<em>Ex Vivo</em> Red Blood Cell Hemolysis Assay for the Evaluation of pH-responsive Endosomolytic Agents for Cytosolic Delivery of Biomacromolecular Drugs

Phospholipid bilayers that constitute endo-lysosomal vesicles can pose a barrier to delivery of biologic drugs to intracellular targets. To overcome this ...

Vanderbilt University

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The recent elucidation of molecular regulators of apoptosis and their roles in cellular oncogenesis has motivated the development of biomacromolecular anticancer therapeutics that can activate intracellular apoptotic signaling pathways. Pharmaceutical scientists have employed a variety of classes of biologics toward this goal, including antisense oligodeoxynucleotides, small interfering RNA, proteins, antibodies, and peptides. However, stability in the in vivo environment, tumor-specific biodistribution, cell internalization, and localization to the intracellular microenvironment where the targeted molecule is localized pose significant challenges that limit the ability to directly apply intracellular-acting, pro-apoptotic biologics for therapeutic use. Thus, approaches to improve the pharmaceutical properties of therapeutic biomacromolecules are of great significance and have included chemically modifying the bioactive molecule itself or formulation with auxiliary compounds. Recently, promising advances in delivery of pro-apoptotic biomacromolecular agents have been made using tools such as peptide "stapling", cell penetrating peptides, fusogenic peptides, liposomes, nanoparticles, smart polymers, and synergistic combinations of these components. This review will discuss the molecular mediators of cellular apoptosis, the respective mechanisms by which these mediators are dysregulated in cellular oncogenesis, the history and development of both nucleic-acid and amino-acid based drugs, and techniques to achieve intracellular delivery of these biologics. Finally, recent applications where pro-apoptotic functionality has been achieved through delivery of intracellular-acting biomacromolecular drugs will be highlighted.

Delivery of intracellular-acting biologics in pro-apoptotic therapies.

L&#39;&eacute;lucidation de ces derni&egrave;res des r&eacute;gulateurs mol&eacute;culaires de l&#39;apoptose et leur r&ocirc;le dans l&#39;oncogen&egrave;se cellulaire a motiv&eacute; le d&eacute;veloppement d&#39;agents th&eacute;rapeutiques anticanc&eacute;reux Microenvironmental qui permet d&#39;activer les voies de signalisation apoptotique intracellulaire. Scientifiques pharmaceutiques ont employ&eacute; une vari&eacute;t&eacute; de classes de produits biologiques pour atteindre ce but, y compris des oligonucl&eacute;otides antisens, petits ARN interf&eacute;rents, prot&eacute;ines, anticorps et des peptides. Toutefois, la stabilit&eacute; dans l&#39;environnement in vivo, tumeur sp&eacute;cifique biodistribution, internalisation cellulaire et localisation pour le microenvironnement intracellulaire o&ugrave; la mol&eacute;cule cibl&eacute;e est localis&eacute;e posent des d&eacute;fis importants qui limitent la capacit&eacute; d&#39;appliquer directement l&#39;action intracellulaire, pro-apoptotique des produits biologiques &agrave; usage th&eacute;rapeutique. Ainsi, des approches pour am&eacute;liorer les propri&eacute;t&eacute;s pharmaceutiques de biomacromolecules th&eacute;rapeutiques sont d&#39;une grande importance et ont inclus en modifiant chimiquement la mol&eacute;cule bioactive elle-m&ecirc;me ou la pr&eacute;paration avec les compos&eacute;s auxiliaires. R&eacute;cemment, des progr&egrave;s prometteurs dans l&#39;administration d&#39;agents Microenvironmental pro-apoptotiques ont &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;s &agrave; l&#39;aide d&#39;outils tels que le peptide &laquo; agrafage&quot;peptides de p&eacute;n&eacute;tration cellulaire, peptides fusog&egrave;ne, liposomes, nanoparticules, polym&egrave;res intelligents et combinaisons synergiques de ces composants. Cette revue discute les m&eacute;diateurs mol&eacute;culaires de l&#39;apoptose cellulaire, les m&eacute;canismes respectifs par lequel ces m&eacute;diateurs sont dysr&eacute;gulation dans l&#39;oncogen&egrave;se cellulaire, l&#39;histoire et le d&eacute;veloppement de m&eacute;dicaments bas&eacute;es acides nucl&eacute;iques et des acides amin&eacute;s et de techniques propres &agrave; assurer la d&eacute;livrance intracellulaire de ces produits biologiques. Enfin, les applications r&eacute;centes o&ugrave; la fonctionnalit&eacute; pro-apoptotiques s&#39;est concr&eacute;tis&eacute;e avec livraison de m&eacute;dicaments d&#39;action intracellulaire Microenvironmental seront surlign&eacute;es.

Livraison de produits biologiques d&#39;action intracellulaire dans les th&eacute;rapies de pro-apoptotique.

Die j&uuml;ngste Aufkl&auml;rung der molekularen Regulatoren der Apoptose und deren Rollen im zellul&auml;ren Onkogenese hat die Entwicklung der Biomacromolecular Anti-Krebs-Therapeutika motiviert, die intrazellul&auml;re apoptotischen Signalwege aktivieren kann. Pharmazeutische Wissenschaftler haben eine Vielzahl von Klassen von Biologics zu diesem Ziel, antisense Oligodeoxynucleotides small interfering RNA, Proteine, Antik&ouml;rper und Peptide besch&auml;ftigt. Jedoch Stabilit&auml;t in der in-vivo-Umgebung, tumorspezifische Bioverteilung Zelle Internalisierung und Lokalisierung in die intrazellul&auml;re Mikromilieu, wo gezielte Molek&uuml;ls lokalisiert ist, stellen gro&szlig;e Herausforderungen, die die F&auml;higkeit, intrazellul&auml;r wirkenden direkt anzuwenden, Pro-apoptotischen Biologics zur therapeutischen Verwendung zu begrenzen. Daher haben Ans&auml;tze zur Verbesserung der pharmazeutischen Eigenschaftendes des therapeutischen Biomacromolecules sind von gro&szlig;er Bedeutung und die bioaktives Molek&uuml;l selbst oder Formulierung mit zus&auml;tzlichen Verbindungen chemisch ver&auml;ndert. Vor kurzem wurden vielversprechende Fortschritte im Lieferumfang des Pro-apoptotischen Biomacromolecular Agenten mithilfe von Tools wie Peptid &quot;Heften&quot;, Zelle durchdringende Peptide, Fusogenic Peptide, Liposomen, Nanopartikel, intelligente Polymere und synergistische Kombinationen dieser Komponenten gemacht. Diesen Bericht diskutieren die molekulare Vermittler der zellul&auml;ren Apoptose, die jeweiligen Mechanismen, mit denen diese Mediatoren defekten in zellul&auml;ren Onkogenese, Geschichte und Entwicklung von Nukleins&auml;ure- und amino-S&auml;ure-Basis-Drogen, und Techniken, intrazellul&auml;re Lieferung diese Biologics zu erreichen sind. Schlie&szlig;lich werden aktuelle Anwendungen, wo Pro-apoptotischen Funktionalit&auml;t durch intrazellul&auml;re wirkende Biomacromolecular Medikamente erreicht wurde, hervorgehoben.

Lieferung der intrazellul&auml;ren wirkende Biologics in Pro-apoptotischen Therapien.

La recente delucidazione dei regolatori molecolari dell&#39;apoptosi e loro ruoli nell&#39;oncogenesi cellulare ha motivato lo sviluppo di terapie antitumorali biomacromolecular che possono attivare percorsi di segnalazione apoptotic intracellulare. Gli scienziati farmaceutici hanno impiegato una variet&agrave; di classi di biologics verso questo obiettivo, compreso oligodeoxynucleotides antisenso, small interfering RNA, proteine, anticorpi e peptidi. Tuttavia, stabilit&agrave; in ambiente in vivo, tumore-specifici biodistribuzione, interiorizzazione delle cellule e localizzazione per il microambiente intracellulare dove &egrave; localizzata la molecola bersaglio pone sfide significative che limitano la capacit&agrave; di applicare direttamente la recitazione intracellulare, pro-apoptotic biologici per uso terapeutico. Cos&igrave;, gli approcci per migliorare le propriet&agrave; farmaceutiche di biomacromolecules terapeutici sono di grande importanza e hanno incluso modificando chimicamente le molecole bioattive stessa o formulazione con composti ausiliari. Recentemente, sono stati fatti progressi promettenti nella fornitura di pro-apoptotic biomacromolecular agenti utilizzando strumenti quali peptide &quot;pinzatura&quot;, cella penetrante peptidi, peptidi fusogena, liposomi, nanoparticelle, polimeri intelligenti e combinazione sinergiche di questi componenti. Questa recensione discuter&agrave; i mediatori molecolari dell&#39;apoptosi cellulare, i rispettivi meccanismi da cui questi mediatori sono nell&#39;oncogenesi cellulare, la storia e lo sviluppo di farmaci basato su acidi nucleici e aminoacidi e tecniche per realizzare consegna intracellulare di questi prodotti biologici. Infine, recenti applicazioni dove pro-apoptotic funzionalit&agrave; &egrave; stato raggiunto attraverso la consegna di farmaci intracellulari-acting biomacromolecular saranno evidenziate.

Consegna di biologics intracellulare-recitazione in terapie di pro-apoptotic.

&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x52D5;&#x7269;&#x751F;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x52D5;&#x6A5F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x533B;&#x85AC;&#x79D1;&#x5B66;&#x8005;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x88FD;&#x5264;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6E09; RNA &#x6297;&#x4F53;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3053;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x74B0;&#x5883;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x4F53;&#x5185;&#x52D5;&#x614B;&#x3001;&#x30BB;&#x30EB;&#x5185;&#x90E8;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5206;&#x5B50;&#x304C;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x6F14;&#x6280;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x9069;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x88FD;&#x5264;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x610F;&#x7FA9;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x7406;&#x6D3B;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x81EA;&#x4F53;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5B9A;&#x5F0F;&#x5316;&#x3068;&#x88DC;&#x52A9;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x52D5;&#x7269;&#x751F;&#x7406;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x9032;&#x6B69;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x300C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30D7;&#x30EB;&#x300D;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x900F;&#x904E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3001;&#x819C;&#x878D;&#x5408;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3001;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;&#x30CA;&#x30CE;&#x7C92;&#x5B50;&#x3001;&#x30B9;&#x30DE;&#x30FC;&#x30C8;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6765;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x6B74;&#x53F2;&#x3001;&#x6838;&#x9178;&#x3068;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x85AC;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x52D5;&#x614B;&#x3092;&#x5B9F;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x624B;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x8005;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x52D5;&#x7269;&#x751F;&#x7406;&#x85AC;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x3057;&#x305F;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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Apoptosis&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC1C;&#xC554;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xD574;&#xBA85; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; apoptotic &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; biomacromolecular &#xD56D; &#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB3D9;&#xAE30;&#xB294;. &#xC81C;&#xC57D; &#xACFC;&#xD559;&#xC790; &#xC13C;&#xC2A4; oligodeoxynucleotides, &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xD56D; &#xCCB4;, &#xBC0F; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xD5A5;&#xD574; biologics&#xC758; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, in vivo &#xD658;&#xACBD;, &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; biodistribution, &#xC140; &#xAD6D;&#xC81C;&#xD654; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; microenvironment &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xBD84;&#xC790;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xB97C; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC5F0;&#xAE30;&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;, &#xD504;&#xB85C;-apoptotic biologics &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB3C4;&#xC804; &#xD3EC;&#xC988;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC811;&#xADFC; &#xCE58;&#xB8CC; biomacromolecules&#xC758; &#xC81C;&#xC57D; &#xD2B9;&#xC131; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xD070; &#xC758;&#xBBF8;&#xC758; &#xC774;&#xBA70; &#xD654;&#xD559;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xD65C;&#xC131; &#xBD84;&#xC790; &#xC790;&#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xBCF4;&#xC870; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xACFC; &#xBC30;&#xD569;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC804; &#xD504;&#xB85C; apoptotic biomacromolecular &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xBC30;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &quot;&#xBD84;&#xB958;&quot;, &#xC140; &#xAD00;&#xD1B5; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;, &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; fusogenic, &#xB9AC;, &#xB098;&#xB178; &#xC785;&#xC790;, &#xC2A4;&#xB9C8;&#xD2B8; &#xACE0;&#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC870;&#xD569; &#xB4F1;&#xC758; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB294; &#xD734;&#xB300; &#xC804;&#xD654; &#xBC1C;&#xC554;&#xC5D0; dysregulated, &#xC5ED;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xD575; &#xC0B0;&#xACFC; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC0B0; &#xAE30;&#xBC18;&#xB41C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; biologics&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC804;&#xB2EC; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xAC01; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB97C; &#xB17C;&#xC758;&#xD560; &#xC608;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C; apoptotic &#xAE30;&#xB2A5; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC5F0;&#xAE30; biomacromolecular &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; &#xB0A9;&#xD488;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD504;&#xB85C;-apoptotic &#xC694;&#xBC95;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC5F0;&#xAE30; biologics&#xC758; &#xBC30;&#xB2EC;.

La reciente aclaraci&oacute;n de reguladores moleculares de la apoptosis y sus funciones en la oncog&eacute;nesis celular ha motivado el desarrollo de la biomacromoleculares terap&eacute;utica contra el c&aacute;ncer que puede activar v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n intracelular de la apoptosis. Los cient&iacute;ficos farmac&eacute;uticos han empleado una variedad de clases de productos biol&oacute;gicos hacia esta meta, incluyendo oligodeoxynucleotides antisentido, ARN interferente peque&ntilde;o, prote&iacute;nas, anticuerpos y p&eacute;ptidos. Sin embargo, la estabilidad en el medio ambiente in vivo, tumor-espec&iacute;ficos biodistribuci&oacute;n, internalizaci&oacute;n celular y localizaci&oacute;n para el microambiente intracelular donde se localiza la mol&eacute;cula espec&iacute;fica plantean retos importantes que limitan la capacidad de aplicar directamente la acci&oacute;n intracelular, pro-apopt&oacute;tica productos biol&oacute;gicos para uso terap&eacute;utico. As&iacute;, enfoques para mejorar las propiedades farmac&eacute;uticas de biomacromol&eacute;culas terap&eacute;uticos son de gran importancia y han incluido modificar qu&iacute;micamente la mol&eacute;cula bioactivo s&iacute; mismo o formulaci&oacute;n con compuestos auxiliares. Recientemente, se han logrado avances prometedores en la entrega de los favorables-apoptotic biomacromoleculares agentes utilizando herramientas como p&eacute;ptido &quot;grapar&quot;, p&eacute;ptidos de penetraci&oacute;n celular, p&eacute;ptidos fusog&eacute;nica, liposomas, nanopart&iacute;culas, pol&iacute;meros inteligentes y combinaciones sin&eacute;rgicas de estos componentes. Esta revisi&oacute;n examinar&aacute; los mediadores moleculares de la apoptosis celular, los mecanismos respectivos por que estos mediadores son dysregulated en oncog&eacute;nesis celular, la historia y el desarrollo de drogas basado en &aacute;cidos nucleicos y amino&aacute;cidos y t&eacute;cnicas para lograr el transporte intracelular de estos productos biol&oacute;gicos. Finalmente, se resaltar&aacute; las &uacute;ltimas aplicaciones donde pro-apopt&oacute;tica funcionalidad se ha logrado a trav&eacute;s de la entrega de medicamentos de acci&oacute;n intracelular biomacromoleculares.

Brian C. Evans

Department of Biomedical Engineering,
Vanderbilt Institute for Nanoscale Science & Engineering

Vanderbilt University

Ex Vivo Red Blood Cell Hemolysis Assay for the Evaluation of pH-responsive Endosomolytic Agents for Cytosolic Delivery of Biomacromolecular Drugs

Brian C. Evans

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Biomedical Engineering,Vanderbilt Institute for Nanoscale Science & Engineering

Vanderbilt University

Ex Vivo Red Blood Cell Hemolysis Assay for the Evaluation of pH-responsive Endosomolytic Agents for Cytosolic Delivery of Biomacromolecular Drugs

Department of Biomedical Engineering,
Vanderbilt Institute for Nanoscale Science & Engineering