24.1 : Via de Sinalização Notch

As proteínas Notch são receptores transmembranares de passagem única com um domínio extracelular que se liga ao ligante, um domínio transmembrana que atravessa a membrana plasmática e um domínio intracelular que atua na sinalização.

Esses receptores atuam para controlar as decisões de destino celular, como proliferação ou apoptose, em muitos tecidos.

Eles fazem isso regulando vários genes-alvo específicos que são críticos durante o desenvolvimento embrionário animal, bem como para a homeostase adulta.

Devido às suas funções críticas, a via de sinalização notch é um sistema de sinalização celular altamente conservado presente na maioria dos animais.

A sinalização Notch requer interação direta célula a célula e é controlada por três clivagens críticas da proteína Notch.

A primeira clivagem proteolítica da proteína Notch acontece no aparelho de Golgi da célula respondedora, e isso gera um receptor Notch heterodimérico, que é então transportado para a superfície celular como um receptor Notch.

A segunda clivagem proteolítica ocorre quando um ligante Delta-Serrate expresso em uma célula de sinalização interage com as repetições semelhantes ao fator de crescimento epidérmico presentes no domínio extracelular do receptor Notch.

Uma vez ligada, a proteína Delta sofre endocitose na célula de sinalização, esticando a proteína notch e tornando-a acessível a uma família de metaloproteinases para uma clivagem extracelular.

A terceira e última clivagem é crítica, pois uma clivagem intramembrana mediada pelo complexo gama-secretase libera o Domínio Intracelular Notch, também conhecido como NICD, da membrana.

Este NICD então se transloca para o núcleo e forma um complexo com uma proteína de ligação ao DNA específica da sequência da família CSL, bem como vários outros co-ativadores transcricionais, para ativar a expressão dos genes-alvo Notch.

Os genes-alvo primários incluem a família Hes de repressores transcricionais que demonstraram desempenhar um papel essencial no desenvolvimento de muitos órgãos durante a embriogênese.

No entanto, a sinalização Notch e seus diversos resultados dependem de muitos fatores.

Por exemplo, o nível relativo de expressão do ligante e do receptor notch em uma célula pode determinar se ele atuará como uma célula de sinalização ou uma célula de resposta.

Além disso, uma interação cis- entre um ligante e um receptor na mesma célula pode levar à inibição de toda a via.

Da mesma forma, a extensão do contato célula a célula no tecido, como grandes quantidades de contato com a superfície, versus contatos inferiores ou apenas filopódios, também pode afetar a força e a frequência da sinalização de entalhe na célula respondente.

Como a sinalização Notch tem um papel crucial no desenvolvimento animal, qualquer anormalidade em seu funcionamento pode levar a muitas doenças em humanos, incluindo câncer ou distúrbios neurológicos e de desenvolvimento.