Biologiczna rola wielu białek zależy od ich interakcji z ligandami, małymi cząsteczkami, które wiążą się z określonymi miejscami na białku, znanymi jako miejsca wiązania ligandów. Miejsca wiązania ligandów są często konserwatywne wśród białek homologicznych, ponieważ miejsca te mają kluczowe znaczenie dla funkcji białka.

Miejsca wiązania są często zlokalizowane w dużych kieszeniach, a jeśli ich lokalizacja na powierzchni białka jest nieznana, można to przewidzieć za pomocą różnych podejść. Metoda energetyczna analizuje obliczeniowo energię oddziaływania różnych reszt aminokwasowych z ligandem i przewiduje, które z nich, w przypadku których energia wiązania jest minimalna, jako potencjalne miejsca wiązania. Jednak badanie zachowanych sekwencji jest często stosowane w połączeniu z innymi metodologiami, aby jeszcze bardziej wzmocnić tę prognozę. Strukturalnie zachowane reszty można wykorzystać do rozróżnienia miejsc wiązania i odsłoniętych powierzchni białek. Aminokwasy Trp, Phe i Met są wysoce konserwatywne w miejscach wiązania, a takiej konserwacji nie obserwuje się w przypadku odsłoniętych powierzchni białek.

Różne narzędzia obliczeniowe mogą przewidywać miejsca wiązania przy użyciu kombinacji metodologii strukturalnych, energetycznych i konserwatywnych miejsc wiązania. ConCavity to narzędzie, które można wykorzystać do przewidywania kieszeni wiążących ligandy 3D i poszczególnych reszt wiążących ligand. Zastosowany algorytm bezpośrednio integruje szacunki zachowania sekwencji ewolucyjnych z przewidywaniem opartym na strukturze. Inne narzędzie, MONKEY, służy do identyfikacji konserwatywnych miejsc wiązania czynników transkrypcyjnych w dopasowaniach wielogatunkowych. Wykorzystuje specyficzność czynnikową i modele ewolucji miejsca wiązania do obliczenia prawdopodobieństwa, że domniemane miejsca są zachowane i przypisania istotności statystycznej do każdego przewidywania.