Todas as células eucarióticas devem regular seu crescimento dependendo das pistas de seu ambiente.

Certos genes, como o alvo mecanicista da rapamicina, ou mTOR, respondem a vários fatores para regular os processos celulares fundamentais, incluindo a disponibilidade de nutrientes, fatores de crescimento e estresse celular.

mTOR é uma grande proteína quinase de células de mamíferos que existe em dois complexos multiproteicos funcionalmente distintos - complexo mTOR 1 ou mTORC1 e complexo mTOR 2 ou mTORC2.

Em meio a uma rede de sinalização mTOR imensamente complexa, a via PI(3)K/AKT/mTOR desempenha um papel crucial no controle do crescimento celular.

Após a estimulação pela ligação da insulina ou fatores de crescimento semelhantes à insulina, as tirosina quinases receptoras na superfície celular ativam a molécula de sinalização a jusante - fosfatidilinositol 3-quinase ou PI (3) K.

O PI(3)K ativo gera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato ou PIP3, que permite que a quinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeo ou PDK1 fosforile e ative outra proteína chamada AKT.

A proteína AKT ativa, por sua vez, fosforila e inibe a atividade do complexo tuberina-hamartina supressor de crescimento ou complexo TSC.

O complexo TSC tem uma atividade ativadora de GTPase. Em seu estado ativo, ele converte RHEB, uma proteína ligada à membrana lisossômica, de um estado ativo para inativo, mantendo assim o mTORC1 em seu estado inativo.

Quando o AKT inativa o complexo TSC, o RHEB pode permanecer em um estado ativo vinculado ao GTP. O RHEB ativo pode ativar ainda mais o mTORC1.

O mTORC1 ativo suporta o crescimento e a proliferação celular, regulando positivamente a biossíntese de macromoléculas, como proteínas e lipídios, e regulando negativamente a autofagia.

Devido ao seu papel fundamental no crescimento e metabolismo celular, as células cancerígenas geralmente exploram a via de sinalização mTOR para facilitar o crescimento sustentado das células tumorais. Portanto, os genes nas vias de sinalização mTOR são comumente encontrados em mutação em cânceres humanos.

Tais mutações levam à ativação anormal da via mTOR, mesmo na ausência de quaisquer sinais apropriados.

Como resultado, as células cancerígenas que exploram essa via podem escapar da autofagia e sintetizar mais proteínas e lipídios para apoiar a progressão precoce do tumor.

O alvo mamífero da rapamicina ou proteína mTOR foi descoberto em 1994 devido à sua interação direta com a rapamicina. A proteína recebe o nome de um homólogo de levedura chamado TOR. O complexo de proteínas mTOR em células de mamíferos desempenha um papel importante no equilíbrio de processos anabólicos, como a síntese de proteínas, lipídios e nucleotídeos, e processos catabólicos, como autofagia em resposta a estímulos ambientais, como disponibilidade de nutrientes e fatores de crescimento.

A via mTOR ou a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR começa com a fosforilação induzida pelo fator de crescimento de um receptor específico de superfície celular. O receptor fosforilado transmite sinais que resultam na ativação de proteínas quinases a jusante - PI3K, Akt e complexo mTOR 1 ou mTORC1.

Após a ativação, o mTORC1 regula positivamente a síntese de proteínas principalmente por meio da fosforilação da proteína 1 ou 4EBP1 de ligação ao fator de iniciação eucariótica 4E e da S6 quinase 1 ou S6K1 ribossômica p70. Por meio da ativação de S6K1, o mTORC1 também regula a atividade do fator de transcrição - proteína de ligação ao elemento responsivo ao esterol ou SREBP, que regula ainda mais a síntese de lipídios em uma célula em crescimento. Além disso, S6K1 também está envolvido na ativação da carbamoil-fosfato sintetase (CAD), que desempenha um papel crítico na via de síntese de pirimidina de novo.

Além da síntese das macromoléculas, o mTORC1 também demonstrou regular o metabolismo mitocondrial e a biossíntese. Facilita o crescimento das células tumorais, mudando o metabolismo da glicose para glicólise em vez de fosforilação oxidativa, um processo chamado efeito Warburg, para ajudar as células tumorais a gerar a energia necessária para seu rápido crescimento e proliferação.

Na ausência de nutrientes essenciais, as células ativam a autofagia para fornecer componentes básicos, como aminoácidos, à maquinaria celular. A inibição de mTORC1 demonstrou aumentar a autofagia, enquanto a estimulação de mTORC1 reduz a autofagia.

Devido aos seus papéis variados nas funções celulares, a desregulação na sinalização mTOR não só tem sido implicada na progressão do câncer, mas também em várias outras doenças, incluindo envelhecimento e diabetes.

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