Тест 4 горы: короткий тест пространственной памяти с высокой чувствительностью для диагностики Пре-деменции Болезнь Альцгеймера

Резюме

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer's disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Аннотация

Этот протокол описывает введение 4 гор Тест на (4MT), короткий тест пространственной памяти, в которой память для топографического расположения четырех гор в пределах генерируемой компьютером ландшафт проверяется с использованием задержанную парадигмы матча к пробе. Allocentric пространственной памяти оценивается путем изменения точки зрения, цвета и текстуры между первоначально представлены и целевых изображений.

Allocentric пространственной памяти является ключевой функцией гиппокампа, один из самых ранних областей головного мозга могут быть затронуты при болезни Альцгеймера (БА) и ухудшение функции гиппокампа предшествовало возникновение деменции. Было высказано предположение, что выступление на 4MT помогло бы диагноз predementia AD, которая проявляется клинически как умеренными когнитивными нарушениями (MCI).

4MT был применен для пациентов с MCI, стратифицированной дополнительно на основе спинномозговой состояния жидкости (CSF) AD биомаркеров (10 МРП биомаркером положительный, 9 MCI биоМаркер отрицательный), и с легкой деменцией AD, а также здоровых людей. Компаратор тесты включали испытания эпизодической памяти и внимания широкое признание в качестве чувствительных мер раннего AD. Поведенческие данные были соотнесены с количественными показателями МРТ гиппокампа, предклинья и задней поясной извилины.

4MT оценки значительно отличались между двумя группами MCI (р = 0,001), с испытательным счетом ≤8 / 15 , связанных с 100% чувствительностью и 78% специфичностью для классификации МРП с положительными биомаркеры AD, т.е. predementia AD. тест 4MT оценки коррелируют с объемом гиппокампа (г = 0,42) и кортикальной толщины предклинья (г = 0,55).

В заключение отметим, что 4MT эффективен в выявлении на ранних стадиях нашей эры. Короткая продолжительность, легкое нанесение и скоринг, и благоприятные психометрические свойства 4MT удовлетворяют потребность простого, но точного диагностического теста на predementia AD.

Введение

Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной слабоумия и сейчас стало понятно, что predementia стадии AD существуют в виде клинически бессимптомной "presymptomatic" стадии. Симптоматическая / "продромальная" стадии, проявляется в виде умеренных когнитивных нарушений (MCI), в которых люди проявляют снижение когнитивных функций ( как правило , нарушения памяти) , но сохраняют функциональную независимость и сохранили в своей повседневной деятельности ^1. Этот клинический пересмотр нашей эры находит свое отражение в текущих наборов диагностических критериев ^2,3 AD.

Диагноз АД в его predementia стадиях является критически важным, а не только для обеспечения лучшей медицинской помощи, но и в свете ожидаемого прихода модификации болезни лечения AD, при условии, что такие методы лечения, вероятно, будут наиболее эффективны при использовании на ранних стадиях болезни. Об этом свидетельствуют недавние клинические испытания анти-amyloID solanezumab наркотиков; в то время как первоначальные результаты не показали никакого эффекта лечения, переоценка данных по подгруппе пробных пациентов с более легкой формы болезни обнаружили значительное влияние на когнитивные конечные точки судебного процесса ^4.

Тем не менее, из-за MCI-AD очень трудно отличить клинически от других причин MCI, которые также включают nonneurodegenerative расстройства, такие как тревога. Существует необходимость поэтому для теста, который не только чувствителен к AD, связанных с деменцией, но и неинвазивный и подходит для широкого применения в обычной клинической диагностической практике. Последнее требование имеет решающее значение ввиду высокой распространенности MCI в старения населения, по оценкам , распространенность 5 - 20% населения Великобритании в возрасте старше 65 лет ^5, многие из которых будут присутствовать неспециалисту, общинным, клиники памяти ,

Текущие тесты не удовлетворить эту потребность. Тесты используются для обнаружения AD, связанных с деменцией (например, сканирование МРТчтобы определить весь мозг или гиппокампа атрофии) снизили чувствительность при применении к предварительно слабоумием стадии ⁶ AD. Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ является наиболее широко используемым когнитивный тест в клиниках памяти , но нечувствительно, неспецифический и имеет низкую предсказательную способность ^8. Биомаркеров на основе тесты, такие как амилоид-ПЭТ или CSF исследований амилоидного / тау, являются хорошими предсказателями преобразования деменции ⁹ , но являются инвазивными и дорогостоящими, и их доступность для ограниченного выбора специализированных клиник исключает их использование в повседневной клинической практике.

4 горы Тест (4MT) ¹⁰ может удовлетворить эту потребность. 4MT короткий тест рабочего allocentric пространственной памяти (который оценивает способность участника, чтобы напомнить о пространственной конфигурации серии компьютерных генерируемых пейзажей с смещенной точки зрения), предназначенный для отражения роли гиппокампа в пространственной познания. Научное обоснование FOR использование такого теста основана на двух принципах, и при поддержке обширных исследований. Первое, что гиппокамп и связанное с ним медиальная височная (MTL) структур страдают от самых ранних этапов нашей эры. Свидетельство этому получается из нейропатологических исследований AD, которые показали , что нейродегенера- наблюдается сначала в MTL, с вовлечением в первую энторинального коры , а затем, гиппокампа ^{11, 12.} Сильная потеря нейронов в этих регионах присутствует даже на ранние стадии клинически очевидной AD ^13. Второй принцип заключается в том, что гиппокамп критически участвует в пространственной памяти. Это происходит от начальной демонстрации места , связанные с огневого активности нейронов гиппокампа в свободно движущихся крыс ^14, что привело к «когнитивной карты» теории гиппокампа функции ^15. Последующие работы показали, что человеческий гиппокамп имеет аналогичную роль, с местом, связанных с ACTiVity наблюдали во время предоперационной записей от нейронов гиппокампа пациентов с височной эпилепсией ^16, и с активацией гиппокампа в исследованиях функциональной визуализации во время задач , связанных с пространственной памяти ^17.

Задача 4MT и стимулы описаны в Хартли и др. (2007) ^10. Одни и те же стимулы , которые были использованы во всех последующих исследований , опубликованных до настоящего времени ^18-21.

Каждый элемент в 4MT состоит из 5 изображений , созданных компьютером пейзажей , как показано на рисунке 1. Участники просмотреть образец изображения , а затем необходимо выбрать нужное изображение из 4 -х вариантов, который показывает такое же место , с другой точки зрения. Остальные 3 изображения, изображающие пейзажи фольги которых рельеф систематически отличается от целевого ландшафта.

Рисунок 1. Четыре горы Test (4MT). (A) Все 4MT стимулы основаны на машинно-генерируемых heightfields , содержащих 4 горы , как показано на контурной карте для одного примера (см текст для получения более подробной информации). Изображения отображаются с помощью виртуальной камеры помещается на одном из указанных 7 мест. (В) Каждый участник может видеть образец изображения , которое они изучают прежде , чем видеть четыре различных изображений (одна цель , показывающая то же место с другой точки зрения, и 3 пленки , показывающий разные мест). Их задача состоит в том, чтобы определить цель. (C) Пример изображения образца. (D) Соответствующая мишени и фольга изображений (мишень видна сверху слева). Обратите внимание , что все изображения отображаются в том же масштабе в тесте, и эта точка зрения и другие непространственные возможности систематически варьировать между образцом и тестовых изображений. Пожалуйста , нажмитездесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Каждый пейзаж состоит из аналогичных топографических особенностей: первый самолет с мелких волнообразных, полукруглая горного хребта (определение горизонта в каждом изображении), и 4 видные горы различной формы и размеров. Пример показан в виде контурной карты на рисунке 1А. Стимулы выбраны из большого количества пейзажей, созданы таким образом, что каждый имеет однозначно четкую глобальную топографию, в течение которого отдельные локальные признаки являются общими для элементов, а также между целевыми и фольгированных ландшафтов. Пейзажи, используемые для создания изображения из фольги создаются путем изменения формы размера и расположения гор в образце / мишени ландшафта. Это обеспечивает набор фольг обмена (в одинаковой степени по пунктам) местные топографические особенности, такие, что непространственные стратегии, основанные на памяти местных особенностей будет неэффективным. Примеры и целевые изображения визуализированы с использованием той же топографиюно разных местах камеры. Цель изменения точек обзора является поощрение allocentric пространственных стратегий (эксплуататорских пространственных представлений , которые , как известно, существуют в пределах гиппокампа, см Хартли и др., 2014 недавнем обзоре ²²⁾ и препятствовать стратегии , основанные на эгоистических или визуальных представлений ( которые , как известно существуют вне гиппокампа, см Берджесс, Джеффри & О'Киф, 1999 ^23). Последний тип информации нарушается непредсказуемого сдвиг точки зрения, особенно учитывая, что некоторые топографические особенности являются общими для обеих целевых и фольгированных ландшафтов. Для дальнейшего препятствовать визуальные стратегии соответствия модели, освещение, пейзажные цвета и текстуры и погодные условия изменяются между образцом и тестовых изображений. Таким образом, каждый элемент содержит образец изображения с одним набором непространственных функций, целевого изображения, изображающие тот же пейзаж с другой точки зрения и по-разному непространственных Fнкции и 3 изображения из фольги с отчетливым рельефом, но разделяя непространственных особенности с мишенью.

После демонстрации , что производительность 4MT пространственной памяти (Место памяти; PM) селективно нарушенную у больных очаговым поражения гиппокампа, в то время как пространственное восприятие (место восприятия; PP), непространственных памяти и непространственных восприятия были относительно избавлены ^10, этот тест был применен для пациентов с деменцией. Результаты отдельных исследовательских групп показали , что 4MT может дифференцировать пациентов с болезнью Альцгеймера , связанных с деменцией, не только от подобранных по возрасту контрольных субъектов , но и у пациентов с другими расстройствами деменцией , вызывающих ^{18, 19.}

Совсем недавно 4MT было показано , дискриминировать пациентов MCI с и без биомаркеров доказательств подстилающей AD, иллюстрирующее его потенциальную полезность в качестве клинического теста для predementia ²⁰ AD. В рамках того же исследования, 4MT была с успехом применена кMCI когорты пациент набраны из итальянских клиник памяти, демонстрируя полезность этого теста, конструкция которого не зависит от языка, в различных клинических и культурных условиях.

В данной статье описана методика 4MT и обобщает результаты исследования на пациентах MCI, которые опубликованы в полном объеме в работе А. Moodley и др. (2015) ^20. В этом исследовании, выступление на 4MT сравнивали со структурными измерениями ключевых областей головного мозга, участвующих в пространственной обработки, а именно гиппокамп, предклинья и задней части поясной извилины.

протокол

1. Критерии отбора участников

1. Выберите лиц, которые не дальтоники и имеют нормальный или исправленный к нормальному зрению.

2.Test Подготовка

1. Сиденье пациента или участника управления в тихой комнате.
2. Убедитесь, что пациент или участник управления имеет очки, чтобы исправить свое видение, если это применимо.

3. Практика испытаний

1. Попросите участника следующим образом:
   "В этом тесте вы увидите картину горного ландшафта , который вы должны тщательно изучить. Эта картина будет сопровождаться четырех подобных ландшафтов видно с разных точек зрения и при различных условиях освещения или погодных условий ."
   "Один из четырех снимков показывает точно такое же место , как и в предыдущем изображении, хотя он будет показан с несколько иной точки зрения и условий освещения или погодных условий . Ваша задача состоит в том, чтобы определить , какой из четырех картин шоWs такое же место, как тот, который вы только что видели ".
   "Фокус на макет сцены (форма и расположение гор и других географических особенностей).
   "Какая картина показывает место в предыдущей картине?"
2. Попросите участников заполнить 3 пунктов практики.
   1. Обеспечить словесный обратную связь по этим пунктам, где это необходимо, обратив внимание участников на соответствующие особенности стимулов.
   2. На этапе практики, поручить участнику просить разъяснений, если они не уверены в какой-либо аспект задачи, и укрепить первоначальные инструкции по мере необходимости, прежде чем приступить к тестовых заданий.

4. Основные испытания

1. Сообщить участника, что они будут даны основной тест, в том числе, сколько вопросов ожидать и сколько времени они будут иметь на каждом. Например: "Теперь вы собираетесь сделать главный тест Есть 15 вопросов в общей сложности, ап.d они такие же, как на практике те, которые вы только что сделали. Я дам вам немного времени, чтобы изучить каждую картину, а затем у вас есть около 20 сек, чтобы выбрать свой ответ. "
2. Представить тестовые задания и записи ответов, что позволяет участнику в общей сложности 30 секунд для каждого пункта. Переворачивать страницы буклета для контроля сроков представления стимулов и ответов.
3. Начала отсчета времени, когда представлено изображение образца.
4. Показать пример изображения на 8 сек, затем повернуть на пустую страницу (1 сек), затем повернуть на страницу, содержащую изображения отклика (1 сек), а затем показать изображения отклика до 20 секунд, или пока участник не указывает на их выбор.
5. Попросите участников указать свой ответ, указав на выбранное изображение. Остановка времени, когда участник и сделал свой выбор.
6. Запишите ответ участника и время, необходимое, чтобы сделать этот ответ на соответствующем листе ответа, не давая обратную связьна ли ответ является правильным или нет.

5.Test Scoring

1. После сессии тестирования, оценка общего количества правильных ответов (простой сырой общий).

Результаты

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинской декларацией. Все участники дали письменное информированное согласие. Утверждение этики было получено от Комитета по этике исследований Великобритании юго-восточном побережье и из Брайтона и Сассекса университетские больницы NHS Trust (код 10 / H1107 / 23 и 13 / LO / 0277, соответственно).

21 пациентов с MCI набирали форму когнитивного расстройства Клиника Херствуд Парк неврологического центра, Haywards Heath, Западный Сассекс, Великобритания. MCI был поставлен диагноз в соответствии с международно признанными критериями ^1, которые определяют I) субъективный отчет о когнитивных нарушений, подтверждались информатора II) объективных признаков когнитивных нарушений на формальное тестирование III) отсутствие деменции и IV) сохранились повседневной деятельности и функциональной независимость.

Цель когнитивной Testiнг была проведена с использованием либо Адденбрукс Когнитивная экзамен-Revised ²⁴ или проверочный тест Queen Square для Познавательные дефициты (EK Уоррингтон 2003) в сочетании с Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. В рамках клинического диагностического проработке, пациенты прошли клинические и лабораторные оценки, чтобы исключить потенциально излечимые причины снижения когнитивных, такие как дефицит витамина B12 или дисфункции щитовидной железы. Наличие значительного заболевания сосудов головного мозга является одним из основных критерием исключения, о чем свидетельствует значительным сосудистой нагрузки поражения на визуализации (наличие корковых инфарктов, обширные и / или сливающиеся белое вещество Hyperintensities (ВПЗ) и WMH> диаметр 10 мм), и / или Hachinski Ишемическая оценка> 4 ^25. Данные пациента были по сравнению с тем, от подобранных по возрасту здоровых (HC) без истории когнитивных нарушений и 11 пациентов с мягкой AD, связанных с деменцией, диагноз в соответствии с McKhann CRITeria ^26.

Группа пациентов MCI была разделена на MCI биомаркера положительной (MCI + ве) и MCI биомаркеров отрицательной (MCI-ве) подгруппы на основе тестирования CSF биомаркеров доказательства основной патологии AD, т.е. CSF β-амилоида _1-42 и тау уровнях. Биомаркеров положительный / отрицательный статус был определен с помощью обновленных отрезные оценки ^27. Выявление положительных CSF биомаркеров у пациентов MCI (т.е. MCI + ве подгруппа) будет выполнять диагностические критерии для predementia AD, называют по- разному как продромальный AD ² или MCI из - за ³ AD. Два пациента MCI не проходят тестирование CSF.

Все предметы были протестированы на батарее нейропсихологических тестов, который включал тестирование следующих когнитивных доменов: преморбидная IQ (Национальный тест для взрослых Чтение, Нельсон и Виллисон 1984) ^28, эпизодической памяти (Rey аудitory Устное обучение Тест, RAVLT, Рей 1941) ^29, внимание и исполнительные функции (Trail Создание теста A и B, Reitan 1958) ^30, исполнительной функции (лексическую и семантическую беглость, Benton и др. , 1994) ^31, рабочую память (Digit Span , и Бентон Blackburn 1957) ³² и выше визуальной обработки (Object Решение Test из теста визуального объекта и восприятия пространства) ³³

МРТ сканирование проводилось на сканер 1.5T на базе клинической визуализации наук Центра, Брайтона и Сассекса Medical School, Великобритания. T1-взвешенных данных 3D объемная МРТ были получены с помощью намагниченности подготовленные быстрого приобретения градиент-эхо последовательности, с 1 х 1 х 1 мм ³ размер воксела, TI = 600 мсек, TE = 4 мс, TR = 1160 мс. 2 больных AD и 4 пациентов MCI не могли пройти сканирование МРТ. Структурные корреляции были зарегистрированы для остальных участников.

Кортикальная толщина была измерена с использованием открытых источников FreeSurfer пакет (Massachusetts General Hospital, Гарвардский университет, Бостон Массачусетс, США), который, как описано в другом ^34, включает в себя итеративный реконструкцию бело-серого вещества интерфейс и пиальных поверхности, и последующая маркировка с нелинейным морфинга к вероятностной атласе мозга. В Desikan вероятностные атлас мозга был использован ^35, с задней поясной извилины и предклинья , выбранных в качестве областей , представляющих интерес (трансформирования), что отражает их предполагаемую роль в пространственной познания и их участие на начальных этапах нашей эры ^{36, 37.}

Всего гиппокампа объемы были измерены с помощью FSL / Первый инструмент (FMRIB, Оксфордский центр функциональной магнитно - резонансной томографии головного мозга, Оксфорд, Великобритания) ^38. Корреляция не были определены для других областей мозга, что отражает исследования гипотезу. В частности, корреляции с фронтальным мозгарегионы не были рассчитаны так как производительность 4MT не нарушается у пациентов с лобно - височной деменции ^{18, 19.}

Все исследовательские группы (MCI, AD, HC), а также в пределах биомаркеров подгрупп MCI, были сопоставлены с точки зрения демографической ситуации (возраст, пол, количество лет образования) (Таблица 1).

А)
	HC	MCI	ОБЪЯВЛЕНИЕ	п
	п = 20	п = 21	п = 11
Пол, М: Ж	7:13	15:06	5:06	0.06
Возраст, лет	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0,1
образование, лет	12,1 (1,7)	11,7 (1,9)	12,4 (2,2)	0,58
Б)
	MCI -ve	MCI + ве	п
	п = 9	п = 10
Пол, М: Ж	7:02	8:02	0,67
Возраст, лет	65 (9,5)	68.1 (6.2)	0,41
Образование, лет	11.6 (1.9)	12,1 (2,1)	0,56
Болезнь Продолжительность, лет	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0,8

Таблица 1. Демографические данные участников. Данные представлены в видесреднее (стандартное отклонение) для всех участников) , сгруппированных в соответствии с когнитивным статусом (HC = здоровое Control, MCI = умеренными когнитивными нарушениями, AD = пациентов с болезнью Б) MCI Альцгеймера сгруппированы в соответствии с КСФ статусом AD биомаркеров. Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

Общая оценка neuropsychometric
пациенты MCI были обесцененные на тестах эпизодической памяти (RAVLT; отсроченного воспроизведения и память распознавания) и исполнительные функции (Trail Making Test A и B). Для сравнения, и в соответствии с их диагностической классификации, у пациентов с болезнью Альцгеймера , связанных с деменцией нарушениями во всех когнитивных областях (таблица 2).

Все участники
	HC </ Сильный>	MCI	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ANOVA	HC против MCI	HC против AD	MCI против н.э.
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	р = 0,1	р <0,001	р = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	р <0,001
ВЕЧЕРА	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	р <0,001	р <0,001	р = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	р <0,001
участники MCI
	HC	MCI-ве	MCI + ве	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ANOVA
PP	4.9	4.9	3,9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	р <0,001
ВЕЧЕРА	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	р <0,001
Парные сравнения
	HC против MCI-ве	HC против MCI + ве	HC против AD	MCIve- против MCI + ве	MCI-ве против н.э.	MCI + ве против н.э.
PP	р = 1,0	р = 0,06	р <0,001	р = 0,2	р <0,001	р = 0,09
ВЕЧЕРА	р = 0,3	р <0,001	р <0,001	р = 0,002	р <0,001	р = 0,6

Таблица 2. Данные Neuropsychometric данных. Neuropsychometric для всех участников, представленные в качестве исходных показателей, в соответствии с клинической практикой в Великобритании для отчетности neuropsychometric данных, описанных как среднее (стандартное отклонение). NART = Национальный тест чтения для взрослых. MMSE = Mini Mental Staт.е экзамен (не выполняется в контрольной группе). VOSP-OD = визуального объекта и восприятия пространства батареи. RAVLT-DR = Рей Слуховые Вербальные обучения Тест-Delayed Напомним (список А). RAVLT-RP = Рей Слуховые Вербальные обучения Тест-Признание производительности (список А). Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

Прямое сравнение подгрупп MCI не выявили каких - либо существенных различий в тестовых баллов , полученных MCI-ве и MCI + ве пациентов, за исключением Trail Making Test "B" (таблица 3). Там не было никаких существенных различий в эпизодической памяти между 2 группами MCI (RAVLT; задержка отзыва и память распознавания).

	MCI-ве	MCI + ве	т (ДФ)	Некорректируемая р
MMSE	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0,3 (17)	0,8
NART	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1,5 (16)	0,2
VOSP	17 (1,7)	16,4 (2,3)	0,6 (16)	0,5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0,9
Лексическая Беглость	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1,3 (16)	0,2
Семантический Беглость	28,6 (3,9)	27,9 (6,7)	0,3 (16)	0,8
Дорожки A	37.3 (8.3)	43,8 (16,2)	-1,0 (16)	0,3
Трассы B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2,7 (16)	0,02
Digit Span	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1,1 (16)	0,3

Таблица 3. Результаты Neuropsychometric для MCI пациентов. Neuropsychometric данные для пациентов MCI, сгруппированных по статусу CSF AD биомаркеров (альфа = 0,004, скорректированная для множественных сравнений), представленного в качестве исходных показателей, в соответствии с клинической практикой в ​​Великобритании для отчетности neuropsychometric данных, описанных как среднее (стандартное отклонение). Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

производительность 4MT
Были существенные различия между исследовательскими группами с точки зрения производительности на тесте 4MT (р <0,001, таблица 4). После коррекции для множественных сравнений, попарные сравнения групп выявлены существенные различия между здоровыми (HC) и MCI + ве групп (р <0,001), HC и AD (р <0,001), MCI-ве и АД (р <0,001) и, что особенно важно, между MCI-ве против MCI + ве группы (р = 0,002). Не наблюдалось значимых различий в результаты тестов ТЧ между HC и MCI-ве (р = 0,3) или между MCI + ве и группы AD (р = 0,6). На рисунке 2 показаны отдельные оценки 4MT и различия в счете между исследовательскими группами.

Все участники
	HC	MCI	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ANOVA	HC против MCI	HC против AD	MCI против н.э.
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	р = 0,1	р <0,001	р = 0,001
	-0,9	-1,2	-0,8	р <0,001
ВЕЧЕРА	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	р <0,001	р <0,001	р = 0,004
	-2,1	-2,7	-1,3	р <0,001
участники MCI
	HC	MCI-ве	MCI + ве	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ANOVA
PP	4.9	4.9	3,9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0,9	-1,2	-0,9	-0,8	р <0,001
ВЕЧЕРА	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2,1	-1,6	-2,3	-1,3	р <0,001
Парные сравнения
	HC против MCI-ве	HC против MCI + ве	HC против AD	MCIve- против MCI + ве	MCI-ве против н.э.	MCI + ве против н.э.
PP	р = 1,0	р = 0,06	р <0,001	р = 0,2	р <0,001	р = 0,09
ВЕЧЕРА	р = 0,3	р <0,001	р <0,001	р = 0,002	р <0,001	р = 0,6

Таблица 4. 4MT результаты. 4MT баллов (набранные из 15) для всех участников (вверху) и для пациентов MCI сгруппированы в соответствии с CSF статус AD биомаркеров (средний), с парных сравнений (внизу). HC = Здоровые управления; MCI = умеренных когнитивных нарушений; AD = болезнь Альцгеймера. Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

Рисунок 2. 4MT баллов за MCI пациентов. 4MT баллов (набрал НУт 15) для пациентов MCI, сгруппированных по статусу CSF AD биомаркеров. Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

Способность 4MT различать пациентов MCI с AD патологии (т.е. MCI-ве и MCI + ве иллюстрируется площадь под Характеристики кривой приемника Рабочая (AUC ROC) (рисунок 3). Производительности Тест был связан с АУК 0,93; PM баллов из 8 или ниже, были связаны со 100% чувствительностью и 78% специфичностью для дифференциации MCI + ве от MCI-ве лиц.

Рисунок 3. Кривая ROC. ROC кривой , показывающей дискриминации больных с MCI и без биомаркеров доказательств нашей эры. Площадь под ROC кривой 0,93.

Корреляциямежду 4MT и количественных данных МРТ
Частичные корреляции были проведены для пациентов с MCI и AD, связанных с деменцией, с поправкой на возраст и общего внутричерепного объема. После того, как в среднем от левого и правого полушария, значительные ассоциации были найдены между ПМ счетом и объема гиппокампа (г = 0,42, р = 0,03, не дожить скорректированную альфа порог 0,02), а также между ПМ счетом и кортикальной толщины предклинья (г = 0,55, р = 0,003). Не наблюдалось значительной корреляции между ПМ балла и кортикальной толщины задней поясной извилины (г = 0,19, р = 0,4). Диаграммы рассеяния этих корреляций представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Демонстрация диаграмм рассеяния корреляции со структурными МРТ данных. Диаграммы рассеяния , демонстрирующих корреляцию между 4MT балла и hippocampaОбъем л (верхняя часть), кортикальная толщина предклинья (средний) и корковый толщина задней части поясной извилины (внизу) для всех пациентов MCI и AD. Воспроизводится с разрешения от Moodley и др. (2015) ^20.

Тестирование стабильности и надежности 4MT
Психометрических свойства 4MT были оценены в отдельной группе из 41 здоровых лиц без признаков когнитивных нарушений. Участники были повторно 7 и 28 d после первоначального тестирования. Величина эффекта между средним баллом на исходном уровне и на 7 и 28 дней оценивали с помощью d статистики в Коэна. Практика эффект скромен наблюдается при 7 г (г = 0,35) было устранено 28 г (D = 0), что указывает , что не было никакого эффекта доказуемо практика на последнем отрезке.

Высокая степень надежности была обнаружена между 4Mпроизводительность T на базовом и повторное тестирование. Внутригрупповой коэффициент средняя мера была 0,808 (95% ДИ 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, р <0,01) и 0,641 (95% ДИ -0,115 - 0,862, F16, 16 = 2,49, р <0,05) на 7 и 28 г, соответственно. Средняя разница в тест оценка была 0,71 ± 1,52 и 0 ± 2,24 на 7 и 28 дней, соответственно.

Стабильность и надежность 4MT у участников пациента будут оценены в последующих, более масштабных исследований.

Обсуждение

4 горы Тест (4MT) короткий тест allocentric пространственной памяти, которая чувствительна к predementia АД у пациентов, проявляющих MCI. Исходя из предыдущих исследований , показывающих , что этот тест может различать АД , связанных и не-AD слабоумие ^{18, 19,} 4MT оценки значительно различались между группами пациентов MCI с и без CSF биомаркеров доказательства AD, которые были в противном случае совпадают с точки зрения демографии, продолжительности симптомов, преморбидного IQ и производительность на общем neuropsychometric тестирования. Особо следует отметить, что не было никаких существенных различий между 2 МРП группами с точки зрения Рей Слуховые Вербальные Learning Test (RAVLT) производительности. RAVLT является широко используемым тестом эпизодической памяти, считаются имеющими высокую диагностическую чувствительность к ранней эры, приводится в качестве одного из когнитивных тестов , пригодных для использования в диагностике MCI из - за ³ AD. Способность испытывать 4MT, чтобы обнаружить присутствие ранней эры далее иллюстрируетсямеры тест чувствительности и специфичности. Счет 4MT из 8/15 или ниже ассоциировалось со 100% диагностической чувствительностью и 78% специфичностью для выявления раннего АД у пациентов MCI, как продемонстрировано биомаркеров свидетельство AD. Соответствующая площадь под характеристической кривой приемника, работающего составляет 0,93.

4MT баллы коррелировали с объемом гиппокампа (г = 0,42), а также с кортикальной толщины предклинья (г = 0,55), что согласуется с мнением, что allocentric пространственной памяти у людей subserved с помощью функциональной сети, которая охватывает гиппокампа и предклинье. Исследования задач свободной ФМРТ показывают , что гиппокамп и предклинье представляют собой высоколиквидные взаимосвязанных узлов в "сети в режиме по умолчанию" лежащих в основе пространственной и эпизодическую память ^{39, 40} и результаты этого недавнего исследования , в соответствии с уязвимостью этой сети в начале нашей эры ⁴¹ ,

Взятые вместе, полученные результатыиз нескольких исследований с участием пациентов с MCI и AD доказать принцип, что 4MT является чувствительным тестом для predementia AD. Потенциал на добавленную стоимость этого теста выделяется наблюдениями в этой недавней работе, что ни объема гиппокампа, считается биомаркером AD, или тестирование эпизодической памяти с RAVLT, не смогли различить пациентов MCI и без доказательств, лежащих в их основе ОБЪЯВЛЕНИЕ. Более крупные исследования масштаба, включающие 4MT в настоящее время в стадии разработки, которые будут рассмотрены главным ограничением данного исследования, которая относится к его относительно небольшого размера выборки. К ним относятся продольные исследования, которые оценивают способность выполнения 4MT прогнозировать преобразование MCI к слабоумию и продольных исследований у бессимптомных старейшин, чтобы определить, является ли нарушение производительности 4MT может предвещать последующий AD связанных с когнитивным снижением. AD по сравнению с исследованиями специфичности не-AD будет рассмотрен вопрос о надежности ретестовой у пациентов, а не контроля, как описано Iп этот документ.

Критические шаги в тестовой администрации
Тест прост в управлении, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить точные инструкции и практику. В частности, экспериментальные работы с этой задачей предполагает, что формулировка инструкций имеет важное значение, так как allocentric (вид-независимый) характер задачи распознавания может показаться незнакомым. Участники могут иметь своеобразные интерпретации таких терминов, как "сцена", "имидж", "пейзаж", но они понимают фразу "то же место", чтобы охватить альтернативные точки зрения. Важным шагом в протоколе является обеспечение того, чтобы этот элемент инструкции было понято, прежде чем переходить от практики к тестовых заданий.

Результаты позволяют предположить, что тест избирательно чувствителен к гиппокампа патологии, но, в принципе, производительность может быть также ограничено пациентами сотрудничества, мотивации и внимания (в пострадавших от депрессии или тревоги, Fили пример), их понимания инструкций и потенциально повреждением других областей головного мозга, участвующих в видении и allocentric пространственной памяти. Поэтому важно, чтобы участники испытаний мотивированы и внимательными и что inclusio / критерии исключения и сопутствующие меры являются достаточными, чтобы исключить альтернативные объяснения низкой производительности.

модификация испытания
4MT в настоящее время используется в качестве результата измерения для интервенционных исследований лекарственных средств против AD, применяется к людям, предшествующих слабоумия начала. Ввиду необходимости в повторных испытаний, альтернативной форме 15-позиционным теста, подходящих в тестовой сложности с испытанием на 15-предметов, используемых в 3-х исследований, уже сгенерирован, несмотря на хорошую надежность ретестовой текущего раздражителей , Дополнительные трудности с соответствием 15-пункт чередуются-версия тесты в настоящее время разрабатываются для того, чтобы облегчить многократное тестирование в рамках будущих повторных продольных исследований и тreatment испытания.

Несколько модификаций с протоколом, описанным выше, могут быть приняты. В опубликованных клинических исследованиях, пациенты и контроль были протестированы с помощью теста топографической памяти 15 пунктов. Для исследовательских целей другие варианты задачи могут быть полезны. Перцептивная (образец изображение остается видимым во время согласования) и непространственные варианты (в которых участники соответствуют текстуры, освещения и погодных условий , а не пространственной организации) задачи были использованы для сравнения с топографической памятью ¹⁰ , которая может позволить обнаружение вмешивающихся мотивационный или перцептуальные вопросы. В доклинических исследованиях с исключительно здоровых участников ²¹ могут быть использованы более сложные испытания топографическая память 30-пункт.

Ограничения метода
Успешное применение 4MT требует зрительной функции, которая достаточно неповрежденными воспринимать тестовые раздражители.

В конключению, то 4MT имеет ряд эксплуатационных преимуществ, которые будут способствовать его использование в качестве диагностического теста для предварительного слабоумия AD в рутинной клинической практике. В частности, его краткость, простота администрирования и неинвазивной природы позволяет использовать его в неспециалисту, а также специалистов, клинические параметры. С учетом этих преимуществ, текущая работа изучает возможность применения этого теста на больших когорт пациентов, полученных из клиник памяти общинных и больничных клиниках, при длительном наблюдения, чтобы определить способность 4MT спрогнозировать преобразование от MCI к слабоумию , Обеспечение 4MT в электронной форме будет способствовать планируемое широкое внедрение этого испытания в качестве клинического диагностического прибора.

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.