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EOB-DTPAとGaの調製[EOB-DTPA] 注意：使用前に使用される有機溶剤、酸、アルカリ類の関連するすべての物質安全データシート（MSDS）を参照してください。ヒュームフード内のすべてのステップを実行し、個人用保護具（安全眼鏡、手袋、白衣）を使用します。 <ol><li> gadoxetic酸からEOB-DTPAの単離 <ol><li>フラスコに0.25 M gadoxetic酸注射液の3ミリリットルを入れてください。攪拌溶液にシュウ酸500mgの（5.6ミリモル）を追加します。 </li><li> 1時間撹拌した後、減圧を使用してフリットを通して懸濁液を濾過します。それぞれ、3mlの水で残留物3回洗浄します。 </li><li>水性ろ液を合わせ、pH電極を有する溶液を装備。 pHが約-0.1となるまでろ液に12​​ M塩酸を追加します。 </li><li>無色の残渣を得、真空中で溶媒を除去します。不活性ガス下で保管してください。 </li><li>徹底的に残留物を洗う（少なくとも3シュウ酸の過剰を除去するために酢酸エチルで倍）。 真空中で残留物を乾燥させます。 </li><li>室温で水2mlに残渣を再溶解し、次いで氷浴中で溶液を冷却します。氷浴を除去することなく、形成されるまで、0.5M水酸化ナトリウム水溶液を滴下して加える無色観察される固体膠質。 </li><li>デカンテーションにより水を除去します。冷たい水の1ミリリットルで固体をさらに2回洗浄します。最初の生成物画分を得、真空下で固体を乾燥させます。 </li><li>カラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール/水4/1） を経由してデカント水を合わせた画分から第二生成物画分を分離してください。24溶媒を真空中で除去します。 </li><li>得られた固体は純粋な白ではない場合、生成物を沈殿させるためにエタノール10ml、続いて10 mlのジエチルエーテルを追加し、水1ml中に再溶解。減圧し、 真空下で乾燥を使用して、フリットを通して濾過。 </li><li>コンバイン固体EOB-DTPAの分画およびNMR分光、25質量分析26、元素27分析を行うの両方。 </li></ol></li><li> Gaの合成[EOB-DTPA] 注意：ストア乾燥した不活性雰囲気下で固体のGa（III）塩化物は、空気との接触時にあるため、水分やグリースの分解は、黄褐色または黒色の不純物の腐食性のフューム及び形成をもたらす、行われます。 <ol><li> 100mlの水でのGa（III）塩化物の1.94グラム（11.0ミリモル）を溶​​解させることによって0.11 Mストック溶液を準備します。水4mlの25％アンモニア溶液1mlを希釈します。 </li><li>水10mlでフラスコにEOB-DTPAの80ミリグラム（0.15ミリモル）を溶​​解します。必要であれば、完全な溶解を達成するために溶媒を加熱します。 </li><li> Ga（III）塩化ストック溶液1.4ミリリットル（0.15ミリモル）を追加します。攪拌機およびpH電極を備えたフラスコを装備。溶液のpHが約4.1になるまで希釈したアンモニア水溶液を滴下して加えます。 ROで撹拌30分間OM温度。 </li><li>溶媒を真空中で除去します。中央と並列側ネックとstillheadを備えたフラスコ中の残渣を、置きます。真空ポンプの出口と冷却指で中央首と側ネックを装備</li><li>減圧下（125℃、0.6ミリバール）下で残留物を加熱します。定期的に冷却指とまだ頭から（ガラス表面の白いコーティングとして見える）昇華塩化アンモニウムを除去するだけでなく、わずかに濡れた布でフラスコの上部から。新しい昇華物の目に見える形成がなくなるまで処理を続行します。 </li><li>塩化アンモニウムの最後の痕跡を除去するためには、それぞれ、熱メタノール0.5mlを、残留物を3回洗浄します。 真空中で無色の残留物を乾燥させます。 NMR分光、25質量分析26、元素27の分析を行います。 </li></ol></li></ol> 2.一般的な標識化手順注意：すべてのex放射性物質との直接的または間接的な接触を含むperimentsは、訓練を受けた担当者によって行われなければなりません。適切な遮蔽装置を使用してください。別々に任意の放射性廃棄物を収集し、保存し、有効な規制に従って廃棄してください。 <ol><li> 発電機の溶出 注：ドデシル-3,4,5-トリヒドロキシシリカの酸化物として結合母核種40 mCiの68 Ge / 68 Gaジェネレータを使用しました。この手順の場合のように溶出し、精製は蠕動ポンプディスペンサ装置を使用して結合自動プロセスとして、手動で行ってもよいです。 <ol><li> 5.5 M、1.0 Mおよび0.05 M塩酸の溶液を調製します。 1mlあたり5.5 M塩酸の25μLを含む5.0 M塩化ナトリウムの溶液を調製します。 4.1グラムの酢酸ナトリウムを1mlのHCl（30％）、2.5 mlの氷酢酸を合成し、50mlの水で混合物を希釈してpH 4.6の緩衝液を調製します。 </li><li> PREC1.0Mの塩酸、水、続いて5mlを1mlでゆっくり流すことによってPS-H +カートリッジondition。 </li><li> 4ミリリットル0.05 M HClで発電機のシリカカラムを溶出。12ロードPS-H +カートリッジへの68 Ga溶出液。 </li><li> 5mlの水でカートリッジをフラッシュし、続いて空気5mlで乾かし。 1ミリリットル5.0 M酸性塩化ナトリウム溶液でカートリッジからの68 Gaを溶出させる。28 </li></ol></li><li> 68 GaとEOB-DTPAの標識 <ol><li> 1mlの水にEOB-DTPA 1mgの（1.9マイクロモル）を溶​​解します。この溶液から100μL（0.19マイクロモル）に乗り、19μM（10 / mlの）EOB-DTPAのストック溶液を調製するために水の9.9ミリリットルでそれらを希釈します。 </li><li> 68 Gaを含む溶液50μl（22-29 MBqのに等しい）を外し、バイアルに入れました。 EOB-DTPAの19 mMストック溶液50μl（0.5μgの）と300μlのOを追加します。F pHを4.0に上げるためにバッファ。簡単に振ると5分間、室温で溶液をインキュベートします。 1-5μlのアリコートを取り出して、HPLC又はTLC分析に置きます。 </li><li>逆相（RP）C18カラム上の無線HPLC分析を行い29次の移動相を使用します。A -水/トリフルオロ酢酸（99.9％/ 0.1％）、B -トリフルオロ/アセトニトリル酸（99.9％/ 0.1％）、勾配：06分で80％のA→0％A（0.5ml /分）、610分0％A（0.5ml /分）。 </li><li>曲線下面積などの無線HPLC信号のピーク強度を決定します。次のようにトレーサーの放射化学的純度（RCP）などの標識率を計算します。 RCP = A のGa-EOB-DTPA / ガリウム（Ga + A のGa-EOB-DTPA）は、100％を∙します Ga-EOB-DTPA：68のGa [EOB-DTPA]の曲線下面積 ジョージア ：無料の68 Gaの曲線下面積</li></ol></li></ol> 3.標識効率<ol><li>説明するように標識手順を実行しますセクション2.中のd（溶出液の鮮度に応じて40から140マイクロリットル） の68 Ga溶出液の活動を開始する一貫性の範囲、 例えば、22から29 MBqの。 </li><li> （68 Gaの溶出液の量に応じて、40から190μl）を3.8から4.0にpHを調整するための緩衝液の必要量を加えます。リガンドストック溶液（19 mM溶液の10から70マイクロリットル）の必要量を追加します。 </li><li> 1.75ミリリットルに各標識化プローブの全体の音量を調整するために水の必要量を追加します。徹底的に混合し、サンプルを室温で5分間放置しました。標識収率を決定するために、項2に記載のようにHPLC分析を行います。 </li><li> 0.1μgのと0.1μgの刻みで0.7μgの間のリガンドの量で標識する手順を実行します。各リガンド濃度について三連で実験を行います。平均収量と標準偏差を計算します。 </li></ol> 4. インビトロ安定性<ol><li> 一般のprocedureと準備<ol><li> 10mMのリン酸濃度のPBSストック溶液を調製し、脱イオン水200mlにリン酸緩衝食塩水（PBS）の錠剤を溶解させます。 </li><li>部3のサンプルを撤回で説明したように、セクション2に記載されるように、68 Gaの溶出液の量に応じて、EOB-DTPA原液の0.5μlの22から29 MBqでの68 Gaのラベル付けを行うバッファの量を調整安定性の測定を実行するためのトレーサーの6-12 MBqのを含む標識溶液。 </li><li>溶離液として0.1 M水性クエン酸ナトリウムを使用して、80ミリメートルシリカゲル被覆アルミニウムプレート上でラジオTLC分析を行い、TLC放射能スキャナーでプレートを分析する。30は、曲線下面積としてTLC信号の強度を決定します。次のようにトレーサのRCPを計算します。 RCP = A のGa-EOB-DTPA / ガリウム（Ga-無料 + のGa-EOB-DTPA + A のGa-コロイド ）∙100％ Ga-EOB-DTPA：68のGaの曲線下面積[EOB-DTPA] Gaを無料 ：無料の68 Gaの曲線下面積 コロイドの68 Gaの曲線下面積：Gaをコロイド </li><li>すべての時点についてRCP トン / RCP 0を計算します。出発点t = 0分からの時間差対このように標準化されたRCPをプロットします。 RCP トン =時点tでの68 Ga [EOB-DTPA]のRCP。 = 0分tでの68 Ga [EOB-DTPA]のRCP 0 = RCP。 </li></ol></li><li> リン酸緩衝生理食塩水（A）中での安定性 <ol><li>標識溶液の65μlにpHを7.4に上昇させるためにPBS原液15​​0μlの水酸化ナトリウム溶液（0.1 M）の60μlを添加します。完全に混合。 </li><li> （ &#39;出発点&#39;）TLC分析を実行するために1-5μlのアリコートを削除します。すぐに表現でTLC分析を実行するために37℃のインキュベーター中の溶液を保存し、アリコートを除去3時間かけ時点をティブ。 </li></ol></li><li> PBS中のアポ -transferrinの過剰に対する安定性（B） <ol><li>標識溶液の120μlに7.4のpHを上昇させるためにPBS原液50μlの水酸化ナトリウム溶液（0.1 M）の430μLを加えます。 アポ -transferrin（25 mg / mlで）の溶液40μLを加えます。完全に混合。 </li><li> （ &#39;出発点&#39;）TLC分析を実行するために1-5μlのアリコートを削除します。すぐに37℃のインキュベーターでソリューションを保存し、3時間かけて代表の時点でTLC分析を実行するためにアリコートを削除します。 </li></ol></li><li> ヒト血清中での安定性（C） <ol><li>ヒト血清の500μlに7.4にpHを上げるために、標識溶液25μl及び水酸化ナトリウム溶液（0.1 M）の45μlを添加します。完全に混合。 </li><li> （ &#39;出発点&#39;）TLC分析を実行するために1-5μlのアリコートを削除します。すぐにincuでソリューションを保存します37℃でバートル、アリコートを除去し、3時間かけて代表時点でTLC分析を実行します。 </li></ol></li></ol>分配係数の5決意のlogD <ol><li>標識溶液50μlに、セクション2で説明したように標識化手順を実行し7.4のpHを上昇させるためにPBS原液20μlの水酸化ナトリウム溶液（0.1 M）の170μLを加えます。 </li><li>その溶液から200μLを撤回し、プラスチック製のV-バイアルにそれを置きます。 オクタノール 200μlのを追加します。 2分間バイアルおよび渦を閉じます。その後、5分間1600×gでサンプルを遠心します。 </li><li> n個のオクタノール相と水相からそれぞれ40μLの三連を外し、別のV-バイアルに入れます。層を混在しないように注意してください。 </li><li> 30秒間ガンマウェルカウンターで各試料の活性を測定します。各サンプルについて、すぐに二回の測定を繰り返し、その平均活動Ᾱ トンを計算</分当たりのカウント（cpm）でサブ&gt;。このようにして得られたᾹ トン、W1、Ᾱのトン、W2とᾹ トン、W3（水性試料中の活動）とᾹのトン、O1、Ᾱのトン、O2、Ᾱのトン、O3（ オクタノールでの活動は）それぞれと一緒に一覧表示しますその決意の時点t。 </li><li>トン0として最後のサンプルの測定の時点を定義します。 = TT 0Δtだけを計算することにより分でΔtだけを判別し、一覧表示します。次の式を使用して、Ᾱtの減衰補正を実行します。 Ᾱ0 =Ᾱ トン ・2（ΔT/ 68分）。 </li><li> Ᾱ0、O1、Ᾱ0、O2とᾹ0、O3の平均としてᾹ0、W1、Ᾱ0、W2とᾹ0、W3と同様にᾹ0、Oの平均値としてW、Ᾱ0を計算します。次の式を使用してのlogDを計算します。 logD =ログ[（Ᾱ <sub&gt; 0、O・40μgの）/（Ᾱ0、W・33μgの）]。 </li><li>三重での実験全体を実行し、その標準偏差と共に平均のlogDを算出します。 </li></ol>

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</ol>

The authors have nothing to disclose.

EOB-DTPAは、多段階合成33を介してアクセス可能ですが、全く同じようにgadoxetic酸を含む利用可能な造影剤から単離することができます。この目的のために、中央のGd（III）イオンは、シュウ酸の過剰析出させることができます。 Gd（III）、シュウ酸とシュウ酸を除去した後、リガンドは、pH 1.5で冷水中での沈殿によって単離することができます。しかし、濾液の歩留まりカラムクロマ?...

Gadoxetic酸、リガンドEOB-DTPA 1ののGd（III）錯体の一般名は、肝胆道磁気共鳴画像（MRI）で頻繁に使用される造影剤である。2,3により、その肝細胞によって特異的な取り込みと高い割合に肝胆道排泄のそれは、局所性病変と肝腫瘍の局在化を可能にする。MRI技術（ 例えば、造影剤の毒性、閉所恐怖症または金属インプラントの患者に限定された適用）の2-5しかし、一定の制限が代替診断ツールを求めます。 陽電子放射断層撮影（PET）分子イメージング法であり、前記放射性物質（トレーサー）少量の体内での分布をPETスキャナによって記録される際に、投与される。6 PETは高いが可能に動的な方法であります空間的および時間的な画像の解像度と同様にしなくても、結果の定量化、MRI造影剤の副作用に対処します。得られた代謝情報の有益な価値はさらに、最も一般的にPET / CTスキャナにおけるコンピュータ断層撮影（CT）とのハイブリッド画像化することによって達成さ、付加的な画像化方法から受け取った解剖学的データと組み合わせることによって増加させることができます。 PETに適したトレーサーの化学構造は、陽電子放射体として放射性同位元素を含まなければなりません。陽電子は、彼らはほとんどすぐに周辺組織の原子殻の電子と消滅するので、短い寿命を持っています。消滅によって運動の反対方向を有する2つの511keVのγ光子がPETスキャナによって記録され、放出される。7,8トレーサーを形成するために2デオキシの場合のように、PET核種は、分子に共有結合され得ます2- [18 F] fluoroglucose（FDG）、最も広く使用されるPETトレーサー7が、核種はまた、1つまたは複数のリガンドに配位結合を形成することができる（ 例えば、[68 Gaの] -DOTATOC 9,10）、または溶存無機塩（ 例えば、[18 F]フッ化ナトリウム11）として適用されます。それは、その生体内分布、代謝および排泄動作を決定するよう要するに、トレーサーの構造が重要です。 適切なPET核種は便利な陽電子エネルギーと可用性だけでなく、意図された調査のための十分な半減期のような良好な特性を組み合わせる必要があります。 68 Gaの核種は、過去20年間に、PETの分野で不可欠な力となっています。12,13これが原因サイクロトロン付近から独立して、オンサイトの標識を可能にする発電システムを介してその可用性、主にあります。発電機では、母親は68 Geが娘核種68 Gaは、適切なキレート剤に溶出し、続いてラベル付けされたカラムに吸収される核種。6,14 の68 Ga核種がtrivalとして存在するので、ただのGd（III）10,13のような耳鼻咽喉科カチオン、代わりにgadoxetic酸と同じ全体的に負電荷を有する複合体を生じるであろう68のGaとEOB-DTPAキレート。したがって、その68のGaトレーサーは、PETイメージングのための適性と同様の特性肝臓特異性を組み合わせることがあります。 gadoxetic酸は、次のコンテキストで購入し、二ナトリウム塩として投与されていますが、私たちはGdの[EOB-DTPA]と呼ぶことにしますのGa [EOB-DTPA]、または68 Gaの[などの非放射性のGa（III）錯体へ便宜的に、放射性標識成分の場合にはEOB-DTPA]。 PET用のトレーサーとしてのそれらの適用性を評価するために、放射性金属錯体は、最初にin vivoまたはex vivo実験で、インビトロで広範に検討される必要があります。それぞれの医学的問題のための適合性を判断するために、生体内分布挙動およびクリアランスプロフィール、安定性、器官特異性および細胞またはTISSUのような様々なトレーサー特性電子取り込みを検討する必要があります。それらの非侵襲的な文字に、in vitroでの決定は、多くの場合、in vivo実験に先立って行われています。一般的には、DTPAおよびその誘導体が原因で、in vivoで投与した場合に比較的速い分解その結果、運動不活性を欠いているこれらの複合体への68 Gaのためのキレート剤として限られた適合性であることが認められている。14-20これは主にアポトランスフェリン作用によって引き起こされます血漿中の68 Gaのための競争相手。それにもかかわらず、我々は診断情報は、それによって必ずしも長期トレーサー安定性を必要としない、数分以内に注射後3,4,21-23を提供することができる、請求肝胆道造影、その適用可能性に関するこの新しいトレーサーを調べました。この目的のために、我々はgadoxetic酸からEOB-DTPAを単離し、最初に二つの安定同位体、69 Gaと71の混合物として存在する天然のGa（III）、との複合体形成を行いました</SUP&gt;ジョージア。このようにして得られた複合体は、68 Gaを、以下のキレート化のための非放射性標準を務めました。我々は方法を確立し、同時にEOB-DTPAの68 Galabeling効率を決定し、新しいの68 Gaトレーサーの親油性と異なる媒体でのその安定性を調査するための適性を評価した使用します。

<table><tbody><tr><td>primovist</td><td>Bayer</td><td>-</td><td>0.25 M</td></tr><tr><td>gallium(III) chloride</td><td>Sigma-Aldrich Co.</td><td>450898</td><td></td></tr><tr><td>water (deionized)</td><td>-</td><td>-</td><td>tap water deionizing equipment by Auma-Tec GmbH</td></tr><tr><td>hydrochloric acid 12 M</td><td>VWR</td><td>20252.29</td><td></td></tr><tr><td>sodium hydroxide</td><td>Polskie Odczynniki Chemiczne S.A.</td><td>810925429</td><td></td></tr><tr><td>oxalic acid</td><td>Sigma-Aldrich Co.</td><td>75688</td><td></td></tr><tr><td>ethyl acetate</td><td>Brenntag GmbH</td><td>10010447</td><td></td></tr><tr><td>silica gel</td><td>Merck KGaA</td><td>1.10832.9025</td><td>Geduran Si 60 0.063-0.2&amp;nbsp;mm</td></tr><tr><td>TLC silica gel 60 F254</td><td>Merck KGaA</td><td>1.16834.0001</td><td></td></tr><tr><td>methanol</td><td>VWR</td><td>20903.55</td><td></td></tr><tr><td>ethanol</td><td>Brenntag GmbH</td><td>10018366</td><td></td></tr><tr><td>eiethylether</td><td>VWR</td><td>23807.468</td><td>stored over KOH plates</td></tr><tr><td>ammonia solution (25%)</td><td>VWR</td><td>1133.1</td><td></td></tr><tr><td>pH electrode</td><td>VWR</td><td>662-1657</td><td></td></tr><tr><td>stirring and heating unit</td><td>Heidolph</td><td>505-20000-00</td><td></td></tr><tr><td>pump</td><td>Ilmvac GmbH</td><td>322002</td><td></td></tr><tr><td>frit</td><td>-</td><td>custom design</td><td></td></tr><tr><td>NMR spectrometer</td><td>Bruker Coorporation</td><td>-</td><td>Ultra Shield 400</td></tr><tr><td>mass spectrometer</td><td>Thermo Fisher Scientific Inc.</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>elemental analyser</td><td>Hekatech GmbH Analysentechnik</td><td>-</td><td>EuroVector EA 3000 CHNS</td></tr><tr><td>deuterated water D&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;O</td><td>euriso-top</td><td>D214</td><td>99.90% D</td></tr><tr><td colspan="4">&lt;strong&gt;Material/Equipment required for labeling procedures&lt;/strong&gt;</td></tr><tr><td>&lt;sup&gt;68&lt;/sup&gt;Ge/&lt;sup&gt;68&lt;/sup&gt;Ga generator</td><td>ITG Isotope Technologies Garching GmbH</td><td>A150</td><td></td></tr><tr><td>pump and dispenser system</td><td>Scintomics GmbH</td><td>-</td><td>Variosystem</td></tr><tr><td>hydrochloric acid 30% (suprapur)</td><td>Merck KGaA</td><td>1.00318.1000</td><td></td></tr><tr><td>water (ultrapur)</td><td>Merck KGaA</td><td>1.01262.1000</td><td></td></tr><tr><td>sodium chloride (suprapur)</td><td>Merck KGaA</td><td>1.06406.0500</td><td></td></tr><tr><td>sodium acetate (suprapur)</td><td>Merck KGaA</td><td>1.06264.0050</td><td></td></tr><tr><td>glacial acetic acid (suprapur)</td><td>Merck KGaA</td><td>1.00066.0250</td><td></td></tr><tr><td>sodium citrate dihydrate</td><td>VEB Laborchemie Apolda</td><td>10782</td><td>&gt;98.5%</td></tr><tr><td>PS-H&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt; Cartridge (S)</td><td>Macherey-Nagel</td><td>731867</td><td>Chromafix</td></tr><tr><td>&lt;em&gt;apo&lt;/em&gt;-Transferrin</td><td>Sigma-Aldrich Co.</td><td>T2036</td><td></td></tr><tr><td>PBS buffer (tablets)</td><td>Sigma-Aldrich Co.</td><td>79382</td><td></td></tr><tr><td>human serum</td><td>Sigma-Aldrich Co.</td><td>H4522</td><td>from human male AB plasma</td></tr><tr><td>flasks, columns, &lt;em&gt;etc.&lt;/em&gt;</td><td></td><td>custom design</td><td></td></tr><tr><td>pH electrode</td><td>Knick Elektronische Messger&amp;auml;te GmbH &amp;amp; Co. KG</td><td>765-Set</td><td></td></tr><tr><td>binary pump (HPLC)</td><td>Hewlett-Packard</td><td>G1312A (HP 1100)</td><td></td></tr><tr><td>UV Vis detector (HPLC)</td><td>Hewlett-Packard</td><td>G1315A (HP 1100)</td><td></td></tr><tr><td>radioactive detector (HPLC)</td><td>EGRC Berthold</td><td></td><td></td></tr><tr><td>HPLC C-18-PFP column</td><td>Advanced Chromatography Technologies Ltd.</td><td>ACE-1110-1503/A100528</td><td></td></tr><tr><td>HPLC glass vials</td><td>GTG Glastechnik Graefenroda GmbH</td><td>8004-HP-H/i3&amp;micro;</td><td></td></tr><tr><td>pipette</td><td>Eppendorf</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>plastic vials</td><td>Sarstedt AG &amp;amp; Co.</td><td>6542.007</td><td></td></tr><tr><td>plastic vials</td><td>Greiner Bio-One International GmbH</td><td>717201</td><td></td></tr><tr><td>activimeter</td><td>MED Nuklear-Medizintechnik Dresden GmbH</td><td>-</td><td>Isomed 2010</td></tr><tr><td>tweezers</td><td></td><td>custom design</td><td></td></tr><tr><td>incubator</td><td>Heraeus Instruments GmbH</td><td>51008815</td><td></td></tr><tr><td>vortex mixer</td><td>Fisons</td><td>-</td><td>Whirlimixer</td></tr><tr><td>centrifuge</td><td>Heraeus Instruments GmbH</td><td>75003360</td><td></td></tr><tr><td>gamma well counter</td><td>MED Nuklear-Medizintechnik Dresden GmbH</td><td>-</td><td>Isomed 2100</td></tr><tr><td>water for chromatography</td><td>Merck KGaA</td><td>1.15333.2500</td><td></td></tr><tr><td>acetonitrile for chromatography</td><td>Merck KGaA</td><td>1.00030.2500</td><td></td></tr><tr><td>trifluoroacetic acid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>91707</td><td></td></tr><tr><td>TLC radioactivity scanner</td><td>raytest Isotopenmessger&amp;auml;te GmbH</td><td>B00003875</td><td>equipped with beta plastic detector</td></tr></tbody></table>

investigations on the ga(iii) complex of eob-dtpa and its 68ga radiolabeled analogue

私たちは、EOB-DTPA（3,6,9-トリアザ - 3,6,9-トリス（カルボキシメチル）-4-（エトキシ）-undecanedioic酸）そののGd（III）から複雑とプロトコルのための単離のための方法を実証します斬新な非放射性、 すなわち、自然のGa（III）と同様に放射性の68 Ga錯体の製造。リガンド並びにジョージア（III）錯体は、核磁気共鳴（NMR）分光法、質量分析および元素分析によって特徴づけした。 の68 Gaは、68 Ge / 68 Gaジェネレータから、標準的な溶出法により得ました。 pHが3.8から4.0でEOB-DTPAの68 Gaの標識効率を評価するための実験を行いました。確立された分析技術ラジオTLC（薄層クロマトグラフィー）、ラジオHPLC（高速液体クロマトグラフィー）は、トレーサーの放射化学的純度を決定するために使用しました。 68 Gaトレーサー」親油性オクタノール /水distributioの最初の調査として、pH7.4の溶液中に存在する68のGa種のN個の係数は、抽出法によって決定した。行った生理的pHでの様々な媒体におけるトレーサのインビトロ安定性の測定値を、分解の異なる速度を明らかにする。

リガンドEOB-DTPA、および非放射性のGa（III）錯体は、1 H及び13 C {1 H} NMR分光法、質量分析および元素分析によって分析しました。 図1-6に、表1に記載されていると示した結果は、物質の純度を確認します。 68 Ge / 68 Gaジェネレータの溶出は400〜600 MBqで<...

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Investigations on the GaIII Complex of EOB-DTPA and Its 68Ga Radiolabeled Analogue

EOB-DTPAの単離およびその後の複合体形成の自然のGa（III）および68とGaが本明細書に提示されるだけでなく、標識効率上のすべての化合物との調査を徹底的に分析、in vitroでの安定性およびオクタノール /水のための手順放射性標識された複合体の分配係数。

EOB-DTPAとそのののGa（III）錯体に関する研究<sup&gt; 68</sup&gt; Gaの放射性標識アナログ

We demonstrate a method for the isolation of EOB-DTPA (3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecanedioic acid) from its Gd(III) ...

investigations-on-ga-iii-complex-eob-dtpa-its-68ga-radiolabeled

Research

JoVE Journal

Chemistry

Investigations on the Ga(III) Complex of EOB-DTPA and Its 68Ga Radiolabeled Analogue

9.9K ビュー.  University Hospital Jena.  EOB-DTPAの単離およびその後の複合体形成の自然のGa（III）および68とGaが本明細書に提示されるだけでなく、標識効率上のすべての化合物との調査を徹底的に分析、in vitroでの安定性およびオクタノール /水のための手順放射性標識された複合体の分配係数。 

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A Practical Guide for the Production and PET/CT Imaging of 68Ga-DOTATATE for Neuroendocrine Tumors in Daily Clinical Practice

Neuroendocrine tumors are a rare form of cancer that arise from neuroendocrine cells and can be present at almost any location throughout the body. Although heterogeneous in presentation, a common denominator among these tumors is the overexpression of somatostatin receptors. 68Ga-DOTATATE is a somatostatin analog labeled with the positron emitter gallium-68 (68Ga). For well-differentiated neuroendocrine tumors, 68Ga-DOTATATE positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) imaging is used for diagnosis, determination of disease burden, and therapy selection.
This protocol details the radiolabeling of 68Ga-DOTATATE, quality control, patient preparation, and subsequent PET/CT imaging. Radiolabeling of 68Ga-DOTATATE is performed with a fully automated labeling module coupled to a germanium-68 (68Ge)/68Ga generator. Quality control of the final product evaluates radiochemical purity with instant thin-layer chromatography and solid-phase chromatography, and pH prior to patient injection. Periodic quality control is performed to determine 68Ge breakthrough, sterility, and (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) content. Patient preparation includes patient instructions, a protocol for 68Ga-DOTATATE during treatment with somatostatin analogs, and intravenous administration of the radiopharmaceutical. For PET/CT imaging, the acquisition and reconstruction settings are described. For each step, radiation safety will be highlighted, as well as time constrictions due to the short half-life of 68Ga.
Fully automated in-house production and quality control of 68Ga-DOTATATE leads to very high success rates (95%) and produces two to four patient dosages per batch, depending on the yield of the generator. In conclusion, 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging is a noninvasive and fast method of providing information on the tumor burden of neuroendocrine tumors (NETs) while also assisting in diagnosis and therapy selection.

A Practical Guide for the Production and PET/CT Imaging of 68Ga-DOTATATE for Neuroendocrine Tumors in Daily Clinical Practice

Well-differentiated neuroendocrine tumors overexpress somatostatin receptors which can be utilized for diagnostic imaging with the radiolabeled somatostatin analog 68Ga-DOTATATE. This protocol details the radiolabeling of 68Ga-DOTATATE, quality control, patient preparation, and subsequent PET/CT imaging. Radiation safety and time constrictions due to the short half-life of 68Ga are taken into account.

生産と日常臨床神経内分泌腫瘍の68Ga DOTATATE ペット/CT イメージングのための実用的なガイド

Neuroendocrine tumors are a rare form of cancer that arise from neuroendocrine cells and can be present at almost any location throughout the body. ...

がん研究

Preparation and Evaluation of 99mTc-labeled Tridentate Chelates for Pre-targeting Using Bioorthogonal Chemistry

Pre-targeting combined with bioorthogonal chemistry is emerging as an effective way to create new radiopharmaceuticals. Of the methods available, the inverse electron demand Diels-Alder (IEDDA) cycloaddition between a radiolabeled tetrazines and trans-cyclooctene (TCO) linked to a biomolecule has proven to be a highly effective bioorthogonal approach to imaging specific biological targets. Despite the fact that technetium-99m remains the most widely used isotope in diagnostic nuclear medicine, there is a scarcity of methods for preparing 99mTc-labeled tetrazines. Herein we report the preparation of a family of tridentate-chelate-tetrazine derivatives and their Tc(I) complexes. These hitherto unknown compounds were radiolabeled with 99mTc using a microwave-assisted method in 31% to 83% radiochemical yield. The products are stable in saline and PBS and react rapidly with TCO derivatives in vitro. Their in vivo pre-targeting abilities were demonstrated using a TCO-bisphosphonate (TCO-BP) derivative that localizes to regions of active bone metabolism or injury. In murine studies, the 99mTc-tetrazines showed high activity concentrations in knees and shoulder joints, which was not observed when experiments were performed in the absence of TCO-BP. The overall uptake in non-target organs and pharmacokinetics varied greatly depending on the nature of the linker and polarity of the chelate.

Preparation and Evaluation of 99mTc-labeled Tridentate Chelates for Pre-targeting Using Bioorthogonal Chemistry

Here, we describe a protocol for radiolabeling and in vivo testing of tridentate 99mTc(I) chelate-tetrazine derivatives for pre-targeting and bioorthogonal chemistry.

の調製と評価<sup&gt; 99メートル</sup&gt; Tc標識三座キレートバイオ直交化学反応を用いて事前ターゲティングするため

Pre-targeting combined with bioorthogonal chemistry is emerging as an effective way to create new radiopharmaceuticals. Of the methods available, the ...

化学

Harnessing the Bioorthogonal Inverse Electron Demand Diels-Alder Cycloaddition for Pretargeted PET Imaging

Due to their exquisite affinity and specificity, antibodies have become extremely promising vectors for the delivery of radioisotopes to cancer cells for PET imaging. However, the necessity of labeling antibodies with radionuclides with long physical half-lives often results in high background radiation dose rates to non-target tissues. In order to circumvent this issue, we have employed a pretargeted PET imaging strategy based on the inverse electron demand Diels-Alder cycloaddition reaction. The methodology decouples the antibody from the radioactivity and thus exploits the positive characteristics of antibodies, while eschewing their pharmacokinetic drawbacks. The system is composed of four steps: (1) the injection of a mAb-trans-cyclooctene (TCO) conjugate; (2) a localization time period during which the antibody accumulates in the tumor and clears from the blood; (3) the injection of the radiolabeled tetrazine; and (4) the in vivo click ligation of the components followed by the clearance of excess radioligand. In the example presented in the work at hand, a 64Cu-NOTA-labeled tetrazine radioligand and a trans-cyclooctene-conjugated humanized antibody (huA33) were successfully used to delineate SW1222 colorectal cancer tumors with high tumor-to-background contrast. Further, the pretargeting methodology produces high quality images at only a fraction of the radiation dose to non-target tissue created by radioimmunoconjugates directly labeled with 64Cu or 89Zr. Ultimately, the modularity of this protocol is one of its greatest assets, as the trans-cyclooctene moiety can be appended to any non-internalizing antibody, and the tetrazine can be attached to a wide variety of radioisotopes.

The bioorthogonal inverse electron demand Diels-Alder cycloaddition has been harnessed to create an effective and modular pretargeted PET imaging strategy for cancer. In this protocol, the steps of this methodology are described in the context of a model system employing the colorectal cancer targeted antibody huA33 and a 64Cu-labeled radioligand.

プレターゲッティングPETイメージング用バイオ直交逆電子需要ディールスアルダー環化を活用

Due to their exquisite affinity and specificity, antibodies have become extremely promising vectors for the delivery of radioisotopes to cancer cells for ...

生物工学

MR Molecular Imaging of Prostate Cancer with a Small Molecular CLT1 Peptide Targeted Contrast Agent

Tumor extracellular matrix has abundance of cancer related proteins that can be used as biomarkers for cancer molecular imaging. In this work, we demonstrated effective MR cancer molecular imaging with a small molecular peptide targeted Gd-DOTA monoamide complex as a targeted MRI contrast agent specific to clotted plasma proteins in tumor stroma. We performed the experiment of evaluating the effectiveness of the agent for non-invasive detection of prostate tumor with MRI in a mouse orthotopic PC-3 prostate cancer model. The targeted contrast agent was effective to produce significant tumor contrast enhancement at a low dose of 0.03 mmol Gd/kg. The peptide targeted MRI contrast agent is promising for MR molecular imaging of prostate tumor.

To demonstrate MR cancer molecular imaging with a small peptide targeted MRI contrast agent specific to clotted plasma proteins in tumor stroma in a mouse prostate cancer model.

低分子CLT1ペプチド標的造影剤を用いて前立腺がんの分子イメージングのMR

Tumor extracellular  matrix has abundance of cancer related proteins that can be used as biomarkers  for cancer molecular imaging. In this work,  we ...

医学

Development of a 68Gallium-Labeled D-Peptide PET Tracer for Imaging Programmed Death-Ligand 1 Expression

The development of immune checkpoint blockade therapy based on programmed cell death-protein 1 (PD-1)/programmed death-ligand 1 (PD-L1) has revolutionized cancer therapies in recent years. However, only a fraction of patients responds to PD-1/PD-L1 inhibitors, owing to the heterogeneous expression of PD-L1 in tumor cells. This heterogeneity presents a challenge in the precise detection of tumor cells by the commonly used immunohistochemistry (IHC) approach. This situation calls for better methods to stratify patients who will benefit from immune checkpoint blockade therapy, to improve treatment efficacy. Positron emission tomography (PET) enables real-time visualization of the whole-body PD-L1 expression in a noninvasive way. Therefore, there is a need for the development of radiolabeled tracers to detect PD-L1 distribution in tumors through PET imaging.
Compared to their L-counterparts, dextrorotary (D)-peptides have properties such as proteolytic resistance and remarkably prolonged metabolic half-lives. This study designed a new method to detect PD-L1 expression based on PET imaging of 68Ga-labeled PD-L1-targeted D-peptide, a D-dodecapeptide antagonist (DPA), in tumor-bearing mice. The results showed that the [68Ga]DPA can specifically bind to PD-L1-overexpressing tumors in vivo, and showed favorable stability as well as excellent imaging ability, suggesting that [68Ga]DPA-PET is a promising approach for the assessment of PD-L1 status in tumors.

Development of a 68Gallium-Labeled D-Peptide PET Tracer for Imaging Programmed Death-Ligand 1 Expression

This study developed a noninvasive and real-time method to evaluate the distribution of programmed death-ligand 1 in the whole body, based on positron emission tomographic imaging of [68Ga] D-dodecapeptide antagonist. This technique has advantages over conventional immunohistochemistry and improves the efficiency of identifying appropriate patients who will benefit from immune checkpoint blockade therapy.

68ガリウム標識D-ペプチドPETトレーサーの開発によるプログラム死リガンド1発現イメージング

The development of immune checkpoint blockade therapy based on programmed cell death-protein 1 (PD-1)/programmed death-ligand 1 (PD-L1) has revolutionized ...

<meta charset="utf8"></head><body>異種移植モデルにおける 68個のGa標識ナノボディの放射合成とPET/CTイメージング

Radiosynthesis, Quality Control, and Small Animal Positron Emission Tomography Imaging of 68Ga-Labelled Nano Molecules

Small animal Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging techniques are crucial in preclinical cancer research, necessitating meticulous attention to radiotracer synthesis, quality assurance, and in vivo injection protocols. This study presents a comprehensive workflow tailored to enhance the robustness and reproducibility of small animal PET experiments. The synthesis process in the radiochemistry laboratory using 68Ga is detailed, highlighting stringent quality control and assurance protocols for each radiotracer production. Parameters such as concentration, molar activity, pH, and purity are rigorously monitored, aligning with standards applicable to human studies. This methodology introduces streamlined syringe preparation and a custom-designed 30G cannula for precise intravenous injections into mice. Monitoring of animal health during scanning, including temperature and heart rate, ensures their well-being throughout the procedure. Dosages for PET and SPECT scans are predetermined to balance data acquisition with minimizing radiation exposure to animals and researchers. Similarly, CT scans employ pre-programmed settings to limit radiation exposure, especially pertinent in long-term studies assessing treatment effects. By optimizing these steps, the workflow aims to standardize procedures, reduce variability, and enhance the quality of small animal PET/SPECT/CT imaging. This resource provides valuable insights for researchers seeking to improve the accuracy and reliability of preclinical investigations in molecular imaging, ultimately advancing the field.

<meta charset="utf8"></head><body>68Ga標識ナノ分子の放射合成、品質管理、および小動物陽電子放出断層撮影イメージング

This paper describes the radiosynthesis, formulation, quality control of a new radiolabeled probe (i.e., 68Ga-labeled nanobody NM-02), and its use for small animal PET/CT imaging in a xenograft model.

68Ga標識ナノ分子の放射合成、品質管理、および小動物陽電子放出断層撮影イメージング

Small animal Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging techniques are crucial in preclinical ...

Automated Production of [68Ga]Ga-FAPI-46 on the iPHASE MultiSyn Synthesizer

An Automated Radiosynthesis of [68Ga]Ga-FAPI-46 for Routine Clinical Use

[68Ga]Ga-FAPI-46 is a promising new tracer for the imaging of fibroblast activation protein (FAP) by positron emission tomography (PET). Labeled FAP inhibitors (FAPIs) have demonstrated uptake in various types of cancers, including breast, lung, prostate, pancreatic and colorectal cancer. FAPI-PET also possesses a practical advantage over FDG-PET as fasting and resting are not required. [68Ga]Ga-FAPI-46 exhibits enhanced pharmacokinetic properties, improved tumor retention, and higher contrast images than the earlier presented [68Ga]Ga-FAPI-02 and [68Ga]Ga-FAPI-04. Although a manual synthesis protocol for [68Ga]Ga-FAPI-46 was initially described, in recent years, automated methods using different commercial synthesizers have been reported.
In this work, we describe the development of the automated synthesis of [68Ga]Ga-FAPI-46 using the iPHASE MultiSyn synthesizer for clinical applications. Initially, optimization of the reaction time and comparison of the performance of four different solid phase extraction (SPE) cartridges for final product purification were investigated. Then, the development and validation of the production of 0.6-1.7 GBq of [68Ga]Ga-FAPI-46 were conducted using these optimized parameters. The product was synthesized in 89.8 &#177; 4.8% decay corrected yield (n = 6) over 25 min. The final product met all recommended quality control specifications and was stable up to 3 h post synthesis.

This work describes the automated production of up to 1.7 GBq of [68Ga]Ga-FAPI-46 on the iPHASE MultiSyn synthesizer for PET imaging of fibroblast activation protein.

[68Ga]Ga-FAPI-46 is a promising new tracer for the imaging of fibroblast activation protein (FAP) by positron emission tomography (PET). Labeled FAP ...

Automated Preparation of [68Ga]Ga-3BP-3940 on a Synthesis Module for PET Imaging of the Tumor Microenvironment

A fast, efficient method has been developed on the GAIA synthesis module for automated gallium-68 radiolabeling of 3BP-3940, a molecular imaging probe targeting the fibroblast activation protein for positron emission tomography imaging of the tumor microenvironment. The reaction conditions involved acetate buffer (final concentration: 0.1 M), methionine as an anti-radiolysis agent (final concentration: 5.4 mg/mL), and 30 &#181;g of 3BP-3940, with heating for 8 min at 98 &#176;C. A final purification step on a C18 cartridge was necessary to obtain a radiolabeled product of high purity. In contrast, the generator-produced 68Ga was used directly without a concentration step on a cation exchange cartridge. The production of three validation batches confirmed the method&#39;s reliability, allowing the synthesis of [68Ga]Ga-3BP-3940 in 22.3 &#177; 0.6 min with high radiochemical purity (RCP), as determined by both radio-HPLC (99.1% &#177; 0.1%) and radio-TLC (99.2% &#177; 0.1%). The average radiochemical yield, based on RCP values measured by radio-HPLC, was 74.4% &#177; 3.3%. The stability of the radiolabeled product was demonstrated for up to 4 h after preparation. This protocol provides a reliable, rapid, and efficient methodology for the preparation of [68Ga]Ga-3BP-3940, which can easily be transposed to a clinical setting.

This research describes the automated process for [68Ga]Ga-3BP-3940 production with the GAIA V2 synthesizer, for PET imaging of fibroblast activation protein. The results of quality control tests performed on three test batches are also presented.

腫瘍微小環境PETイメージングのための合成モジュール上の[68Ga]Ga-3BP-3940の自動調製

A fast, efficient method has been developed on the GAIA synthesis module for automated gallium-68 radiolabeling of 3BP-3940, a molecular imaging probe ...

EOB-DTPAとそのののGa（III）錯体に関する研究

要約

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