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Resumo

Descrevemos um procedimento cirúrgico em um modelo de rato anestesiado para determinar o tônus ​​muscular e as propriedades viscoelásticas da língua. O procedimento envolve estimulação específica dos nervos hipoglosos e aplicação de curvas de força / deformação Lissajous passivas ao músculo.

Resumo

A língua é um hidróstato muscular altamente inervado e vascularizado no chão da boca da maioria dos vertebrados. Suas principais funções incluem o apoio à mastigação e deglutição, bem como sensação ao gosto e fonética. Conseqüentemente, a força e o volume da língua podem afetar a habilidade dos vertebrados para realizar atividades básicas, como alimentação, comunicação e respiração. Pacientes humanos com apneia do sono têm linguas alargadas, caracterizadas por redução do tônus ​​muscular e aumento da gordura intramuscular que pode ser visualizada e quantificada por ressonância magnética (MRI). As habilidades para medir a geração da força e as propriedades viscoelásticas da língua constituem ferramentas importantes para a obtenção de informação funcional para correlacionar os dados de imagem. Aqui, apresentamos técnicas para medir a produção da força da língua em ratos Zucker anestesiados através da estimulação elétrica dos nervos hipoglosos e para a determinação das propriedades viscoelásticas oF na língua aplicando curvas de força / deformação Lissajous passivas.

Introdução

A língua fornece suporte essencial para mastigação, deglutição, sensação ao gosto e fala. A presença de musculatura extrínseca e intrínseca, com inervação e anatomia / função distintas, explica a singularidade desse hydrostat muscular. Os avanços recentes em técnicas de imagem forneceram uma visão mais detalhada de sua anatomia complexa 1 . A diminuição da funcionalidade da língua, a atrofia da língua, disfagia e impedimentos de fala também são manifestações comuns de doenças miopáticas como Parkinson 2 , esclerose lateral amiotrófica (ALS) 3 , distrofia miotônica (MD) 4 e outras miopatias.

Alterações na composição muscular associadas a estados de doença comuns afetam as propriedades mecânicas e viscoelásticas da língua. Por exemplo, a análise funcional da força da língua revelou mudanças nas propriedades contráteis associadas ao envelhecimentoSs = "xref"> 5 , 6 , hipoxia 7 , 8 e obesidade 9 , 10 . No caso da distrofia muscular, o aumento da fibrose leva à maior rigidez muscular, o que se traduz em uma menor adesão à deformação quando se aplica um protocolo de deformação Lissajous 11 . Por outro lado, as mudanças no teor de gordura muscular, como as documentadas em pacientes obesos, alteram as propriedades metabólicas 12 e mecânicas do músculo esquelético 13 , 14 e prevêem aumentar a adesão muscular à deformação. O aumento da gordura da língua também se correlaciona com o desenvolvimento da apneia obstrutiva do sono (OSA) em seres humanos 17 aumentando o volume da língua para o ponto de oclusão parcial das vias aéreas superiores (apneia) 15 , 16 . SimPor sua vez, a infiltração de gordura na língua foi documentada em ratos obesos Zucker 10 , sugerindo que este modelo é uma ferramenta valiosa para estudar os efeitos da infiltração de gordura na fisiologia da língua.

A força da língua de medição requer técnicas cirúrgicas delicadas para isolar e estimular bilateralmente os nervos hipoglosos 17 , 18 . Tais técnicas foram descritas anteriormente em ratos 5 , 17 , 19 , 20 , coelhos 21 e humanos 22 , 23 , ainda com auxílios visuais limitados para o investigador. Devido à sua natureza altamente técnica, a disponibilidade de um protocolo detalhado melhoraria significativamente a acessibilidade e a reprodutibilidade dessa técnica. O objetivo do nosso paradigma experimental é o doenteEstabelecer uma técnica válida e confiável para medir a força e as propriedades viscoelásticas da língua em um modelo de rato. Para realizar isso, o rato é anestesiado, os nervos hipoglosos são expostos e a traquéia é canulada para garantir o acesso gratuito à língua do animal. Um loop de sutura então conecta a ponta da língua a um transdutor de força, capaz de controlar força e comprimento, enquanto dois eletrodos de gancho bipolar estimulam os nervos hipoglosos a induzir a contração da língua. Após a conclusão da medida da força, as capacidades de controle de comprimento do transdutor de força são usadas para alterar rapidamente o comprimento da língua, de acordo com um protocolo de onda senoidal com amplitude fixa (curvas Lissajous), duração e freqüência, permitindo derivar Suas propriedades viscoelásticas 11 , 24 . O protocolo orientará o investigador através das etapas de dissecção, o posicionamento do animal no platfo experimentalRm, colocação de eletrodos e, finalmente, para a aquisição e análise dos dados de força e viscoelasticidade.

Protocolo

Todos os procedimentos, incluindo assuntos de animais, foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais (IACUC) da Universidade da Pensilvânia (Protocolo número 805822). O procedimento descrito é terminal e não requer a utilização de condições assépticas ou produtos de grau farmacêutico.

1. Procedimentos cirúrgicos

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Figura 1: Procedimentos cirúrgicos.
(A) Demarcação do plano cirúrgico. A linha tracejada vermelha indica a área da incisão. Duas linhas pretas indicam a posição do maxilar, enquanto a linha inferior preta marca a posição do tórax. A linha azul indica o osso hióide. (B) Exposição da barriga posterior do músculo digástrico (setas) após a dissecação sem corte do tecido adiposo, a sublingual e submaxill Glândulas ary. (C) Resecção da barriga posterior do músculo digástrico (linha verde tracejada) para expor o nervo hipoglosso (flecha branca). (D) O nervo hipoglosso (seta branca) é removido da fáscia circundante. (E) A traquéia é exposta puxando suavemente o músculo liso ao redor dele (as setas verdes indicam a direção da força aplicada) e levantaram (F) para se preparar para a intubação. A estrela indica a inserção da língua no osso hióide. A linha tracejada verde marca o ponto de incisão para a intubação. A flecha branca indica o nó solto preparado para proteger a cânula no lugar, uma vez inserido. (G) Incisão da traquéia para a canulação. (H) A cânula traqueal é inserida e segura no lugar com um nó quadrado. (I) Aplicação da sutura à língua.Target = "_ blank"> Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

  1. Anestesia e preparação para cirurgia
    1. Coloque o rato na câmara de indução com 4% de anestesia com isoflurano.
    2. Coloque o animal em decúbito dorsal sobre uma fonte de calor e mantenha a anestesia com 1 a 3% de isoflurano a partir de uma nosecone, garantindo uma taxa respiratória de pelo menos 70 respirações por minuto.
    3. Raspe a área do pescoço com um creme de depilação e depilação. Ao usar o creme de depilação, espalhe o creme com um aplicador com ponta de algodão até que a pele seja removida. A exposição prolongada ao creme de depilação pode causar irritação da pele.
    4. Limpe o campo cirúrgico com 70% de álcool ( Figura 1A ).
    5. Verifique o padrão respiratório e os reflexos do animal (falta de reflexo de pinça) antes de continuar com a incisão inicial. O monitoramento contínuo e avaliação da profundidade da anestesia é essencial (reTaxa respiratória do cordão e falta de reflexos a cada 10 min); O animal precisa estar debaixo de um plano cirúrgico profundo da anestesia durante todo o procedimento.
  2. Identificação de Nervos Hipoglosos
    1. Abra o campo cirúrgico com um par de tesouras operando ressecando e removendo a pele como indicado pela linha pontilhada vermelha na Figura 1A .
    2. Dissecção brusca através de qualquer tecido adiposo, glândulas sublinguais e submaxilares e a camada muscular que envolve a traqueia.
      NOTA: Seja conservador durante a dissecção. Use a dissecação sem corte sempre que possível e tenha cuidado para não danificar os vasos sanguíneos do pescoço.
    3. Identificar a barriga posterior do músculo digástrico (PD) lateral à traquéia ( Figura 1B - setas brancas). O nervo hipoglosso corre sob este músculo ( Figura 1C - seta branca). Com o electrocauterismo, reseca o PD proxImediatamente no osso hióide ( Figura 1C - linha tracejada).
      NOTA: Não deixe o nervo ou o tecido em torno dele se tornarem secos. Adicione uma gota de óleo mineral no nervo para protegê-lo. Para evitar a contração muscular devido à propagação de campo do estímulo dos eletrodos, cauterize cuidadosamente o tecido muscular nos possíveis locais de contato ao redor do nervo.
    4. Usando um par de pinças finas, dissecar o nervo hipoglosso da fáscia circundante. Com a ajuda de um gancho, certifique-se de que pelo menos 3 mm do nervo estejam disponíveis para a conexão do eletrodo bipolar ( Figura 1D ).
    5. Usando pinças micro-hemostáticas, esmagam o nervo hipoglosso como distalmente do osso hióide ( Figura 1D - seta branca) quanto possível para evitar a propagação retrógrada do estímulo. Esmague o nervo aplicando pressão sobre ele com a pinça micro-hemostática por 5 s. Quando o hemostático agarra o nervo, um breve tA bruxa na base da língua deve ser visível.
    6. Repita o procedimento para o outro lado.
  3. Intubação traqueal
    1. Exponha a traquéia separando suavemente os músculos lisos circundantes por dissecação sem corte ( Figura 1E - como indicado pelas setas verdes).
      NOTA: Seja conservador e use dissecção preferencialmente contundente. Compare o diâmetro da cânula com o da traquéia. A cânula deve caber corretamente na traquéia e deve permanecer inserida de forma estável depois de ser suturada como descrito nos passos 1.3.2 a 1.3.5.
    2. Levante levemente a traquéia usando um par de fórceps de amarração de sutura e passe uma sutura 4-0 debaixo dela, perto do tórax. Amarre um nó solto inicial entre o 6º eo 7º anel da laringe ( Figura 1F - seta branca). Este nó será fechado uma vez que a cânula seja inserida para mantê-la no lugar.
    3. Deslize o tronco de umTransfira a pipeta (lubrifique a pipeta com óleo mineral para facilitar a inserção) sob a traquéia para levantar e facilitar a inserção da cânula (IV 14 gx 3,25 "cânula).
    4. Corte uma pequena incisão entre os 4º e 5º anéis da laringe ( Figura 1G - seta branca). Após a primeira incisão, a abertura tenderá a se espalhar, portanto, seja conservadora ao fazer o corte inicial para evitar a ressecção completa da traquéia.
      NOTA: Antes de realizar a incisão da traquéia, verifique se a cânula está pronta e a entrega da anestesia está ativada.
    5. Comece a administração da anestesia através da cânula e insira-a suavemente na incisão, avançando suavemente dentro da traquéia com o comprimento de aproximadamente 5 anéis. Fixe a cânula no lugar com a sutura, para criar uma vedação hermética ( Figura 1 ).
      NOTA: Certifique-se de que nenhum fluido entra na traquéia cortada para evitar o sufixoOcação. Uma vez que a traquéia é incisada, o animal estará respirando o ar da sala. Portanto, é importante inserir rapidamente a cânula para que a entrega da anestesia seja mantida. Quando / se mover o animal, monitore a posição correta da cânula na traquéia.
    6. Remova gentilmente o animal da nosecone.
      NOTA: O uso de anestésicos injectáveis ​​em vez de isoflurano pode simplificar o procedimento, eliminando a necessidade de intubação traqueal e eliminando o espaço de trabalho experimental do excesso de tubulação.
  4. Sutura de língua
    1. Empurre um pedaço de sémen 5/0 de 20 cm de comprimento (sugerimos Seda, trançado preto) em PBS.
    2. Enquanto mantém aberta a boca do rato, segure suavemente a ponta da língua com a pinça que liga a sutura.
    3. Passe a sutura medialmente através da ponta da língua ( Figura 1I - seta branca) com atenção para manter a língua úmida com solução salina para evitar possíveis tecidosdanificar.
    4. Amarre um laço com aproximadamente 4 cm de largura (o diâmetro pode mudar com base na distância entre o animal e o transdutor de força).
      NOTA: Certifique-se de que a sutura e a língua estejam molhadas para facilitar a inserção e evitar lesões desnecessárias do tecido.

2. Configuração Experimental

figure-protocol-8354
Figura 2: posicionando e protegendo o animal.
(A) O mouse está posicionado na plataforma experimental. A mandíbula está segura e a boca mantida aberta pela aplicação de tensão vertical (seta verde). O loop de sutura é conectado ao transdutor de força (seta branca). (B) Os eletrodos estão conectados. (C) Cada eletrodo, montado em um micromanipulador, está conectado de forma estável ao nervo. A incrustação mostra o término de tEle ganha eletrodo. (D) O comprimento ideal da língua é medido com uma pinça Vernier, desde a inserção ao nível do osso hióide até a ponta da língua. Nesta imagem, os eletrodos foram removidos por clareza. Clique aqui para ver uma versão maior dessa figura.

Nota: Posicione o animal em decúbito dorsal na bandeja aquecida do aparelho, usando as seguintes medidas de segurança para evitar o movimento durante o experimento.

  1. Fixe o nariz do rato à bandeja com uma torção metálica revestida de plástico diretamente conectada à plataforma aquecida ( Figura 2A , 2B ).
  2. Mantenha a boca do rato aberta aplicando tensão vertical (use uma linha de monofilamento de teste de 3 viragens com fita adesiva de 9 kg e segure no lugar com um stick de câmera) ( Figura 2A - seta verde).
    NOTA: Uma abordagem alternativa para estabilizar o rato é usar uma mordaça de boca de roedor ou uma modificação personalizada dele. É essencial que a boca seja mantida aberta e estável para evitar movimentos do pescoço que possam afetar a qualidade das medidas.
  3. Conecte o loop de sutura ao transdutor de força ( Figura 2A - seta branca).
  4. Usando fita cirúrgica, imobilizam os membros e o abdômen do rato para limitar os movimentos durante os estímulos.
  5. Aplique os dois eléctrodos bipolares de gancho estimulante aos nervos hipoglosos dissecados, proximalmente ao local de esmagamento ( Figura 2C ).
    1. Use eletrodos bipolares estimulantes feitos a partir de um par de eletrodos de agulha de calibre 29 de aço de grau cirúrgico, mantidos juntos a uma distância de 2 mm uns dos outros usando um suporte de plástico (aqui, utilizamos duas pipetas sorológicas de 1 mL gravadas).
    2. Dobre as pontas dos eletrodos da agulha até uma forma de ganchoPequeno o suficiente para formar um contato estável com o nervo (~ 1 mm de diâmetro) ( Figura 2C - inlay).
    3. Conecte os dois fios de cada eletrodo a um empate empilhável de ligação dupla com conector banana jack x BNC e, em seguida, conecte-se ao módulo estimulador de um sistema de teste de músculo in situ (Tabela 3) usando um divisor BNC.
      NOTA: Certifique-se de que o animal é estável e que o pescoço e a língua estão alinhados com a alavanca do transdutor de força. Continue monitorando a freqüência respiratória e assegure-se de que as restrições não interferem com a respiração.

3. Comprimento ótimo (L 0 ) e determinação de força isométrica máxima

  1. Ajuste o comprimento da língua gradualmente e aplique estímulos de contração isométrica até obter uma força máxima.
    1. Defina L 0 como o comprimento em que a força de contração isométrica ( Tabela 1 ) é máxima e registre para a posterior normalização deAs medidas de força, como muda para cada animal. Usando uma pinça Vernier, mida o comprimento da língua da inserção ao nível do osso hióide ( Figura 2D ) até a ponta da língua.
      NOTA: O posicionamento correto dos eletrodos é essencial para garantir um contato ótimo com os nervos. O posicionamento ótimo deve exercer forças similares e aditivas ao estimular um dos dois nervos ou ambos, respectivamente.
  2. Antes de iniciar o experimento, conecte ambos os eletrodos ao estimulador e administre um teste de estimulação tetânica ( Tabela 1 ). Durante esta contração, monitore o animal para garantir que a posição seja estável e verifique se há contrações visíveis indesejadas dos músculos do pescoço.
  3. Medir a força isométrica aplicando uma contração seguida de 20 s por uma estimulação tetânica. Repita as estimulações 3 vezes, permitindo uma recuperação de 4 min entre os ciclos de estimulação (um ciclo inclui uma contração e umaE estimulação tetânica), e registrar as forças máximas de contração e tetânica.
  4. Manter a língua molhada em todos os momentos, aplicando algumas gotas de PBS entre as contracções.
    NOTA: Se os músculos do pescoço se contraírem, altere cuidadosamente o posicionamento dos eletrodos para que eles não toquem nenhum tecido muscular circundante e, se necessário, cauterize o tecido em contato com os eletrodos.

4. Determinação das propriedades viscoelásticas (Curvas Lissajous)

  1. Deixe a língua descansar por 3 a 5 minutos após a determinação da força isométrica. Execute as curvas Lissajous começando em L 0 , portanto, a posição do animal e do transdutor de força nunca deve ser alterada.
  2. Sem estimular os nervos hipoglosos, aplique ciclos de estiramentos passivos ( Tabela 2 ) com aumento do deslocamento (d) ou seja , 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50% de L 0 (amplitudes maiores podem exigir um duplo Controlador de modo com higheR valores de excursão do que o 305C-LR). Por exemplo, uma amplitude de 40% L 0 causará a deformação da língua de + 20% L 0 a -20% L 0 .
    1. Use uma freqüência senoidal fixa de 2 Hz com 10 repetições em cada ciclo, para uma duração total de 5 s em cada ciclo. Alterações da freqüência do seno têm sido usadas no passado com tecidos como o diafragma 24 e podem ser adotadas para modificar o protocolo experimental.
    2. Aguarde 30 s entre cada ciclo e assegure que a língua esteja molhada durante todo o procedimento.
      NOTA: Mantenha a língua molhada durante o procedimento, adicionando algumas gotas de PBS. Certifique-se de que o restrição que contém a mandíbula permaneça estável durante os trechos, particularmente quando o deslocamento atinge 40% ou mais.
  3. Imediatamente após a conclusão do experimento, enquanto o animal ainda está sob um plano cirúrgico profundo da anestesia, eutanasia o animal de acordo com o protótipo animal IACUC aprovadoOcol. Disseca a língua para processamento posterior (por exemplo, seccionamento ou armazenamento congelado para análises bioquímicas).

Resultados

figure-results-58
Figura 3: Resultados representativos.
(A) Exemplos de traços de força de tontão e tontânica bem sucedidos. A estimulação correspondente é representada pelo traço vermelho. (B) Exemplo de contracções tetanicas de língua mal sucedidas devido a contração submáxima (traço azul) e estimulação indireta dos músculos do pescoço. Amba...

Discussão

Alterações no metabolismo e / ou composição da língua, por exemplo , infiltração de gordura na língua como conseqüência da obesidade, prevêem alterações quantificáveis ​​dos parâmetros avaliados pelo nosso protocolo. A quantificação da força da língua é de grande interesse uma vez que um desequilíbrio entre a atividade protrusiva e retrusiva ou enfraquecimento geral da língua pode resultar na oclusão da via aérea superior 15 . As técnicas de exercício com o ...

Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

Esta investigação foi apoiada por dois Institutos Nacionais de Subsídios de Saúde: HL089447 ("Obesidade e OSA: Compreender a Importância da Língua Fat & Metabolic Function") e HL094307 ("Compreensão da Relação entre Obesidade e Língua Fat")

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
SurgiSuite (heated Surgical tray)Kent ScientificSurgiSuite-LGIncludes heated platform
LED Lighting and Magnification KitKent ScientificSURGI- 5003
RC2 Rodent Circuit ControllerVetEquip922100
IsofluraneButler Schein Animal Health Supply29405
Alcohol PrepWebcol6818
Cotton-tipped applicatorsMediChoiceWOD1002
Hair clipperConair
Hair remover lotionNair
Medical tapeTranspore3M
D-PBSCorning21-030-CM
Operating ScissorsWorld Precision Instruments503717-12
Hemostatic ForcepsMerit97-458Any tissue forceps can be used instead
Microdissecting Forceps, Angled, Serrated, 10.2 cm, SSWorld Precision Instruments504479
Suture Tying ForcepsFine Science Tools18025-10
Blunt Micro HookFine Science Tools10062-12
MicrohemostatFine Science Tools12075-14
Thermal cauteryWPI501292Disposable cauteries are available at lower cost
IV 14g x 3.25" cannulaBDB-D382268HFor tracheal cannulation
Braided silk non-absorbable suture size 4-0Harvard ApparatusSP104For stabilization of the tracheal cannula
Braided non-absorbable silk 5/0 sutureSurgik LC, USAESILRC15387550For suturing the tongue
Plastic-coated metal twist-tie (or electrical wire)For securing the rat's nose to the platform
Camera stick
3 way-swivel and Trilene 9 Kg test monofilament lineBerkleyFor securing the jaw and maintaining the mouth open
Camera stick with adjustable angleFor supporting the 3 way-swivel and maintaining the mouth open.
in situ Muscle Test SystemAurora Scientific809CThis system is designed for mice and was modified by extending the platform. Alternatively the rat-specific 806D system can be used.
Dual-Mode Muscle lever (force transducer)Aurora Scientific305C-LR309C offers higher excursion capabilities than 305C-LR. Link for more information and specifications: http://aurorascientific.com/products/muscle-physiology/dual-mode-muscle-levers/
Needle Electrodes (surgical steel, 29 gauge)AD InstrumentsMLA1204300C is recommended for use in mice.
Magnetic StandsWorld Precision InstrumentsM10Used for making the bipolar stimulating hook electrodes
Kite Manual MicromanipulatorWorld Precision InstrumentsKITE-R and KITE-LRequire a steel plate
Stackable Double Binding Post with Banana Jack x BNC JackMcMaster Carr6704K13
Carbon fiber composites digital caliperVWR36934-152

Referências

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