14.4 : Антипсихотические препараты: типичные и атипичные агенты

Антипсихотические препараты подразделяются на препараты первого поколения (типичные), включая фенотиазины; и препараты второго поколения (атипичные). Хлорпромазина гидрохлорид (Торазин), производное фенотиазина, широко влияет на центральную, автономную и эндокринную системы. Этот препарат, наряду с типичными агентами, такими как галоперидол (Галдол), в первую очередь действует путём антагонизма рецепторов D_2, тем самым снижая дофаминергическую нейротрансмиссию. Однако типичные антипсихотики могут вызывать побочные эффекты, такие как седация и нечёткость зрения.

С другой стороны, атипичные препараты, такие как клозапин (Клозарил), рисперидон (Риспердал), сульпирид (Догматил), оланзапин (Зипрекса), кветиапин (Сероквель) и луразидон (Латуда) демонстрируют более слабый антагонизм D_2, но мощный антагонизм 5-HT_2A. Их сложная фармакология позволяет им эффективно изменять активность рецепторов 5-HT_2A, что приводит к анксиолитическому эффекту. Уникальная эффективность клозапина при рефрактерной шизофрении может быть связана с его активностью в глутаматергических участках, особенно в рецепторе NMDA. Несмотря на их различную химическую структуру и рецепторную активность, все антипсихотики подвергаются значительному метаболизму первого прохода и легко всасываются. Их метаболиты могут выводиться через несколько недель после последней дозы, а препараты длительного действия могут блокировать рецепторы D_2 на несколько недель. Резкое прекращение приема таких препаратов, как клозапин, может привести к быстрому и тяжелому рецидиву симптомов.

Все эффективные антипсихотики блокируют рецепторы D_2, но степень этой блокады варьируется в зависимости от препарата. Большинство антипсихотиков второго поколения и некоторые антипсихотики первого поколения столь же эффективны в блокировании рецепторов 5-HT_2A, как и в блокировании рецепторов D_2. Арипипразол и брекспипразол действуют как частичные агонисты рецепторов D_2. Такие препараты, как клозапин и кветиапин, в основном проявляют антагонизм к α_1-адренорецепторам, тогда как рисперидон, оланзапин и арипипразол демонстрируют различную степень антагонизма к α_2-адренорецепторам.

Наконец, хотя когда-то первостепенное значение имели структурно-функциональные связи, связывание рецепторов и функциональные анализы стали более клинически значимыми для понимания механизмов действия этих препаратов. Например, частичные агонисты антипсихотических препаратов, такие как арипипразол, требуют более высоких уровней занятости D_2, хотя точный механизм, основанный на их структуре, до конца не изучен.