Visualization and Genetic Manipulation of Dendrites and Spines in the Mouse Cerebral Cortex and Hippocampus using <em>In utero</em> Electroporation

In utero electroporation (IUE) has become a powerful technique to study the development of different regions of the embryonic nervous system 1-5. To date ...

MRC National Institute for Medical Research

The specific phenotypes and progression to maturity of primary cortical neurons in long-term culture correlate well with neurons in vivo. Utilizing a model of neuronal injury in long-term cultures at 21 days in vitro (DIV), we have identified a distinct population of neurons that translocate into the injury site. 5-bromo-2'-deoxyUridine (BrdU) incorporation studies demonstrated that neurons with the capacity to translocate were 21 days old. However, this motile ability is not consistent with the traditional view of the maturation and structural stability of neurons in long-term culture. Therefore, we examined the neurons' cytoskeletal profile using immunocytochemistry, to establish relative stage of maturation and phenotype. Expression of marker proteins including beta-III-tubulin, alpha-internexin, NF-L and NF-M, tau and L1 indicated the neurons were differentiated, and in some cases polarized. The neurons did not immunolabel with NF-H or MAP2, which might suggest they had not reached the level of maturity of other neurons in culture. They did not express the microtubule-associated migration marker doublecortin (DCX). Cytoskeletal disrupting agents were used to further investigate the role of the microtubule cytoskeleton in translocation, and microtubule destabilization significantly enhanced aspects of their motility. Finally, molecular guidance cues affected their motility in a similar manner to that reported for both axon guidance and early neuron migration. Therefore, this study has identified and characterized a population of motile neurons in vitro that have the capacity to migrate into a site of injury. These studies provide new information on the structurally dynamic features of subsets of neurons.

Identification and characterization of a population of motile neurons in long-term cortical culture.

&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x808C;&#x662F;&#x4ECE;&#x6839;&#x672C;&#x4E0A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x8FD0;&#x8F93;&#x5404;&#x79CD;&#x57FA;&#x672C;&#x8D27;&#x7269;&#x6CBF;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6B64;&#x590D;&#x6742;&#x8FD8;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x66F4;&#x52A0;&#x4E13;&#x95E8;&#x5316;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x8BE5;&#x5EFA;&#x7B51;&#x7FA4;&#x5305;&#x62EC;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; 11 &#x4EA4;&#x4E92;&#x76F8;&#x4E92;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x5916;&#x90E8;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x3001; &#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x53CA;&#x8D27;&#x7269;&#x7684;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x808C;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x77E5;&#x4E4B;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x7684;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x548C;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x5B58;&#x5728;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x80FD;&#x591F;&#x63A2;&#x7D22;&#x6574;&#x4E2A;&#x6709;&#x673A;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x808C;&#x63A7;&#x5236;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x91C7;&#x53D6;&#x4E00;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x9A71;&#x52A8;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x5728;&#x9F20;&#x6807; (&#x9F20;) &#x6765;&#x5206;&#x6790;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E9A;&#x57FA;&#xFF0C;&#x808C;&#x8F7B;&#x4E2D;&#x95F4;&#x94FE; 1 (Dync1li1) &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x51FA;&#x4EBA;&#x610F;&#x6599;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5728; N235Y &#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6539;&#x53D8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x5982;&#x4ECE;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x76AE;&#x5C42;&#x548C;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7126;&#x8651;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x9996;&#x6B21;&#x5C06;&#x808C;&#x529F;&#x80FD;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x884C;&#x4E3A;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x808C;&#x63A7;&#x5236;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x7684;&#x808C;&#x8F7B;&#x4E2D;&#x95F4;&#x94FE; 1 &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

The cytoplasmic dynein complex is fundamentally important to all eukaryotic cells for transporting a variety of essential cargoes along microtubules within the cell. This complex also plays more specialized roles in neurons. The complex consists of 11 types of protein that interact with each other and with external adaptors, regulators and cargoes. Despite the importance of the cytoplasmic dynein complex, we know comparatively little of the roles of each component protein, and in mammals few mutants exist that allow us to explore the effects of defects in dynein-controlled processes in the context of the whole organism. Here we have taken a genotype-driven approach in mouse (Mus musculus) to analyze the role of one subunit, the dynein light intermediate chain 1 (Dync1li1). We find that, surprisingly, an N235Y point mutation in this protein results in altered neuronal development, as shown from in vivo studies in the developing cortex, and analyses of electrophysiological function. Moreover, mutant mice display increased anxiety, thus linking dynein functions to a behavioral phenotype in mammals for the first time. These results demonstrate the important role that dynein-controlled processes play in the correct development and function of the mammalian nervous system.

Behavioral and other phenotypes in a cytoplasmic Dynein light intermediate chain 1 mutant mouse.

Le complexe dyn&#xE9;ine cytoplasmique est fondamentalement important pour toutes les cellules eucaryotes pour le transport de diverses cargaisons essentielles le long des microtubules dans la cellule. Ce complexe joue &#xE9;galement des r&#xF4;les plus sp&#xE9;cialis&#xE9;s dans les neurones. Le complexe se compose de 11 types de prot&#xE9;ines qui interagissent les uns avec les autres et avec des adaptateurs externes, des r&#xE9;gulateurs et des cargaisons. Malgr&#xE9; l&#x26;#39;importance du complexe dyn&#xE9;ine cytoplasmique, nous savons relativement peu des r&#xF4;les de chaque prot&#xE9;ine composant, et chez les mammif&#xE8;res mutants existent qui nous permettent d&#x26;#39;explorer les effets des d&#xE9;fauts dans la dyn&#xE9;ine processus contr&#xF4;l&#xE9;s dans le contexte de l&#x26;#39;organisme entier. Ici, nous avons adopt&#xE9; une approche ax&#xE9;e sur le g&#xE9;notype de la souris (Mus musculus) &#xE0; analyser le r&#xF4;le d&#x26;#39;un sous-unit&#xE9;, la dyn&#xE9;ine lumi&#xE8;re interm&#xE9;diaire de la cha&#xEE;ne 1 (Dync1li1). Nous constatons que, de fa&#xE7;on surprenante, une mutation ponctuelle dans cette N235Y r&#xE9;sultats de prot&#xE9;ines dans le d&#xE9;veloppement neuronal modifi&#xE9;, comme indiqu&#xE9; par des &#xE9;tudes in vivo dans le cortex en d&#xE9;veloppement, et les analyses de la fonction &#xE9;lectrophysiologique. En outre, les souris mutantes afficher augmentation de l&#x26;#39;anxi&#xE9;t&#xE9;, reliant ainsi les fonctions de dyn&#xE9;ine &#xE0; un ph&#xE9;notype comportemental chez les mammif&#xE8;res pour la premi&#xE8;re fois. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent le r&#xF4;le important que la dyn&#xE9;ine processus contr&#xF4;l&#xE9;s par jouer dans le d&#xE9;veloppement correct et la fonction du syst&#xE8;me nerveux des mammif&#xE8;res.

Ph&#xE9;notypes comportementaux et autres dans une lumi&#xE8;re dyn&#xE9;ine cytoplasmique interm&#xE9;diaire cha&#xEE;ne 1 de souris mutantes

Die cytoplasmatische Dynein Komplex ist grundlegend wichtig, alle eukaryotischen Zellen f&uuml;r den Transport von eine Vielzahl von wesentlichen Frachten entlang der Mikrotubuli innerhalb der Zelle. Dieser Komplex spielt auch spezialisiertere Rollen in Neuronen. Der Komplex besteht aus 11 Arten von Protein, die untereinander und mit externen Adapter, Regulierungsbeh&ouml;rden und Ladungen interagieren. Trotz der Bedeutung der komplexen cytoplasmatische Dynein vergleichsweise wenig der Rollen der einzelnen Komponenten-Protein bekannt und bei S&auml;ugetieren existieren einige Mutanten, die uns erm&ouml;glichen, die Auswirkungen von M&auml;ngeln Dynein-gesteuerte Prozesse im Kontext des gesamten Organismus zu erkunden. Hier haben wir eine Genotyp-gesteuerte Maus (Mus Musculus) analysieren die Rolle der eine Untereinheit, die Dynein Mittelstufe Leichtketten 1 (Dync1li1) Ansatz. Wir finden, dass &uuml;berraschenderweise eine Punktmutation N235Y in dieses Protein in ver&auml;nderte neuronale Entwicklung, Ergebnisse, wie von in-vivo-Studien in die Entwicklung der Hirnrinde, und Analysen der elektrophysiologischen Funktion gezeigt. Dar&uuml;ber hinaus zeigen Mutante M&auml;use erh&ouml;hten Angst, damit verkn&uuml;pfen Dynein-Funktionen mit einer verhaltensbasierten Ph&auml;notyp bei S&auml;ugetieren zum ersten Mal. Diese Ergebnisse zeigen die wichtige Rolle, die die richtige Entwicklung und Funktion des S&auml;ugetier-Nervensystems Dynein-gesteuerte Prozesse spielen.

Verhaltens- und andere Ph&auml;notypen in eine cytoplasmatische Dynein Leichtketten Mittelstufe 1 mutant Maus.

La dineina citoplasmatica complesso &egrave; di fondamentale importanza per tutte le cellule eucariote per trasportare una variet&agrave; di carichi essenziali lungo microtubuli all&#39;interno della cellula. Questo complesso, svolge ruoli pi&ugrave; specializzati in neuroni. Il complesso &egrave; costituito da 11 tipi di proteine che interagiscono con gli altri e con carichi, regolatori e adattatori esterni. Nonostante l&#39;importanza della dineina citoplasmatica complessa, sappiamo relativamente poco dei ruoli di ciascuna proteina componente, e nei mammiferi pochi mutanti esistano che ci permettono di esplorare gli effetti dei difetti nei processi di dineina controllata nel contesto dell&#39;intero organismo. Qui abbiamo preso un approccio orientato al genotipo nel topo (Mus musculus) per analizzare il ruolo di una subunit&agrave;, la dineina luce catena intermedio 1 (Dync1li1). Troviamo che, sorprendentemente, una mutazione puntiforme N235Y in questa proteina risultati nello sviluppo neuronale alterato, come dimostrato da studi in vivo su corteccia in via di sviluppo e analisi della funzione elettrofisiologica. Inoltre, topi mutanti visualizzano maggiore ansia, collegando cos&igrave; dineina funzioni un fenotipo comportamentale nei mammiferi per la prima volta. Questi risultati dimostrano l&#39;importante ruolo che i processi controllati dineina giocano nel corretto sviluppo e funzione del sistema nervoso dei mammiferi.

Fenotipi comportamentali e altri in citoplasmatico mouse catena leggera intermedio 1 dineina mutante.

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&#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD68C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC140; &#xB0B4;&#xC758; microtubules &#xB530;&#xB77C; &#xD544;&#xC218; &#xD654;&#xBB3C; &#xC218;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC9C4; &#xD575; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC804;&#xBB38;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC678;&#xBD80; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130;, &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xBC0F; &#xD654;&#xBB3C; &#xD558; &#xACE0; &#xC11C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; 11 &#xD615;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD68C; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBE44;&#xAD50;&#xC801; &#xC791;&#xC740; &#xAC01; &#xAD6C;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC54C;&#xACE0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC804;&#xCCB4; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC758; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD68C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC874;&#xC7AC;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (&#xC0DD;&#xC950;) &#xD55C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;, &#xD68C; &#xBE5B; &#xC911;&#xAC04; &#xCCB4;&#xC778; 1 (Dync1li1)&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xCD2C;&#xC601; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;, &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;,&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; N235Y &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD53C; &#xC9C8;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; electrophysiological &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0;&#xC11C; in vivo &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xAC19;&#xC774; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xC99D;&#xAC00; &#xBD88;&#xC548;, &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xD68C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD68C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD68C; &#xBE5B; &#xC911;&#xAC04; &#xCCB4;&#xC778; 1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xACE0;&#xAE30;.

El complejo dine&#xED;na citoplasm&#xE1;tica es de importancia fundamental para todas las c&#xE9;lulas eucariotas para el transporte de una variedad de cargas esenciales a lo largo de los microt&#xFA;bulos de la c&#xE9;lula. Este complejo tambi&#xE9;n desempe&#xF1;a funciones m&#xE1;s especializadas en las neuronas. El complejo consta de 11 tipos de prote&#xED;nas que interact&#xFA;an entre s&#xED; y con los adaptadores externos, reguladores y las cargas. A pesar de la importancia del complejo dine&#xED;na citoplasm&#xE1;tica, sabemos relativamente poco de los roles de cada componente proteico, y en los mam&#xED;feros existen pocos mutantes que nos permiten explorar los efectos de los defectos de dine&#xED;na procesos controlados en el contexto de todo el organismo. Aqu&#xED; hemos adoptado un enfoque basado en el genotipo del rat&#xF3;n (Mus musculus) para analizar el papel de una subunidad, la cadena ligera de dine&#xED;na intermedio 1 (Dync1li1). Nos parece que, sorprendentemente, una mutaci&#xF3;n puntual en el N235Y esta prote&#xED;na resulta en el desarrollo neuronal alterada, como se muestra en los estudios in vivo en el desarrollo de la corteza, y el an&#xE1;lisis de la funci&#xF3;n electrofisiol&#xF3;gica. Por otra parte, los ratones mutantes muestran aumento de la ansiedad, vinculando as&#xED; las funciones de dine&#xED;na a un fenotipo conductual en los mam&#xED;feros, por primera vez. Estos resultados demuestran el importante papel que dine&#xED;na procesos controlados por jugar en el correcto desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso de los mam&#xED;feros.

Matilda A. Haas

Division of Molecular Neurobiology

MRC National Institute for Medical Research

Visualization and Genetic Manipulation of Dendrites and Spines in the Mouse Cerebral Cortex and Hippocampus using In utero Electroporation

Matilda A. Haas

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Division of Molecular Neurobiology

MRC National Institute for Medical Research

Visualization and Genetic Manipulation of Dendrites and Spines in the Mouse Cerebral Cortex and Hippocampus using In utero Electroporation

Division of Molecular Neurobiology