O controlo genético combinatorial é a ação sinérgica de vários factores transcricionais para regular a expressão de um único gene. A ausência de um ou mais desses factores pode levar a uma diferença significativa no nível de expressão ou repressão do gene.

A expressão de mais de 30.000 genes é controlada por aproximadamente 2000-3000 factores de transcrição. Isto é possível porque um único factor de transcrição pode reconhecer mais do que uma sequência de regulação. A especificidade na expressão genética ocorre através dessas proteínas a trabalharem umas com as outras em várias combinações para regular a expressão de genes diferentes.

O controlo genético combinatorial ocorre através de vários mecanismos diferentes. Em levedura, três mecanismos diferentes foram descritos. No sistema de espera-ativação, todos os factores de transcrição necessários para regular a expressão de um gene ligam-se ao DNA e ativam a transcrição apenas quando recebem um sinal. Por exemplo, os factores de transcrição que regulam os genes necessários na fase G1 tardia do ciclo celular ligam-se ao local de regulação dos seus genes-alvo no início de G1. No entanto, induzem a transcrição somente quando uma proteína quinase ciclina é ativada na fase G1 tardia.

No controlo combinatorial de fase conjunto, os factores de transcrição necessários principalmente para uma fase específica do ciclo celular permanecem ligados à sequência de regulação ao longo do ciclo celular e participam cooperativamente na regulação dos genes durante outras fases. Por exemplo, SBF e Fkh2 são dois factores de transcrição que estão envolvidos principalmente na regulação de genes que precisam ser expressos nas fases G1 e G2, respectivamente. No entanto, certos genes essenciais que precisam ser expressos na fase S também são regulados pela ação combinada de SBF e Fkh2.

A combinação de processo conjunto envolve o uso de um único factor de transcrição auxiliado por diferentes combinações de outros factores de transcrição para a regulação de diferentes processos celulares. Por exemplo, os factores de transcrição que regulam a expressão dos genes necessários na fase G1 do ciclo celular também participam da regulação dos genes necessários para o processo de acasalamento em associação com um conjunto diferente de reguladores.