14.4 : Medicamentos Antipsicóticos: Agentes Típicos e Atípicos

Os medicamentos antipsicóticos são classificados em medicamentos de primeira geração (típicos), incluindo fenotiazinas; e medicamentos de segunda geração (atípicos). O cloridrato de clorpromazina (Thorazine), um derivado da fenotiazina, impacta amplamente os sistemas central, autônomo e endócrino. Este medicamento, juntamente com agentes típicos como o haloperidol (Haldol), atua principalmente antagonizando os receptores D_2, reduzindo assim a neurotransmissão dopaminérgica. No entanto, os antipsicóticos típicos podem causar efeitos colaterais como sedação e visão turva.

Por outro lado, agentes atípicos como clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), sulpirida (Dogmatil), olanzapina (Zyprexa), quetiapina (Seroquel) e lurasidona (Latuda) demonstram antagonismo D_2 mais fraco, mas antagonismo 5-HT_2A potente. Sua farmacologia complexa permite que alterem a atividade do receptor 5-HT_2A de forma eficaz, levando a efeitos ansiolíticos. A eficácia única da clozapina na esquizofrenia refratária pode ser atribuída à sua atividade em sítios glutamatérgicos, especialmente o receptor NMDA. Apesar de suas diferentes estruturas químicas e atividades do receptor, todos os antipsicóticos passam por um metabolismo de primeira passagem significativo e são prontamente absorvidos. Seus metabólitos podem ser excretados semanas após a última dose, e formulações de ação prolongada podem bloquear os receptores D_2 por semanas. A interrupção abrupta de medicamentos como a clozapina pode levar à recaída rápida e grave dos sintomas. Todos os antipsicóticos eficazes bloqueiam os receptores D_2, mas a extensão desse bloqueio varia entre os medicamentos. A maioria dos antipsicóticos de segunda geração e alguns de primeira geração são tão eficazes no bloqueio dos receptores 5-HT_2A quanto no bloqueio dos receptores D_2. O aripiprazol e o brexpiprazol atuam como agonistas parciais nos receptores D_2. Medicamentos como clozapina e quetiapina exibem principalmente antagonismo do receptor adrenérgico α_1, enquanto risperidona, olanzapina e aripiprazol mostram graus variados de antagonismo do receptor adrenérgico α_2.

Finalmente, embora as relações estrutura-função tenham sido primordiais, a ligação ao receptor e os ensaios funcionais tornaram-se mais relevantes clinicamente para a compreensão dos mecanismos de ação desses medicamentos. Por exemplo, antipsicóticos agonistas parciais, como o aripiprazol, requerem níveis mais altos de ocupação de D_2, embora o mecanismo exato, com base em sua estrutura, não seja totalmente compreendido.