特徴としています。世界的には、MSの発症率と罹患率は、RRMSに特異的に発生する再発事象の頻度も緯度によって変化しているかどうか。両半球で、赤道から離れた距離の増加に伴って1-3を増加させ、そのような中で、任意の基になる季節変動があるかどうか関連は、依然として不明です。再発時期に季節性を模索し、日付の研究に広い緯度の影響を探索することができないので、孤独な地理的位置とに再発時期の旬のトレンドに関するいかなる推論を制限し、単一の臨床センターに限られていた。4-14これらの研究は、さらに少量の試料によって制限されていますサイズとスパース再発データ。ユーロでの臨床センターから10の研究のメタ分析2000OPE、各研究は、シーズンの発症再発のを報告30例最小を含め、米国とカナダでは、春をピーク再発で、冬トラフ4と、再発発症の時期に明確な季節の傾向を説明しました。発症における同様の周期的な年間の傾向は、日本15、スペイン16の両方が小さく、研究にもかかわらず、その後の中で観察されています。しかし、同等の米国の研究では、このパターン 17 を裏付けることができませんでした。現在までに、これらの研究や観察は北半球に限られていました。 MSBaseの研究グループは、最近、ピーク再発確率と季節の紫外線（UVR）トラフ18との間の関係に緯度の影響に加えて、再発発症の時期の季節のトレンドを探るために、両方の北半球と南半球全体でのMS再発の大規模なグローバルデータセットを分析しました。これらのメソッドの中心には、三角関数の回帰を適用しました再発発症およびUVR分布のタイミングの傾向を可視化し、評価します。 本研究の全体的な目標は、MSにおける再発発症のタイミングの時間的な変動が北半球と南半球の両方でシーズンを予測可能に変化させるという仮説をテストすることであり、この季節は緯度の影響を受けていました。これらの質問を調査する三角モデリングを使用するための理論的根拠は、一般的に山と谷の年間サイクルとして知られている、または、個別の予測可能で一貫性のある形状やパターンを記述するために疑われている2次元または3次元の現象を特徴づけるために、その柔軟性をしました19-22は、フーリエ解析を含む、時系列分析、従来の欠点。季節性を有する生物学的または疫学的現象における観察、その時系列は、しばしば確率過程によって特徴付けられる推定である。21,23,24対照的に、三角関数を組み込む私回帰型モデルNTO他の相関関係を探索したり、季節の交絡因子を調整するために回帰モデルの構造を利用しながら、定期的なデータで定期的かつ体系的な構造の促進探査の両方の利点を有しています。 三角回帰は、以前の多様な感染症の流行検出、先天性奇形やタイミングの季節相関に至る早産胎盤早期剥離に自律神経系の機能不全に至るまでにおける概日リズムの役割などのトピックに一時的に探索する医療疫学的文献で広く使用されています事故や緊急時のプレゼンテーションの。25-32このようなモデリングは、典型的には、従来の時系列分析を超える大きなサンプルサイズを要求し、このようなことは、MSの再発の発症のグローバルデータセットに適用されたのは初めてです。ここで説明するように三角回帰は任意のpHを探索研究者に適したツールです。体系的に時間をかけに知られ、サイクリングの疑いがあるenomena。だけでなく、このようなモデリングヘルプ特徴付け、それをさらに潜在的なドライバおよびこれらの傾向の相関を探索することを可能にする、これらのパターンを可視化することができます。 ここで紹介するのMS再発の発症の具体例については、散乱および残余プロットを使用すると、可視化と仮定三角モデルフォームがデータを決定する上で重要なステップを構成しているどのように適合するか密接に評価する：1）観測データをサポートするのに十分な証拠を提供するかどうか季節性または再発発症のタイミングで他の時間的傾向の仮説。 2）特定の三角モデルを定義し、正弦関数及び余弦関数の周波数及び配置は、その後の推論と予測のためのこのモデルの使用を可能にするのに十分であるかどうか。回帰モデルは、また、患者のレベルなどの任意の観察季節や緯度効果の重要な交絡因子のための制御を可能にします再発の傾向、それ自体は時間的に変化するような疾患修飾薬（DMD）の治療の前再発暴露時間としては​​特に要因。 MSに再発発症時期の独立した地理的および時間的予測因子と相関を分離すると今度は病気の悪化を予防または遅延させることを目的とした将来の治療介入の開発を通知することができる再発事象のメカニズムの生物学的調査を案内する可能性を秘めています。 MSBaseレジストリ この分析に再発データを貢献MS患者は、国際MSBaseレジストリから供給されました。 2004年に設立され、レジストリは、長手方向にインターネットベース、医師所有、運営システムを使用して、MSクリニックに通う患者の同意からの人口統計、疾患活動性、臨床検査、調査の特性とメトリックの照合を行う。33メンバーセンターは共通protocに従ってくださいこのような再発イベントが一貫してプロスペクティブにコンパイルされているような結果データを確保することに合意した一定の間隔でアップロードするために必要な最小限のデータセットを定義するOL。再発発症日は必須の最低データセット変数として含まれています。加えて、これらの再発のイベントに関連付けられている関連する臨床データは、一般的にコルチコステロイド治療と影響を受ける機能するシステムを含む収集されます。さらに、共通のIMEDデータ入力システムを使用すると、データの収集と報告のセンター間の統一的なアプローチを実現します。このプロジェクトは、それぞれの貢献中央にヒューマン研究倫理委員会の承認または免除を保持しています。分析に含まれるすべての患者からの地域の法律に従ったインフォームドコンセントは必須です。 試験対象患者基準 32762再発イベントの貢献9811人の患者の合計は、分析に含めました。 20登録した患者の最小と臨床のMSセンターでは、uploaを承諾しましたDEDと1 回目 2013年12月（データ編集の日付）のようにレジストリで追跡、分析に含めることに適格でした。分析に含まれては、将来に向かって観察された全ての再発のイベントを確保するために、（Kurtzke拡張障害状態スコア（EDSS）を使用して）最初に記録患者の障害の評価の後に日付のみ再発発症を分析に含めました。分析に再発データを貢献した全ての患者は、MSのための正式な診断基準を満たした。34,35 アウトカム指標 この研究は、2つの主要な成果を考え：1）地理的位置、グローバル半球および/またはのレベルで再発発症の確率の時間変化があったかどうか。 2）ヶ月で緯度とラグとの関係は、季節UVRトラフのタイミングとその後のピーク再発の確率日までの間に、あったかどうか。 MSBase研究グループhypothe絶対ビタミンDレベルはさらに離れて赤道と場所固有の季節の集団レベルのビタミンDの最下点から可能性が高いような遠位の場所で冬至次早く到達している地域では低いことなサイズ、増加したMSの低ビタミンDレベルのその後の効果再発確率は、同様に、このような時間的および緯度パターンを記述する。 再発の定義と日付 再発は、新たな症状や合併症または発熱の不存在下で、少なくとも24時間持続する、既存の症状の増悪の発生として定義され、以前の攻撃の後、少なくとも30日に発生しました。この定義は、以前MSBase再発表現型分析に適用されている。36が再発事象を観察することができた挟ん適格患者のフォローアップ期間は、最新の日付を介して第1のEDSS評価の日に及ぶ期間として定義しましたEDSSの評価は、データ抽出とコンパイルのデータの前にレジストリに記録。再発発症の正確な日は特定の月のために決定することが使用できないか、できなかった場合では、診療所は、 第 1またはデフォルトの日付などの月の15 日目のいずれかを使用していました。このレポートで分析32762再発のうち、7913（24.2％）と4594（14.0％）があった月の他の日に記録した割合よりも有意に高く、それぞれ1 回目と月の15 日目に記録しました0.8％から5.6％を通じ。これを補正するために、その月の15 日目の1 回目のいずれかに記録され、再発は、両方のこれらのデフォルトの日付の15日間隔両側日以内に無作為化しました。このアプローチの内部妥当性は、感度はデフォルトの日付のランダム化の下でピーク再発日のモデル化された推定値はMOD有意差がなかったことが実証された分析によって確認しました。エルは、いずれかを使用し、元の日付を報告したり、完全にデフォルトの日付を除きます。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

20カ国の46の臨床センターから供給32762再発イベントに三角回帰のアプリケーションは、MSにおける再発発症のタイミングは両半球間や季節の間の期間、その環状および季節である観察用の防御統計引数を提供するための基礎となりましたUVRトラフとその後の再発のピークは、緯度と相関します。これに重要なモデルの開発、評価と洗練の必ずしも反復プロセスを導くためにプロット分析に依?...

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A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

多発性硬化症の再発のデータを用いて実証季節変動の三角モデリングの方法

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K ビュー.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

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A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

筋萎縮性側索硬化症における延髄機能障害の包括的評価（ALS）のためのプロトコル

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

医学

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

臨床試験および筋萎縮性側索硬化症（ALS）のマウスモデルにおける脊髄の除去

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

筋萎縮性側索硬化症の診断で解離極限ハンド筋萎縮の有用性

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

多発性硬化性能試験（MSPT）：iPadのベース障害評価ツール

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

適応レジスタンストレーニングは、多発性硬化症を有する個体において8週間で強度を向上させます

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

多発性硬化症での遠隔監視付き頭蓋直流刺激（TDCは）を使用するためのプロトコル（MS）

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

マウスにおける多発性硬化症のEAEモデルにおける視神経炎と脳炎症の生物発光と近赤外イメージング

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

ヒト炎症反応の個々の変動を評価するための最小紅斑用量(MED)試験の精密実施

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

再建微小外科における虚血再灌流損傷の研究のための前臨床ラットモデル

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

全身性硬化症関連間質性肺疾患のイメージング機能

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...