Meta-análise da eficácia e segurança de cápsulas de Shugan Jieyu para o tratamento da insônia

Resumo

O protocolo apresentado descreve uma estratégia de investigação e revisão sistemática para avaliar a eficácia clínica e a segurança das cápsulas de Shugan Jieyu no tratamento da insônia.

Resumo

Uma revisão sistemática e meta-análise foram conduzidas para avaliar a eficácia clínica e a segurança das cápsulas de Shugan Jieyu para o tratamento da insônia, pesquisando sete bancos de dados até 21 de fevereiro de 2022. O estudo foi realizado seguindo as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). A qualidade dos estudos foi avaliada por meio do instrumento de avaliação de risco de viés. Este artigo descreve em detalhes como recuperar e examinar a literatura. As etapas detalhadas para a realização da meta-análise também estão incluídas no protocolo. Quatorze estudos foram considerados elegíveis, incluindo 1.283 pacientes com insônia (644 com e 639 sem cápsulas de Shugan Jieyu no início do estudo). A metanálise mostrou uma melhor eficácia clínica total (odds ratio [OR]: 5,71, intervalo de confiança [IC] de 95%: 3,56 a 9,15) e um escore mais baixo no Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) (diferença média [DM]: −2,95, IC 95%: −4,97 a −0,93) com cápsulas combinadas de Shugan Jieyu e medicina ocidental em comparação com a medicina ocidental isolada. Os resultados secundários mostraram que o grupo da cápsula Shugan Jieyu teve reações adversas significativamente reduzidas e melhorias na duração do sono, despertar noturno, pesadelos com sonhos excessivos, sonolência diurna e baixa energia. Outros estudos randomizados multicêntricos devem ser encorajados para fornecer evidências mais concretas sobre se as cápsulas de Shugan Jieyu são benéficas na prática clínica de rotina.

Introdução

A insônia é um distúrbio do sono caracterizado por dificuldade em adormecer, dificuldade em manter o sono e despertar prematuro ou intermitente¹, que pode causar desconforto e atrapalhar o funcionamento diário. De acordo com o China Sleep Study Report (2022), mais de 300 milhões de chineses sofreram de distúrbios do sono em 2021, com uma prevalência de insônia entre adultos de até 38,2%².

A medicina ocidental para o tratamento da insônia geralmente envolve terapias psicológicas ou medicamentosas³. As psicoterapias, como a terapia comportamental simples para insônia e a terapia comportamental para insônia cognitiva, visam modificar os comportamentos que contribuem para as dificuldades de sono. Drogas sedativo-hipnóticas, que agem rapidamente para induzir o sono, também são comumente usadas para tratar a insônia⁴. No entanto, essas drogas podem ter efeitos colaterais tóxicos, incluindo depressão respiratória, hipotensão e sedação excessiva. O uso prolongado dessas drogas pode levar à dependência, resultando em danos e sobrecarga significativos para os pacientes e suas famílias ^5,6,7. Na medicina tradicional chinesa (MTC), a insônia é referida como "sem sono" ou "insônia" e acredita-se que resulte de deficiências em órgãos como fígado, rins, baço e coração, bem como disfunção do coração e da mente⁸. Na história da medicina tradicional chinesa, vários especialistas descreveram os mecanismos subjacentes à insônia; Especificamente, a insônia é pensada para ocorrer devido à desordem da função dos órgãos internos, a perda de harmonia entre o Qi e o sangue, e a desordem de Yin e Yang, que levam a uma perda de nutrição ou a perturbação do coração e da mente. A alternância patológica básica da insônia é a perda de yang e yin⁹. Utilizando os princípios ativos da MTC e seguindo os princípios da composição da MTC para condições complexas, pesquisas 10,11,12,13 mostraram que a MTC desempenha um papel crítico na prevenção e tratamento da insônia. Um exemplo de tratamento da MTC para insônia é a cápsula de Shugan Jieyu¹⁴, que compreende Hypericumperforatum L^15,16 e Acanthopanax senticosus¹⁷.

Acanthopanax senticosus ^18,19, uma erva tradicional chinesa, tem sido usada para tonificar o qi médio e o rim e acalmar a mente. Descobriu-se que efetivamente melhorar sintomas como insônia, sonhos excessivos, e neurastenia. Hypericum perforatum²⁰, outra erva tradicional chinesa, tem demonstrado propriedades antidepressivas, com seus componentes ativos potencialmente possuindo efeitos antidepressivos semelhantes aos antidepressivos tricíclicos (TCAS) e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), mas com melhor tolerabilidade. A combinação de Hypericum perforatum e Acanthopanax senticosus foi encontrada para regular neurotransmissores, melhorar a plasticidade sináptica neuronal, e clinicamente aliviar a insônia causada por doença mental; De fato, melhora a qualidade do sono e a função cognitiva de pacientes com insônia do tipo depressão hepática^21,22. A diferenciação da síndrome é uma característica única da MTC. A cápsula de Shugan Jieyu contendo Hypericum perforatum e Acanthopanax senticosus é formulada para tratar a insônia causada pela estagnação do qi hepático. Tem sido relatado como eficaz na melhora da condição e segurança dos pacientes^21,22. A combinação dessas duas ervas comprovadamente alivia a depressão, acalma a mente, acalma o fígado e fortalece o baço 23,24,25. No entanto, atualmente é necessário haver evidências mais conclusivas sobre a eficácia clínica e segurança das cápsulas de Shugan Jieyu no tratamento da insônia.

Existem várias formas de fitoterapia chinesa para o tratamento da insônia, incluindo decocção, medicamento patenteado, gesso e adesivo de ponto auricular²⁶. Pesquisas anteriores examinaram o efeito das ervas tradicionais chinesas na insônia usando meta-análises. Verificou-se que as ervas tradicionais chinesas melhoram significativamente os sintomas de pacientes com insônia primária, são superiores ao placebo e têm potencial promissor para pesquisa e desenvolvimento ^27,28. Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia clínica e a segurança da cápsula Shugan Jieyu no tratamento da insônia por meio de uma avaliação sistemática e metanálise, a fim de fornecer evidências clínicas e orientação para o uso dessas cápsulas.

Os critérios de inclusão para este estudo foram definidos utilizando-se o referencial populacional, intervenção ou exposição, comparação, desfecho(s) (PICO)²⁹. Os critérios de inclusão para este estudo foram: (1) estudos clínicos randomizados e controlados (ECRs) ou semi-ECRs que incluíram pacientes com diagnóstico de insônia³⁰; (2) estudos em que o grupo experimental recebeu medicamento ocidental em combinação com cápsulas de Shugan Jieyu, enquanto o grupo controle recebeu medicamento ocidental em monoterapia (medicamentos ocidentais incluem comprimidos de alprazolam³¹, risperidona³², estazolam comprimidos³³, aripiprazol comprimidos de desintegração oral³⁴, mirtazapina³⁵, comprimidos de escitalopram oxalato³⁶, comprimidos de eszopiclone³⁷, comprimidos de zopiclone³⁸ e comprimidos dispersíveis de fluoxetina³⁹); (3) estudos publicados em chinês ou inglês; (4) estudos em que os desfechos primários foram a efetividade clínica global e o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI)⁴⁰. De acordo com os "Critérios de Efetividade Diagnóstica para Evidências da Medicina Chinesa"⁴¹ e as "Diretrizes para Pesquisa Clínica em Novas Medicinas Chinesas"⁴², desfechos clínicos efetivos são definidos como pacientes sendo clinicamente documentados como curados ou apresentando resultados eficazes. Os desfechos secundários identificados incluem latência do sono, duração do sono, despertar noturno, pesadelos com sonhos excessivos, sonolência diurna, falta de energia e qualidade do sono, todos avaliados pela escala PSQI e frequência de eventos adversos. Dentre esses desfechos, a latência do sono, a duração do sono, o despertar noturno, os pesadelos, a sonolência diurna, a falta de energia e a qualidade do sono são avaliados por meio da escala PSQI⁴³.

Os critérios de exclusão foram definidos de acordo com o referencial do PICO. Os critérios de exclusão para este estudo foram: (1) estudos não relacionados à insônia; (2) duplicar pesquisas publicadas; (3) ensaios clínicos controlados não randomizados; (4) estudos não clínicos com pacientes, como estudos pré-clínicos e em modelos animais; e (5) relatos de caso, comentários, conferências, revisões e dissertações.

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Protocolo

1. Instalação do software

1. Instalação do software RevMan
   1. Vá para o site oficial do RevMan (consulte a Tabela de Materiais) e, de acordo com a configuração do sistema do computador, selecione a versão do software compatível e baixe-a na forma de um arquivo exe.
   2. Clique duas vezes para executar o arquivo exe: Em seguida, > Selecione o caminho de instalação apropriado > Próximo > Concluir.
2. Instalação do software EndNote
   1. Vá para o site oficial do EndNote (consulte Tabela de Materiais) para baixar o pacote de instalação compatível com a versão do computador como um arquivo ZIP.
   2. Descompacte o arquivo ZIP dentro de uma pasta local. Clique duas vezes para iniciar o instalador.
   3. Configure as opções de instalação: Próximo > Bem-vindo ao Endnote X9 > Gostaria de uma trilha gratuita de 30 dias > Próxima > Aceito o contrato de licença > Next > Typical > Next > Finish.

2. Busca e triagem da literatura

1. Crie a estratégia de recuperação. Determinar os termos de busca de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os detalhes da estratégia de recuperação para este estudo são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.
2. Realizar uma busca bibliográfica em várias bases de dados (bases de dados comuns: Pubmed, CBM, Web of Science, CNKI, Cochrane Library, VIP, Embase e Wan fang; ver Tabela de Materiais). Tomemos o PubMed como exemplo:
   1. Acesse o site da base de dados PubMed.
   2. Insira a estratégia de recuperação com base nas regras de pesquisa do Pubmed.
      NOTA: Neste estudo, a consulta pode ser ("insônia" OU "inquietação" OU "insônia" OU "vigília" OU "incapacidade de dormir") E ("Medicina, Tradicional Chinesa" OU "Medicina Tradicional Chinesa" OU "Zhong Yi Xue" OU "Medicina Tradicional Chinesa" OU "Medicina Chinesa patenteada" OU "Cápsulas de Shugan Jieyu"). Nessa consulta, o operador "AND" indica que os estudos devem ter todas as palavras-chave, o operador "OR" indica que os estudos devem ter pelo menos uma das palavras-chave, e os parênteses indicam a ordem dessas operações lógicas. O tempo de busca na literatura para este estudo foi até 21 de fevereiro de 2022 (Figura 1A Suplementar).
   3. Faça o download de toda a literatura recuperada: Save > PubMed > Create file (Figura suplementar 1B).
3. Realizar a triagem bibliográfica.
   Observação : tomar Pubmed como um exemplo usando Endnote.
   1. Importe a literatura recuperada: Opções de > de Importação de Arquivo > > Opções de Importação > PubMed (NLM) > Importação (Figura 2A Suplementar).
   2. Criar grupos de inclusão e exclusão: Meus Grupos > Criar conjunto de grupos ou Criar grupo. Por exemplo, os grupos de exclusão contêm intervenções inadequadas, pacientes inapropriados, duplicação de literatura, etc. (Figura 2B Suplementar).
   3. Remova as duplicatas: Todas as referências > referências > Localizar duplicatas > cancelar. Em seguida, toda a literatura duplicada é selecionada. Arraste todos os documentos selecionados para o lado esquerdo da "Lixeira" para excluí-los. Depois de eliminar automaticamente a literatura duplicada, verifique manualmente novamente para eliminar qualquer literatura duplicada (Figura 2C suplementar).
   4. Para a triagem da literatura, primeiramente, leia os títulos e resumos dos estudos para excluir aqueles que não atendem aos critérios de inclusão e, em seguida, leia os textos completos para determinar se cada estudo está incluído.
4. Considere a realização de uma busca manual dos trabalhos referenciados nos estudos selecionados para aumentar a exaustividade da busca.
5. Considere entrar em contato com os autores correspondentes da literatura para solicitar quaisquer dados ausentes ou pouco claros para maximizar a inclusão do estudo e evitar incertezas na coleta de dados.
   OBS: A busca e triagem da literatura devem ser realizadas por dois ou mais pesquisadores independentes. As decisões finais devem ser tomadas após discussão, ou um terceiro pesquisador deve julgar em caso de discordância.
6. Use o Microsoft Word para criar um fluxograma PRISMA⁴⁴ documentando o número de estudos recuperados ou excluídos por cada motivo (Arquivo Suplementar 2).

3. Extração de dados

1. Crie uma planilha de extração do Excel contendo uma lista de informações específicas a serem extraídas para cada literatura. Por exemplo, essas informações poderiam incluir o primeiro autor, ano de publicação, tamanho da amostra (grupo experimental/grupo controle), sexo, idade do paciente, intervenção, duração do tratamento e uso de medicamentos nos grupos experimental e controle.
2. Certifique-se de que dois revisores conduzam a extração de dados de forma independente e tomem a decisão final após discussão ou após julgamento de um terceiro pesquisador quando houver discordância.
3. Resumir os indicadores de resultado que refletem a eficácia e segurança do tratamento da insônia com cápsulas de Shugan Jieyu nos dois grupos. Extrair o tamanho da amostra e a razão de composição para os indicadores de resultado das variáveis dicotômicas; no entanto, extraia a média e o desvio padrão para variáveis contínuas.
   NOTA: Quando dois ou mais estudos incluídos mencionam o mesmo índice de desfecho, extraia os dados específicos desse índice de desfecho. Por exemplo, isso pode incluir a taxa de eficácia clínica total, pontuação do PSQI, efeitos adversos, etc.

4. Avaliação do risco de viés e qualidade da evidência

1. Utilizar o Cochrane Risk Assessment Manual⁴⁵ para avaliar o risco de viés (RoB) da literatura incluída.
   1. Divida as notas de avaliação em pouco claro, baixo e alto risco com base em sete aspectos: geração de sequência aleatória, cegamento dos participantes e do pessoal, ocultação da alocação, dados de desfecho incompletos, cegamento da avaliação do desfecho, relato seletivo⁴⁵ e outros vieses (outros vieses referem-se ao risco potencial de viés nos estudos incluídos, como em relação à idade dos participantes, co-intervenções, etc.).
2. Produzir gráficos de avaliação de qualidade.
   1. Crie um novo arquivo. Abra o software RevMan: File > New > Next e, em seguida, selecione um tipo apropriado de avaliação sistemática: avaliação sistemática > Revisão de intervenção > preencha o título > Next > Revisão completa > Finish (Figura 3A suplementar).
   2. Adicione a literatura incluída: Estudos e referências > Referências a estudos > Estudos incluídos > Adicionar estudo (Figura 3B Suplementar). Insira o ID do estudo (por exemplo, Xiao Juan 2017)²⁴.
   3. Insira os resultados da avaliação de qualidade: Tabelas > Características dos estudos > Características dos estudos incluídos. Selecione a literatura a ser avaliada e insira o resultado e a base da avaliação para cada item (Figura 3C Suplementar).
      NOTA: Se o RoB for "Risco não claro", digite "Risco não claro" na caixa de texto após ele; caso contrário, ele não poderá ser exibido no gráfico de avaliação de qualidade.
   4. Crie um gráfico do RoB: Figuras > Adicionar Figura > Gráfico de risco de viés ou Resumo de risco de viés > Salvar (Figura 4A Suplementar).
3. Use as diretrizes GRADE⁴⁶ para avaliar a qualidade da evidência e gere uma folha de resumo na qual os resultados de cada estudo incluído na metanálise são classificados com base na qualidade da evidência.
   NOTA: A qualidade geral é rebaixada de acordo com cinco fatores (risco de viés, indireta, imprecisão, inconsistência e viés de publicação) e atualizada de acordo com três fatores (grande tamanho do efeito, viés negativo e relações dose-efeito). As diretrizes GRADE classificam a qualidade da evidência em alta, média, baixa e muito baixa, refletindo o grau de confiança de que as estimativas de efeito estão corretas.
4. Certifique-se de que dois revisores avaliem independentemente o risco de viés e a qualidade da evidência e que as discordâncias sejam resolvidas por discussão ou por um juiz.

5. Metanálise

1. Inicie a meta-análise usando o software RevMan: Dados e análises > Adicionar Comparação, adicione uma comparação e insira o nome do grupo de controle > Concluir.
2. Adicione os indicadores de resultado: Adicionar Resultado > selecionar o tipo de variável ("Dicotômica" para variáveis dicotômicas; "Contínuo" para variáveis contínuas) > Avançar e, em seguida, insira os indicadores de resultado (por exemplo, "Eficácia clínica total", "Escore geral do PSQI") > Concluir (Figura 4B Suplementar).
3. Adicione os dados do estudo: Adicione os dados do estudo e, em seguida, selecione a literatura > Concluir (Figura 5A suplementar).
4. Criar gráficos de floresta⁴⁷: Insira os dados extraídos > FE ou RE > Gráfico de floresta (Figura 5B suplementar).
   NOTA: Devido à não homogeneidade da população e da intervenção, modelos de efeitos aleatórios foram utilizados para combinar todos os tamanhos de efeito neste estudo.

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Resultados

Resultados da pesquisa
Foram identificados 1.117 estudos a partir de bases de dados, sendo 204 em chinês e 913 em inglês. Após a eliminação de 392 duplicatas, restaram 725 estudos. Após a leitura dos títulos e resumos, restaram 31 estudos. Ao final, 14 estudos foram incluídos por meio da leitura dos textos na íntegra. O processo de busca e o procedimento de seleção são mostrados na Figura 1.

Características do estudo

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Discussão

No presente estudo, uma avaliação abrangente da eficácia e segurança das cápsulas de Shugan Jieyu para o tratamento da insônia foi conduzida, e os seguintes resultados foram observados. No grupo experimental, o uso de cápsulas de Shugan Jieyu em combinação com a medicina ocidental convencional melhorou a eficácia clínica geral para pacientes com insônia e resultou em escores mais altos do PSQI. Além disso, o grupo de cápsulas Shugan Jieyu mostrou melhorias nos desfechos clínicos, como latência do sono, de...

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Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Endnote	Clarivate	Free trial version	EndNote is a widely used reference management tool to help you collect, organize, and share your references. Official website: https://endnote.com/downloads
Microsoft Excel	Microsoft	Official Version	Microsoft Excel, a spreadsheet software with an intuitive interface, excellent computing capabilities and charting tools, is one of the most popular data processing software for personal computers.
Microsoft Word	Microsoft	Official Version	Microsoft Word offers a number of easy-to-use document creation tools, as well as a rich set of features for creating complex documents, as well as text formatting or image manipulation.
Revman	Cochrane collaboration	Official Version	Review Manager (RevMan) is the international Cochrane Collaboration's proprietary software for systematic reviewers to produce and maintain Cochrane systematic reviews. Official website: https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane-reviews/revman/revman-5-download/download-and-installation
Database websites
CBM			http://www.sinomed.ac.cn/
CNKI			https://www.cnki.net/
Cochrane Library			https://www.cochranelibrary.com/
Embase			https://www.embase.com/
Pubmed			https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
VIP			http://www.cqvip.com/
Wan fang			https://www.wanfangdata.com.cn/
Web of Science			http://www.webofscience.com/