38.6 : Metastasis

Метастазирование — это распространение раковых клеток из исходного места в отдаленные места в организме. Раковые клетки могут распространяться по кровеносным сосудам (гематогенным), а также по лимфатическим сосудам в организме.

Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход или ЭМП — это процесс развития, обычно наблюдаемый при заживлении ран, эмбриогенезе и метастазировании рака. ЭМП индуцируется трансформирующим фактором роста-бета (TGF-β) или рецепторной тирозинкиназой (RTK) лигандами, которые в дальнейшем активируют факторы транскрипции, такие как белки цинковых пальцев - Snail, Slug, Twist и E47. Эти факторы транскрипции связываются с промоторными элементами генов, кодирующих соединительный белок Е-кадгерин, и подавляют их. Они также рекрутируют гистондеацетилазу (HDAC) для облегчения конденсации хроматина и последующей транскрипционной репрессии E-кадгеринов. Снижение экспрессии Е-кадгерина приводит к снижению межклеточной адгезии, модуляции функции Rho ГТФазы и потере клеточной полярности, что позволяет клеткам избежать тканевых ограничений и войти в кровообращение.

Как только циркулирующая в крови раковая клетка достигает нового участка, обратный процесс превращает мезенхимальные циркулирующие клетки в опухолевые клетки, которые могут прилипать к новой среде, что приводит к образованию вторичной опухоли. Этот процесс называется мезенхимально-эпителиальным переходом или МЕТ.

Метастазирование – это случайное событие

Раковые клетки, которые проникают в кровеносные сосуды, имеют минимальные шансы выжить и метастазировать. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) в крови и лимфе обычно нейтрализуются иммунными клетками (естественными клетками-киллерами, моноцитами/макрофагами и нейтрофилами). Несмотря на то, что выживаемость ЦОК низкая, существует несколько факторов, которые помогают раковым клеткам выживать во время циркуляции. Например, тромбоциты крови защищают ЦОК от связывания естественных клеток-киллеров (NK). Тромбоциты также переносят MHC или основной комплекс гистосовместимости к ЦОК, что позволяет раковым клеткам избежать иммунного надзора. Раковые клетки также могут подавлять активность NK-клеток, подавляя иммунорецептор NKG2D.

Учитывая сложность метастазирования и генетическую гетерогенность среди популяции опухолевых клеток, эти факторы в совокупности затрудняют излечение рака. Создание терапевтических средств и методов лечения, специально нацеленных на стадии метастазирования, может привести к снижению смертности от рака.