JoVE Logo
АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Избежание имеет центральное значение для хронической инвалидности боли, но адекватные парадигмы для изучения боли, связанные с избеганием отсутствуют. Таким образом, мы разработали парадигму, которая позволяет исследовать, как боль, связанные с поведением избежания узнал (приобретение), распространяется на другие стимулы (обобщение), могут быть смягчены (вымирание), и как она может впоследствии вновь возникнуть (спонтанное восстановление).

Аннотация

Поведение избежания является ключевым фактором перехода от острой боли к хронической инвалидности боли. Тем не менее, не было экологически действительных парадигм экспериментального исследования боли, связанных с избеганием. Чтобы восполнить этот пробел, мы разработали парадигму (роботизированную парадигму, достигающая руки), чтобы исследовать механизмы, лежащие в основе развития поведения, связанного с болью. Существующие парадигмы избежания (в основном в контексте исследования тревоги) часто функционируют избегания в качестве экспериментатора-инструктированных, недорогие ответные меры, наложенные на стимулы, связанные с угрозой во время процедуры кондиционирования страха Павлова. В отличие от этого, нынешний метод обеспечивает повышенную экологическую обоснованность с точки зрения инструментального обучения (приобретения) избегания, а также путем добавления затрат на ответ на избегание. В парадигме участники выполняют движения, достигая руки, от отправной точки к цели с помощью роботизированной руки, и свободно выбирают между тремя различными траекториями движения, чтобы сделать это. Траектории движения различаются по вероятности того, что они будут в паре с болезненным электрическим током, и в необходимых усилий с точки зрения отклонения и сопротивления. В частности, болезненный стимул можно (частично) избежать за счет выполнения движений, требующих больших усилий. Поведение избежания функционирует как максимальное отклонение от кратчайшей траектории на каждом испытании. В дополнение к объяснению того, как новая парадигма может помочь понять приобретение избегания, мы описываем адаптации роботизированной руки достижения парадигмы для (1) изучение распространения избегания других стимулов (обобщение), (2) моделирование клинического лечения в лаборатории (вымирание избегания с помощью профилактики ответов), а также (3) моделирование рецидива, и возвращение избежания после вымирания (спонтанное восстановление). Учитывая повышенную экологическую обоснованность и многочисленные возможности для расширений и/или адаптации, роботизированная парадигма, достигающая руки, предлагает перспективный инструмент для облегчения исследования поведения избегания и дальнейшего понимания его основополагающих процессов.

Введение

Избежание является адаптивной реакцией на боль сигнализации телесной угрозы. Тем не менее, когда боль становится хронической, боль и боль, связанные с избеганием теряют свою адаптивную цель. В соответствии с этим, страх избежать модели хроническойболи 1, 2,3,4,5,6,7,8 утверждает, что ошибочные интерпретации боли, как катастрофические, вызвать увеличение страха боли, которые мотивируют избегание поведения. Чрезмерное избегание может привести к развитию и поддержанию хронической болевой инвалидности, из-за физического неухотного и снижениявовлеченности в повседневную деятельность и устремления 1,2,3,4,5,9. Кроме того, учитывая, что отсутствие боли может быть неправильно, чтобы избежать, а не восстановления, самоокутверзняющий цикл боли, связанных страх и избегание может бытьустановлено 10.

Несмотря на недавний интерес в избежании в литературетревоги 11,12, исследования по избежанию в области боли все еще находится в зачаточном состоянии. Предыдущие исследования тревоги, руководствуясь влиятельной двухфюкторнойтеории 13, как правило, предполагается страх диск избегания. Соответственно, традиционные парадигмы избежания12 предполагают два экспериментальных этапа, каждый из которых соответствует одному фактору: первый для установления страха (Павловскаяфаза кондиционирования 14), а второй для изучения избегания (Инструментальная15 фаза). Во время дифференциального Павловского кондиционирования нейтральный стимул (условный стимул, CS- например, круг) в паре с внутренне аверсивным стимулом (безусловный стимул, США; например, электрическим током), который естественным образом производит некондиционированные реакции (США, например, страх). Второй стимул контроля никогда не в паре с США (CS-; например, треугольник). После спаривания CSs с США, CS' вызовет страх сам по себе (условные ответы, CRs) в отсутствие США. CS- приходит к безопасности сигнала и не вызовет CRs. Потом, во время инструментального кондиционирования, участники узнают что их собственные действия (ответы, R; например, button-press) ведут к некоторым последствиям (результатам; О, например, упущение шока)15,16. Если ответ предотвращает негативный исход, вероятность повторения этого ответа возрастает; это называется отрицательным подкреплением15. Таким образом, на Павловской фазе традиционных парадигм избежания участники впервые узнают ассоциацию CS-US. Впоследствии, в инструментальной фазе, экспериментатор-инструктируемый ответ избежания (R) введен, отменяя США, если выполняется во время презентации CS, создание R-O ассоциации. Таким образом, CS становится дискриминационным стимулом (SD), указывая подходящий момент для, и мотивации производительности, условный R15. Помимо некоторых экспериментов, показывающих инструментальныекондиционирования боли докладов 17 и связанных сболью мимики 18, исследования инструментальных механизмов обучения боли, в целом, ограничены.

Хотя парадигма стандартного избежания, описанная выше, прояснена многие процессы, лежащие в основе избегания, она такжеимеет несколько ограничений 5,19. Во-первых, это не позволяет изучить обучение, или приобретение, избегания себя, потому что экспериментатор инструктирует ответ избегания. Имея участников свободно выбирать между несколькими траекториями, и, следовательно, узнать, какие ответы являются болезненными / безопасными и какие траектории, чтобы избежать / не избежать, более точно модели реальной жизни, где избегание возникает как естественная реакция на боль9. Во-вторых, в традиционных парадигмах избежания ответ на избегание кнопки нажима происходит на любой основе. Тем не менее, в реальной жизни, избегание может стать чрезвычайно дорогостоящим для человека. Действительно, высокой стоимости избегания особенно нарушает ежедневное функционирование5. Например, избегание хронической боли может серьезно ограничить социальную и рабочую жизньлюдей 9. В-третьих, дихотомозные ответы, такие как нажатие/не нажатие кнопки, также не очень хорошо отражают реальную жизнь, где происходят различные степени избегания. В следующих разделах мы описываем, как роботизированная парадигма20 устраняет эти ограничения, и как основная парадигма может быть распространена на несколько новых исследовательских вопросов.

Приобретение расторжения договора
В парадигме участники используют роботизированную руку для выполнения движений, достигающих руки, от отправной точки к цели. Движения используются в качестве инструментальной реакции, потому что они очень напоминают болевые, вызывающие страх стимулы. Мяч практически представляет движения участников на экране (рисунок 1 ),что позволяет участникам следитьза своими движениями в режиме реального времени. Во время каждого испытания участники свободно выбирают между тремя траекториями движения, представленными на экране тремя арками (T1-T3), отличающимися друг от друга с точки зрения того, насколько они легки, и вероятностью того, что они в паре с болезненным электрическим стимулом (т.е. болевой стимул). Усилия манипулируются как отклонение от кратчайшей возможной траектории и повышенное сопротивление со стороны роботизированной руки. В частности, робот запрограммирован таким образом, что сопротивление увеличивается линейно с отклонением, а это означает, что чем больше участников отклоняются, тем больше силы они должны оказывать на робота. Кроме того, боль администрация запрограммирована таким образом, что кратчайший, простой траектории (T1) всегда в паре с болевой стимул (100% боли / без отклонения или сопротивления). Средняя траектория (T2) в паре с 50% вероятность получения болевой стимул, но больше усилий не требуется (умеренное отклонение и сопротивление). Самая длинная, самая усилийная траектория (T3) никогда не в паре с болевой стимул, но требует самых усилий для достижения цели (0% боли / наибольшее отклонение, сильнейшее сопротивление). Поведение избежания функционирует как максимальное отклонение от кратчайшей траектории (T1) за пробную версию, что является более непрерывной мерой избежания, чем, например, нажатие или не нажатие кнопки. Кроме того, ответ на отказ от уплаты налогов происходит за счет увеличения усилий. Более того, учитывая, что участники свободно выбирают между траекториями движения, и не получают прямого информации об экспериментальных R-O (траектория движения-боль) непредвиденных обстоятельствах, поведение избежания инструментально приобретается. Онлайн самостоятельно сообщили страх перед движением, связанных с болью и боль-ожидания были собраны в качестве мер обусловленного страха по отношению к различным траекториям движения. Боль-ожидаемость также индекс осведомленности на случай непредвиденных обстоятельств и оценки угрозы21. Такое сочетание переменных позволяет тщательно изучить взаимодействие между страхом, оценкой угроз и поведением избежания. Используя эту парадигму, мы последовательно демонстрировали экспериментальное приобретениеизбегания 20,22,23,24.

Обобщение избежания
Мы расширили парадигму расследования обобщения избежания23 - возможного механизма,ведущего к чрезмерному избежанию. Обобщения Павловского страха относится к распространению страха на стимулы или ситуации (обобщение стимулов, GSs), напоминающие оригинальные CS, со страхом снижается с уменьшением сходства с CS ( градиентобобщения) 25,26,27,28. Обобщение страха сводит к минимуму необходимость изучения отношений между стимулами заново, позволяя быстро обнаруживать новые угрозыв постоянно меняющихся средах 25,26,27,28. Тем не менее, чрезмерное обобщение приводит к страху безопасных стимулов (GSs похож на CS-), тем самымвызывая ненужные бедствия 28,29. В соответствии с этим, исследования с использованием Павловского обобщения страха последовательно показывают, что хронические боли пациенты чрезмерно обобщатьболи,связанные страх30,31,32,33,34, в то время как здоровый контроль показывают избирательное обобщение страха. Тем не менее, где чрезмерный страх вызывает дискомфорт, чрезмерное избегание может привести к функциональной инвалидности, из-за избежания безопасных движений и деятельности, иувеличение ежедневной активности разъединения 1,2,3,4,9. Несмотря на свою ключевую роль в хронической инвалидности боли, исследования по обобщению избежания является скудным. В парадигме, адаптированной для изучения обобщения избегания, участники сначала приобретают избегание, следуя описанной вышепроцедуре 20. В последующей фазе обобщения, три новые траектории движения вводятся в отсутствие болевой стимул. Эти траектории обобщения (G1-G3) лежат на том же континууме, что и траектории приобретения, напоминающие каждую из этих траекторий, соответственно. В частности, траектория обобщения G1 расположена между T1 и T2, G2 между T2 и T3, и G3 справа от T3. Таким образом, можно изучить обобщение избегания новых безопасных траекторий. В предыдущем исследовании, мы показали обобщение самореаций, но не избежать, возможно, предлагая различные основные процессы для боли, связанные со страхом и избежать обобщения23.

Исчезновение избегания с профилактикой ответных мер
Основным методом лечения высокого страха перед движением при хронической боли в опорно-двигательном заболеванииявляется экспозиция терапии 35– клинический аналогПавловского вымирания 36,т.е. уменьшение СР за счет повторного опыта работы с КСЗ в отсутствиеСША 36. Во время воздействия хронической боли, пациенты выполняют боялись деятельности или движений, с тем чтобы не подтвердить катастрофические убеждения и ожиданиявреда 34,37. Поскольку эти убеждения не обязательно касаются боли как таковой, а скорее лежащей в основе патологии, движения не всегда проводятся безболезненно вклинике 34. Согласно ингибирующей теорииобучения 38,39, обучение вымиранию не стирает первоначальную память страха (например, траектория движения-боль); скорее, он создает новую ингибирующую память вымирания (например, траектория движения-нет боли), которая конкурирует с первоначальной памятью страхадля поиска 40,41. Новая ингибирующая память более зависима от контекста,чем первоначальная память страха 40,считая потушенную память страха восприимчивой к повторному появлению(возврату страха) 40,41,42. Пациенты часто не позволяют выполнять даже тонкие поведения избегания во время лечения воздействия (вымирание с профилактикой реакции, RPE), чтобы установить подлинное вымирание страха, предотвращая неправильное отношениебезопасности, чтобы избежать 10,43.

Возвращение избегания
Рецидив с точки зрения возврата избегания по-прежнему распространен в клинических популяциях, даже после исчезновения страха43,44,45,46. Хотя было установлено, что несколько механизмов приводят к возвращению страха47, мало что известно о тех, которые связаны с избеганием22. В этой рукописи мы конкретно описываем спонтанное восстановление, т.е. возвращение страха и избегания из-запрохождения времени 40,47. Роботизированная парадигма достижения руки была реализована в 2-дневном протоколе для расследования возвращения избегания. В течение первого дня, участники впервые получают приобретение подготовки в парадигме, как описановыше 20. На последующем этапе RPE участники не могут выполнить ответ на избегание, т.е. они могут выполнять только связанную с болью траекторию (T1) в условиях вымирания. В течение дня 2, чтобы проверить на спонтанное восстановление, все траектории доступны снова, но при отсутствии болевые стимулы. Используя эту парадигму, мы показали, что на следующий день после успешного вымирания, избеганиевернулся 22.

протокол

Представленные здесь протоколы соответствуют требованиям комитета по социальной и социальной этике КУ Левена (регистрационный номер: S-56505) и Комитета по этике по психологии и неврологии Маастрихтского университета (регистрационные номера: 185_09_11_2017_S1 и 185_09_11_2017_S2_A1).

1. Подготовка лаборатории к тестовому сеансу

  1. Перед тестовой сессией: Отправьте участнику электронное письмо, информирующее его о доставке болеуяющих стимулов, общих контурах эксперимента и критериях исключения. Критерии исключения для здоровых участников включают: быть в возрасте до 18 лет; хроническая боль; анальфабетизм или диагностированная дислексия; беременность; левша; текущие/истории сердечно-сосудистых заболеваний, хронических или острых респираторных заболеваний (например, астмы, бронхита), неврологических заболеваний (например, эпилепсии) и/или психических расстройств (например, клиническая депрессия, паника/тревожное расстройство); неисправленные проблемы со слухом или зрением; боль в доминирующей руке, запястье, локте или плече, которые могут препятствовать выполнению задачи достижения; наличие имплантированных электронных медицинских приборов (например, кардиостимулятора); и наличие каких-либо других тяжелых заболеваний.
  2. В связи с мерами предосторожности COVID-19 попросите участника по прибытии в лабораторию помыть/дезинфицировать руки и сделать это самостоятельно. Носите одноразовую систему лица в течение всего сеанса теста и латексные перчатки всякий раз, когда требуется физический контакт с участником.
  3. Используйте две отдельные комнаты или секции для экспериментальной настройки: один для участника, а другой для экспериментатора.
  4. Используйте один компьютер с двумя отдельными экранами: один экран компьютера для экспериментатора и один больший экран телевизора для участника.
  5. Чтобы включить роботизированную руку (например, HapticMaster), нажмите переключатель питания в передней части робота (специфический для этого робота). Впоследствии включите аварийный выключатель, который впоследствии может быть использован для выключа робота в случае необходимости.
  6. Перекалибровать роботизированную руку перед каждым тестовым днем. Это делается через прямое приложение программирования интерфейс (API) связи с роботизированной рукой, и только должно быть сделано один раз, в начале дня тестирования.
    1. Чтобы установить соединение API, откройте интернет-браузер на компьютере и ввемите конкретный адрес API роботизированной руки.
    2. На веб-странице выберите состояние под HapticMASTER. Затем нажмите кнопку «Пуск» рядом с Init (для инициализации).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Это стандартная процедура калибровки для этого робота. Различные роботы могут потребовать различных процедур калибровки.
  7. Используйте стимулятор постоянного тока, который подключен к компьютеру (см. шаг 1.4). Во время эксперимента, болевой стимул поставляется через экспериментальный сценарий, который работает на компьютере. Эксперимент запрограммирован с использованием кросс-платформенной игровой движка (см. таблицу материалов).
    1. По соображениям безопасности отключите выход постоянного тока стимулятора, переключив оранжевый переключатель переключения в верхнем правом углу передней панели управления стимулятора.
    2. Используйте оранжевый переключатель переключения в середине передней панели управления, чтобы установить диапазон выхода до x 10 мА.
    3. Используйте черную роторную ручку в верхнем левом углу передней панели управления, чтобы установить продолжительность импульса до 2 мс (2000 мкс).
    4. Чтобы включить постоянный ток стимулятор, нажмите кнопку питания в нижнем левом углу передней панели управления.

2. Проверка критериев исключения и получение информированного согласия

  1. Распоитите участника примерно в 2,5 м от экрана телевизора (см. шаг 1.4), на удобном расстоянии (15 см) от ручки (сенсора) роботизированной руки, в кресле с подлокотником(рисунок 1).
  2. Скрининг участника на критерии исключения с помощью саморепортата (см. шаг 1.1 для критериев исключения).
  3. Сообщите участнику о доставке болеуять стимулов и общих планах эксперимента. Кроме того, сообщите ему о том, что он/она могут в любой момент отказаться от участия в эксперименте без каких-либо последствий. Получение письменного информированного согласия.
  4. Чтобы свести к минимуму физический контакт с участником, убедитесь, что раздел участника лаборатории включает в себя таблицу, на которой исключения и обоснованного согласия формы, а также таблетки для вопросников (см. шаг 6.2) помещаются до прибытия участника. Участник должен иметь доступ и подписать формы самостоятельно, используя эту таблицу.

3. Прикрепление электродов стимуляции

ПРИМЕЧАНИЕ: Болевой стимул 2 мс квадратной волны электрический стимул доставлены cutaneously через два электрода стимуляции бар из нержавеющей стали (электрод диаметром 8 мм, interelectrode расстояние 30 мм).

  1. Если участник носит длинные рукава, попросите его засучить рукав на правой руке не менее чем на 10 см выше локтя.
  2. Заполните центр электродов стимуляции проводящим электролитным гелем и подключите электродные кабели к аварийному выключателю, который подключен к постоянному току стимулятора в экспериментальном разделе лаборатории.
  3. Прикрепите электродели стимуляции над сухожилием трицепса правой руки участника с помощью ремешка. Убедитесь, что ремешок не слишком туго, ни слишком свободно. После того, как электроды были прикреплены, скажите участнику, чтобы расслабить его / ее руку.

4. Калибровка болевой стимул

  1. Объясните процедуру калибровки боли и соответствующую шкалу, представляя ее на экране телевизора (см. шаг 1.4).
    1. Уточните участнику, что он/она может выбрать стимул, который он/она получит во время эксперимента, но объясните, что для целостности данных его просят выбрать стимул, который он/она охарактеризовали бы как «значительно болезненный и требующий некоторых усилий, чтобы терпеть».
    2. Попросите участника оценить каждый стимул по численной шкале, представленной на экране телевизора, начиная от 0-10, где 0 помечен как "Я ничего не чувствую"; 1 как "Я чувствую что-то, но это не неприятно; это всего лишь сенсация" (т.е. порог обнаружения), 2 как "стимул еще не болезненный, но начинает быть неприятным"; 3, как "стимул начинает быть болезненным" (т.е. болевой порог); и 10, как "это худшая боль, которую я могу себе представить".
  2. Включите выход постоянного тока стимулятора путем переключения оранжевого переключателя переключателя (см. шаг 1.7.1).
  3. Во время процедуры калибровки боли, вручную увеличить интенсивность боли стимулы с помощью вращающейся ручки на передней панели управления постоянного тока стимулятора. Интенсивность боли стимул можно увидеть выше этой ручки.
    1. Начните с интенсивности 1 мА и постепенно увеличивайте интенсивность шаг за шагом, с увеличением на 1, 2, 3 и 4 мА приращения. Используйте следующий порядок презентаций стимулов в mA: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 и т.д.
  4. Чтобы доставить болевые стимулы один стимул за один раз, вручную вызвать постоянный текущий стимулятор, нажав на оранжевую кнопку триггера на передней панели управления.
    1. Объявить каждый стимул для участника, прежде чем вызвать постоянный текущий стимулятор.
  5. Прекратите процедуру калибровки, как только участник достигнет уровня интенсивности боли, который он /она охарактеризовала бы как "значительно болезненный и требующий некоторых усилий, чтобы терпеть". В идеале, это должно соответствовать 7-8 по шкале оценки калибровки боли.
  6. Документ участника окончательной интенсивности боли в МА и его / ее оценка интенсивности боли (0-10) и поддерживать эту интенсивность на оставшуюся часть эксперимента.

5. Запуск экспериментальной задачи

  1. Устно сообщите участнику, что он/она получит инструкции по роботизированной парадигме руки достижения на экране телевизора перед ним, после чего он/ она сможет практиковать задачу под наблюдением экспериментатора.
  2. Предоставьте участнику стандартизированные письменные инструкции по задаче на экране.
  3. Практика: Через экспериментальный сценарий, на экране телевизора, присутствуют три арки (T1-T3), расположенные на полпути через плоскость движения. Самое простое движение руки (T1) в паре без отклонения или сопротивления, движение средней руки (T2) в паре с умеренным отклонением и сопротивлением, а самое дальнее движение руки (T3) в паре с самым большим отклонением и самым сильным сопротивлением.
    1. Поручите участнику использовать свою доминирующую руку для работы датчика роботизированной руки, представленной зеленым шаром на экране телевизора, и переместить мяч/сенсор от отправной точки в левом нижнем углу плоскости движения к цели в верхнем левом углу плоскости движения.
    2. Проинструктируйте участника о том, что он/она может свободно выбирать, какую из доступных траекторий движения выполнить на каждом испытании.
  4. Не ввешать болевой стимул (см. раздел 3: Примечание и шаг 5.7.6) во время фазы практики. Однако убедитесь, что связь между отклонением и сопротивлением (см. шаг 5.3) существует.
  5. Предоставьте участнику устную обратную связь во время выполнения этапа практики.
    1. Убедитесь, что участник не начинает двигаться до визуальных и слуховых "стартовых сигналов", и что он /она выпускает роботизированную руку сразу же, когда визуальные и слуховые "стоп-сигналы" представлены.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Два различных слуховых сигнала ("стартовый тон" и "тон скоринга") и два различных визуальных сигнала (цель и виртуальный "светофор", зелёный и красный соответственно; Рисунок 1) были использованы в качестве сигналов начала и остановки. Слуховые и визуальные стартовые сигналы представлены одновременно, как и слуховые и визуальные стоп-сигналы.
    2. Поручите участнику предоставить самооценку мер боли и страха перед болью, связанной с движением, по непрерывной рейтинговой шкале, путем прокрутки влево и вправо по шкале с помощью двух соответствующих педалей стопы на тройном переключателе ноги. Поручите ему/ей подтвердить свой ответ с помощью педали третьей ноги.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Настоящие вопросы саморепортаций о фиксированных, предопределенных испытаниях, для каждой траектории движения отдельно. Убедитесь, что с помощью экспериментального сценария роботизированная рука обездвижена и остается фиксированной в течение времени, когда участник отвечает на вопросы.
  6. В конце этапа практики ответьте на вопросы участника. Оставьте экспериментальную секцию/комнату и потускнеть свет. Участник начинает эксперимент сам/ сам, нажав на педаль ноги "Подтвердить" (см. шаг 5.5.2).
  7. Приобретение: Во время приобретения, подобно фазе практики, пусть участник выбирает траекторию движения (T1-T3) для выполнения на каждом испытании.
    1. Во время приобретения избегания, подвергать участника экспериментальной ответ-outcome (движение траектории боли) непредвиденных обстоятельств, а также избежать расходов, т.е. компромисс между болью и усилием, через экспериментальный сценарий.
    2. В частности, если участник выполняет самый простой траектории движения (T1), всегда присутствует болевой стимул (100% боль / нет отклонения или сопротивления).
    3. Если он/она выполняет траекторию среднего движения (T2), то представляет стимул боли с шансом 50%, но обеспечивает он/она приложить больше усилия (умеренное отклонение и сопротивление).
    4. Если участник выполняет дальнюю, наиболее усилий траектории движения (T3), не представляют болевой стимул на всех, но убедитесь, что он / она придется приложить больше усилий для достижения цели (0% боли / наибольшее отклонение, сильнейшее сопротивление).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Если это применимо к дизайну, группа Yoked может быть использована в качестве контроля. В yoked процедур, каждый участник управления в паре с участником экспериментальной группы, так что два получают те же графики подкрепления48. Таким образом, в нынешней парадигме каждый участник Группы йокеда получает болевые стимулы на тех же испытаниях, что и его коллега из Экспериментальной группы, независимо от траекторий, которые он/она выбирает. Никакого приобретения избегания поведения не ожидается в группе Yoked, учитывая отсутствие манипулируемых ответ-результат (движение траектории боли) непредвиденных обстоятельств.
    5. При необходимости сохраните данные от каждого участника Экспериментальной группы на компьютере (см. раздел 1.4) и используйте в качестве ссылки для расписания усиления каждого участника группы Yoked (контроль).
      1. При использовании процедуры Yoked (т.е. каждый участник управления в паре с участником экспериментальной группы, таким образом, что два получают те жеграфики подкрепления 48), выделить участников в группы, используя график рандомизации с правилом, что первый участник должен быть в экспериментальной группе. После этого участники назначаются в обе группы случайным образом, до тех пор, пока в каждой точке количество участников Экспериментальной группы превышает число участников группы Yoked.
    6. На испытаниях с болевой стимулом, представить болевой стимул, как только две трети движения было выполнено, т.е., как только участник переехал через арку траектории. Стимулятор постоянного тока автоматически срабатывает с помощью экспериментального скрипта.
    7. Об успешном завершении испытаний свидетельствует представление визуальных и слуховых стоп-сигналов. Впоследствии убедитесь, что с помощью экспериментального сценария роботизированная рука автоматически возвращается в исходное положение, где она остается фиксированной. После 3000 мс, представить визуальные и слуховые сигналы начала, и участник может начать следующее испытание.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Продолжительность испытаний отличается между испытаниями и участниками, из-за различий в скорости движения. Количество испытаний на экспериментальной стадии также может меняться между экспериментами. Мы рекомендуем как минимум 2 х 12 испытаний для успешного приобретения избегания. Включая описанные выше шаги, протокол приобретения длится около 45 минут.
  8. Обобщение: В протоколе обобщения тест на обобщение избежания после этапа приобретения (см. раздел 5.7).
    ПРИМЕЧАНИЕ: При тестировании на обобщение избегания, на экране траектории арки разделены во время приобретения, чтобы оставить место для обобщения траектории арки, которые расположены между арки траектории приобретения (см. Рисунок 1).
    1. На экране телевизора, представить три новых траектории движения вместо приобретения траектории T1-T3. Убедитесь, что эти «траектории обобщения» (G1-G3) расположены рядом с траекториями приобретения. В частности, G1 расположен между T1 и T2, G2 между T2 и T3, и G3 справа от T3 (см. Рисунок 1). Не соесовывяйте траектории обобщения с болевой стимулом.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Включая описанные выше шаги, с фазой обобщения 3 х 12 испытаний, протокол обобщения избежания длится примерно 1,5 ч. Для тестирования обобщенияизбегания требуется группа 48 Yoked (см. шаг 5.7.5). Тем не менее, различные элементы управления могут быть использованы в зависимости от конкретного исследовательского вопроса (ср. контекст модуляции избегания в рамках предметадизайн 24).
  9. Вымирание с профилактикой ответных мер (RPE): В протоколе RPE, после этапа приобретения (см. раздел 5.7), предоставьте участникам стандартизированные письменные инструкции о том, что на предстоящем этапе им разрешается выполнять только T1.
    1. Во время фазы RPE, с помощью экспериментального сценария, визуально (например, блокирование траектории арки с воротами) и / или хаптически (например, движение руки участника блока с тактильной стеной) блок T2 и T3, так что только T1 доступен. T1 не в паре с болевой стимулом на этом этапе. Включая описанные выше шаги, с фазой RPE 4 x 12 испытаний, эта сессия длится около 60 минут.
  10. Тест спонтанного восстановления: Для тестирования спонтанного восстановления избегания, управлять 2-дневный протокол с 24 ч ± 3 ч между сессиями. На 1 день ввимите протокол RPE (см. раздел 5.9).
    1. На 2-й день прикрепите электроды стимуляции (см. раздел 3). Предоставьте краткие инструкции по обновлению задачи на экране. Не включать какую-либо информацию о болевые стимулы.
    2. Представить три траектории приобретения (T1-T3, cf. фаза приобретения, см. раздел 5.7), в отсутствие болевой стимул. Включая пост-экспериментальный вопросник (см. раздел 6.2) и спонтанную фазу восстановления 4 х 12 испытаний, эта сессия длится около 45 минут.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Чтобы предотвратить восстановление страха (т.е. возвращение страха после неожиданных встреч сболевой стимул 42; см. обсуждение), не перекалибровать боли стимул на второй день.

6. Завершение эксперимента

  1. После того, как участник завершил эксперимент, отсоедините электроды стимуляции.
  2. Предоставьте участнику планшет, расположенный на столе в секции участника лаборатории (см. раздел 2.4), для ответа на вопросник выхода, спрашивая об интенсивности и неприятности болеуготовения и избежания расходов, а также осведомленности об экспериментальных ситуациях реагирования-результата (траектория движения-боль).
  3. Пока участник завершает анкеты психологических признаков, очищает электролитный гель от стимулирующих электродов.
  4. После того, как участник закончил заполнение анкет психологической черты, предоставить ему / ей с подведением итогов и возмещения.
  5. Тщательно очистите электроды стимуляции дезинфицирующим раствором, подходящим для очистки медицинских инструментов; удалить все гель внутри и вокруг электродов. Высушите электроды бумагой из мягких тканей. Очистите датчик роботизированной руки дезинфицирующими салфетками или спреем.

Результаты

Приобретение поведения избежания демонстрируется участниками, избегая большего (показывая большие максимальные отклонения от кратчайшей траектории) в конце этапа приобретения, по сравнению с началом фазы приобретения(рисунок 2, указанный A)20, или по сравн?...

Обсуждение

Учитывая ключевую роль избежания хроническойболи инвалидности 1,2,3,4,5, и ограничения, с которымисталкиваются традиционные парадигмы избегания 19, существует необходимость в методах дл?...

Раскрытие информации

Авторов нечего раскрывать.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантом Види от Нидерландской организации научных исследований (NWO), Нидерландов (грант ID 452-17-002) и старшего научно-исследовательского стипендии Исследовательского фонда Фландрии (FWO-Vlaanderen), Бельгия (грант ID: 12E3717N) предоставлено Энн Meulders. Вклад Иоганна Влайена был поддержан долгосрочным структурным финансированием "Астенов" гранта "Метусалем" фламандского правительства Бельгии.

Авторы хотели бы поблагодарить Джакко Роннера и Ричарда Беннинга из Маастрихтского университета за программирование экспериментальных задач, а также проектирование и создание графики для описанных экспериментов.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
1 computer and computer screenIntel Corporation64-bit Intel CoreRunning the experimental script
40 inch LCD screenSamsung GroupPresenting the experimental script
Blender 2.79Blender Foundation3D graphics software for programming the graphics of the experiment
C#Programming language used to program the experimental task
Conductive gelReckitt BenckiserK-Y GelFacilitates conduction from the skin to the stimulation electrodes
Constant current stimulatorDigitimer LtdDS7AGenerates electrical stimulation
HapticMasterMotekforce LinkRobotic arm
MatlabMathWorksFor writing scripts for participant randomization schedule, and for extracting maximum deviation from shortest trajectory per trial
QualtricsQualtricsWeb survey tool for psychological questionnaires
RstudioRstudio Inc.Statistical analyses
Sekusept PlusEcolabDisinfectant solution for cleaning medical instruments
Stimulation electrodesDigitimer LtdBar stimulating electrodeTwo reusable stainless steel disk electrodes; 8mm diameter with 30mm spacing
TabletAsusTek Computer Inc.ASUS ZenPad 8.0For providing responses to psychological trait questinnaires
Triple foot switchScytheUSB-3FS-2For providing self-report measures on VAS scale
Unity 2017Unity TechnologiesCross-platform game engine for writing the experimental script including presentations of electrocutaneous stimuli

Ссылки

  1. Crombez, G., Eccleston, C., Van Damme, S., Vlaeyen, J. W., Karoly, P. Fear-avoidance model of chronic pain: the next generation. The Clinical Journal of Pain. 28 (6), 475-483 (2012).
  2. Leeuw, M., et al. The fear-avoidance model of musculoskeletal pain: current state of scientific evidence. Journal of Behavioral Medicine. 30 (1), 77-94 (2007).
  3. Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance model of chronic musculoskeletal pain: 12 years on. Pain. 153 (6), 1144-1147 (2012).
  4. Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance and its consequences in chronic musculoskeletal pain: a state of the art. Pain. 85 (3), 317-332 (2000).
  5. Meulders, A. From fear of movement-related pain and avoidance to chronic pain disability: a state-of-the-art review. Current Opinion in Behavioral Sciences. 26, 130-136 (2019).
  6. Kori, S. H., Miller, R. P., Todd, D. D. Kinesophobia: a new view of chronic pain behavior. Pain Management. (3), 35-43 (1990).
  7. Lethem, J., Slade, P. D., Troup, J. D., Bentley, G. Outline of a Fear-Avoidance Model of exaggerated pain perception-I. Behaviour Research and Therapy. 21 (4), 401-408 (1983).
  8. Waddell, G., Newton, M., Henderson, I., Somerville, D., Main, C. J. A Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain. 52 (2), 157-168 (1993).
  9. Volders, S., Boddez, Y., De Peuter, S., Meulders, A., Vlaeyen, J. W. Avoidance behavior in chronic pain research: a cold case revisited. Behaviour Research and Therapy. 64, 31-37 (2015).
  10. Lovibond, P. F., Mitchell, C. J., Minard, E., Brady, A., Menzies, R. G. Safety behaviours preserve threat beliefs: Protection from extinction of human fear conditioning by an avoidance response. Behaviour Research and Therapy. 47 (8), 716-720 (2009).
  11. Hofmann, S. G., Hay, A. C. Rethinking avoidance: Toward a balanced approach to avoidance in treating anxiety disorders. Journal of Anxiety Disorders. 55, 14-21 (2018).
  12. Krypotos, A. M., Effting, M., Kindt, M., Beckers, T. Avoidance learning: a review of theoretical models and recent developments. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 9, 189 (2015).
  13. Mowrer, O. H. Two-factor learning theory: summary and comment. Psychological Review. 58 (5), 350-354 (1951).
  14. Pavlov, I. P. . Conditioned reflexes: An investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. , (1927).
  15. Skinner, B. F. . Science and human behavior. , (1953).
  16. Thorndike, E. L. Animal intelligence: An experimental study of the associative processes in animals. The Psychological Review: Monograph Supplements. 2 (4), 109 (1898).
  17. Linton, S. J., Götestam, K. G. Controlling pain reports through operant conditioning: a laboratory demonstration. Perceptual and Motor Skills. 60 (2), 427-437 (1985).
  18. Gatzounis, R., Schrooten, M. G., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Operant learning theory in pain and chronic pain rehabilitation. Current Pain and Headache Reports. 16 (2), 117-126 (2012).
  19. Krypotos, A. M., Vervliet, B., Engelhard, I. M. The validity of human avoidance paradigms. Behaviour Research and Therapy. 111, 99-105 (2018).
  20. Meulders, A., Franssen, M., Fonteyne, R., Vlaeyen, J. Acquisition and extinction of operant pain-related avoidance behavior using a 3 degrees-of-freedom robotic arm. Pain. 157 (5), (2016).
  21. Boddez, Y., et al. Rating data are underrated: Validity of US expectancy in human fear conditioning. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 44 (2), 201-206 (2013).
  22. Gatzounis, R., Meulders, A. Once an Avoider Always an Avoider? Return of Pain-Related Avoidance After Extinction With Response Prevention. The Journal of Pain. , (2020).
  23. Glogan, E., Gatzounis, R., Meulders, M., Meulders, A. Generalization of instrumentally acquired pain-related avoidance to novel but similar movements using a robotic arm-reaching paradigm. Behaviour Research and Therapy. 124, 103525 (2020).
  24. Meulders, A., Franssen, M., Claes, J. Avoiding Based on Shades of Gray: Generalization of Pain-Related Avoidance Behavior to Novel Contexts. The Journal of Pain. , (2020).
  25. Kalish, H. I., Marx, M. . Learning: processes. , 207-297 (1969).
  26. Honig, W. K., Urcuioli, P. J. The legacy of Guttman and Kalish (1956): Twenty-five years of research on stimulus generalization. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 36 (3), 405-445 (1981).
  27. Ghirlanda, S., Enquist, M. A century of generalization. Animal Behaviour. 66 (1), 15-36 (2003).
  28. Dymond, S., Dunsmoor, J., Vervliet, B., Roche, B., Hermans, D. Fear generalization in humans: Systematic review and implications for anxiety disorder research. Behavior Therapy. 46 (5), 561-582 (2015).
  29. Lissek, S., Grillon, C. Overgeneralization of conditioned fear in the anxiety disorders. Zeitschrift für Psychologie/Journal of Psychology. 218 (2), 146-148 (2010).
  30. Meulders, A., et al. Contingency learning deficits and generalization in chronic unilateral hand pain patients. The Journal of Pain. 15 (10), 1046-1056 (2014).
  31. Meulders, A., Jans, A., Vlaeyen, J. Differences in pain-related fear acquisition and generalization: an experimental study comparing patients with fibromyalgia and healthy controls. Pain. 156 (1), 108-122 (2015).
  32. Meulders, A., Meulders, M., Stouten, I., De Bie, J., Vlaeyen, J. W. Extinction of fear generalization: A comparison between fibromyalgia patients and healthy control participants. The Journal of Pain. 18 (1), 79-95 (2017).
  33. Harvie, D. S., Moseley, G. L., Hillier, S. L., Meulders, A. Classical Conditioning Differences Associated With Chronic Pain: A Systematic Review. The Journal of Pain. 18 (8), 889-898 (2017).
  34. Meulders, A. Fear in the context of pain: Lessons learned from 100 years of fear conditioning research. Behaviour Research and Therapy. 131, 103635 (2020).
  35. Vlaeyen, J., Morley, S., Linton, S., Boersma, K., de Jong, J. . Pain-Related Fear: Exposure Based Treatment for Chronic Pain. , (2012).
  36. Scheveneels, S., Boddez, Y., Vervliet, B., Hermans, D. The validity of laboratory-based treatment research: Bridging the gap between fear extinction and exposure treatment. Behaviour Research and Therapy. 86, 87-94 (2016).
  37. den Hollander, M., et al. Fear reduction in patients with chronic pain: a learning theory perspective. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (11), 1733-1745 (2010).
  38. Craske, M. G., et al. Optimizing inhibitory learning during exposure therapy. Behaviour Research Therapy. 46 (1), 5-27 (2008).
  39. Quirk, G. J., Mueller, D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology: An Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 33 (1), 56-72 (2008).
  40. Bouton, M. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
  41. Bouton, M. E., Winterbauer, N. E., Todd, T. P. Relapse processes after the extinction of instrumental learning: renewal, resurgence, and reacquisition. Behavioural processes. 90 (1), 130-141 (2012).
  42. Haaker, J., Golkar, A., Hermans, D., Lonsdorf, T. B. A review on human reinstatement studies: an overview and methodological challenges. Learning & Memory. 21 (9), 424-440 (2014).
  43. Mineka, S. The role of fear in theories of avoidance learning, flooding, and extinction. Psychological Bulletin. 86 (5), 985-1010 (1979).
  44. Bravo-Rivera, C., Roman-Ortiz, C., Montesinos-Cartagena, M., Quirk, G. J. Persistent active avoidance correlates with activity in prelimbic cortex and ventral striatum. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 184 (2015).
  45. Vervliet, B., Indekeu, E. Low-cost avoidance behaviors are resistant to fear extinction in humans. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 351 (2015).
  46. Solomon, R. L., Kamin, L. J., Wynne, L. C. Traumatic avoidance learning: the outcomes of several extinction procedures with dogs. The Journal of Abnormal and Social Psychology. 48 (2), 291-302 (1953).
  47. Bouton, M. E., Swartzentruber, D. Sources of relapse after extinction in Pavlovian and instrumental learning. Clinical Psychology Review. 11 (2), 123-140 (1991).
  48. Davis, J., Bitterman, M. E. Differential reinforcement of other behavior (DRO): a yoked-control comparison. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 15 (2), 237-241 (1971).
  49. Bouton, M. E., Todd, T. P. A fundamental role for context in instrumental learning and extinction. Behavioural Processes. 104, 13-19 (2014).
  50. Bouton, M. E., Todd, T. P., Leon, S. P. Contextual control of discriminated operant behavior. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 40 (1), 92-105 (2014).
  51. Pittig, A., Wong, A. H. K., Glück, V. M., Boschet, J. M. Avoidance and its bi-directional relationship with conditioned fear: Mechanisms, moderators, and clinical implications. Behaviour Research and Therapy. 126, 103550 (2020).
  52. Pittig, A., Dehler, J. Same fear responses, less avoidance: Rewards competing with aversive outcomes do not buffer fear acquisition, but attenuate avoidance to accelerate subsequent fear extinction. Behaviour Research and Therapy. 112, 1-11 (2019).
  53. Van Damme, S., Van Ryckeghem, D. M., Wyffels, F., Van Hulle, L., Crombez, G. No pain no gain? Pursuing a competing goal inhibits avoidance behavior. Pain. 153 (4), 800-804 (2012).
  54. Langley, P., et al. The impact of pain on labor force participation, absenteeism and presenteeism in the European Union. Journal of Medical Economics. 13 (4), 662-672 (2010).
  55. Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., Gallacher, D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain. 10 (4), 287-333 (2006).
  56. Claes, N., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Pain-avoidance versus reward-seeking: an experimental investigation. Pain. 156 (8), 1449-1457 (2015).
  57. Claes, N., Karos, K., Meulders, A., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. S. Competing goals attenuate avoidance behavior in the context of pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1120-1129 (2014).
  58. Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiology of Learning and Memory. 94 (1), 30-41 (2010).
  59. LeDoux, J., Daw, N. D. Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 19 (5), 269-282 (2018).
  60. Glogan, E., van Vliet, C., Roelandt, R., Meulders, A. Generalization and extinction of concept-based pain-related fear. The Journal of Pain. 20 (3), 325-338 (2019).
  61. Meulders, A., Vandael, K., Vlaeyen, J. W. Generalization of Pain-Related Fear Based on Conceptual Knowledge. Behavior Therapy. 48 (3), 295-310 (2017).
  62. Bolles, R. C. Species-specific defense reactions and avoidance learning. Psychological Review. 77 (1), 32-48 (1970).
  63. Shook, N. J., Thomas, R., Ford, C. G. Testing the relation between disgust and general avoidance behavior. Personality and Individual Differences. 150, 109457 (2019).
  64. McCambridge, S. A., Consedine, N. S. For whom the bell tolls: Experimentally-manipulated disgust and embarrassment may cause anticipated sexual healthcare avoidance among some people. Emotion. 14 (2), 407-415 (2014).
  65. Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 20 (4), 380-389 (1994).
  66. van Well, S., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle, and US-expectancy data. Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. 12 (3), 499-512 (2012).
  67. Davidson, R. J., Jackson, D. C., Larson, C. L. . Handbook of psychophysiology, 2nd ed. , 27-52 (2000).
  68. Benedek, M., Kaernbach, C. A continuous measure of phasic electrodermal activity. Journal of Neuroscience Methods. 190 (1), 80-91 (2010).
  69. Leknes, S., Lee, M., Berna, C., Andersson, J., Tracey, I. Relief as a reward: hedonic and neural responses to safety from pain. PloS One. 6 (4), 17870 (2011).
  70. Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
  71. Leknes, S., et al. The importance of context: When relative relief renders pain pleasant. PAIN. 154 (3), 402-410 (2013).
  72. Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
  73. Deutsch, R., Smith, K. J. M., Kordts-Freudinger, R., Reichardt, R. How absent negativity relates to affect and motivation: an integrative relief model. Frontiers in Psychology. 6 (152), (2015).
  74. Vlemincx, E., et al. Why do you sigh? Sigh rate during induced stress and relief. Psychophysiology. 46 (5), 1005-1013 (2009).
  75. Kreibig, S. D. Autonomic nervous system activity in emotion: A review. Biological Psychology. 84 (3), 394-421 (2010).
  76. Pappens, M., Smets, E., Vansteenwegen, D., Van Den Bergh, O., Van Diest, I. Learning to fear suffocation: a new paradigm for interoceptive fear conditioning. Psychophysiology. 49 (6), 821-828 (2012).
  77. de Man, J., Stassen, N., Poppe, R., Meyer, J. J., Veltkamp, R., Dastani, M. Analyzing fear using single sensor EEG device. International Conference on Intelligent Technologies for Interactive Entertainment. , 86-96 (2016).
  78. Meulders, A., Vandebroek, N., Vervliet, B., Vlaeyen, J. W. S. Generalization Gradients in Cued and Contextual Pain-Related Fear: An Experimental Study in Healthy Participants. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 345 (2013).
  79. Meulders, A., Vansteenwegen, D., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition of fear of movement-related pain and associative learning: a novel pain-relevant human fear conditioning paradigm. Pain. 152 (11), 2460-2469 (2011).
  80. Meulders, A., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition and generalization of cued and contextual pain-related fear: an experimental study using a voluntary movement paradigm. Pain. 154 (2), 272-282 (2013).
  81. Moore, D. J., Keogh, E., Crombez, G., Eccleston, C. Methods for studying naturally occurring human pain and their analogues. Pain. 154 (2), 190-199 (2013).
  82. Lewis, T. Pain in muscular ischemia: its relation to anginal pain. Archives of Internal Medicine. 49 (5), 713-727 (1932).
  83. Niederstrasser, N. G., et al. Pain catastrophizing and fear of pain predict the experience of pain in body parts not targeted by a delayed-onset muscle soreness procedure. The Journal of Pain. 16 (11), 1065-1076 (2015).
  84. Niederstrasser, N. G., et al. An experimental approach to examining psychological contributions to multisite musculoskeletal pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1156-1165 (2014).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

164

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены