Przegląd

Narażenie na mutageny może uszkodzić DNA i spowodować duże zmiany, które zniekształcają strukturę podwójnej helisy lub utrudniają prawidłową transkrypcję. Uszkodzone DNA można wykryć i naprawić w procesie zwanym naprawą przez wycinanie nukleotydów (NER). NER wykorzystuje zestaw wyspecjalizowanych białek, które najpierw skanują DNA w celu wykrycia uszkodzonego regionu. Następnie białka NER oddzielają pasma i wycinają uszkodzony obszar. Na koniec koordynują wymianę na nowe, pasujące nukleotydy.

Zniekształcenia i uszkodzenia DNA

Komórki są regularnie narażone na działanie mutagenów – czynników w środowisku, które mogą uszkadzać DNA i generować mutacje. Promieniowanie UV jest jednym z najpowszechniejszych mutagenów i szacuje się, że wprowadza znaczną liczbę zmian w DNA. Należą do nich zagięcia lub załamania w strukturze, które mogą blokować replikację lub transkrypcję DNA. Jeśli te błędy nie zostaną naprawione, uszkodzenie może spowodować mutacje, które z kolei mogą skutkować rakiem lub chorobą, w zależności od tego, które sekwencje zostaną zakłócone.

Identyfikacja i naprawa uszkodzonych obszarów

Naprawa przez wycinanie nukleotydów opiera się na określonych kompleksach białkowych w celu rozpoznania uszkodzonych regionów DNA i oznaczenia ich do usunięcia i naprawy. U prokariontów proces ten obejmuje trzy białka - UvrA, UvrB i UvrC. Pierwsze dwa białka współpracują ze sobą jako kompleks, przemieszczając się wzdłuż nici DNA, aby wykryć wszelkie fizyczne aberracje.

Po zidentyfikowaniu nici w uszkodzonym miejscu są oddzielane, a enzymy endonukleazy, takie jak UvrC, przecinają i wycinają dotknięty obszar. Polimeraza DNA wypełnia lukę nowymi nukleotydami, a następnie enzym ligazy DNA uszczelnia krawędzie między nowym i starym DNA.

Mutacje w NER mają poważne konsekwencje

U prokariontów kompleks NER składa się z trzech białek Uvr, ale u eukariontów ponad tuzin białek działa w celu regulacji naprawy DNA. U ludzi mutacje w szlaku NER mogą powodować choroby, takie jak xeroderma pigmentosum (XP), która jest związana z 2000-krotnym wzrostem częstości występowania raka skóry. Osoby cierpiące na XP są bardzo wrażliwe na ekspozycję na promieniowanie UV i mogą doznać poważnych oparzeń skóry już po kilku minutach ekspozycji na światło słoneczne. Ponadto pacjenci z XP mogą wykazywać oznaki przedwczesnego starzenia się i często rozwijają się nieprawidłowości neurologiczne. Bez prawidłowo działającego mechanizmu naprawczego uszkodzenia DNA mogą się kumulować i prowadzić do nieprawidłowej śmierci komórek lub potencjalnie nowotworów nowotworowych.