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Immunofluorescent Detection of Two Thymidine Analogues (CldU and IdU) in Primary Tissue

Accurate measurement of cell division is a fundamental challenge in experimental biology that becomes increasingly complex when slowly dividing cells are ...

University of Pennsylvania-School of Medicine

&#x867D;&#x7136;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x8BB8;&#x591A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x60CA;&#x8BB6;&#x7684;&#x9884;&#x5148;&#x5B58;&#x5728;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x6240;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#xFF0C;&#x6216; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x731C;&#x6D4B;&#x6709;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x6210;&#x4EBA;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x6574;&#x4E2A;&#x751F;&#x547D;&#x6765;&#x66FF;&#x6362;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x786E;&#x51FF;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E00;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;&#x66F4;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x6D4B;&#x91CF;&#x6210;&#x4EBA;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66F4;&#x66FF;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E; DNA &#x524D;&#x4F53;&#x6A21;&#x62DF; 5-&#x6EB4;-2-deoxyuridine &#xFF08;BrdU&#xFF09; 1 &#x5C81;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8FDE;&#x7EED;&#x957F;&#x671F;&#x8D34;&#x6807;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5C81;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x6700;&#x5C11;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x8D39;&#x7387;&#x6781;&#x4F4E;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A;&#x540E;&#x5929; BrdU &#x6807;&#x7B7E;&#x4EE5;&#x7EBF;&#x6027;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5728;&#x5927;&#x7EA6; 1,400 &#x6210;&#x4EBA; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EA;&#x6709; 1 &#x53D1;&#x73B0;&#x63A5;&#x53D7;&#x6BCF;&#x65E5;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x6210;&#x4EBA; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x5F88;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B;&#x3002;

&#x5C81;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x901F;&#x5EA6;&#x5F88;&#x6162;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x3002;

Although many signaling pathways have been shown to promote beta-cell growth, surprisingly little is known about the normal life cycle of preexisting beta-cells or the signaling pathways required for beta-cell survival. Adult beta-cells have been speculated to have a finite life span, with ongoing adult beta-cell replication throughout life to replace lost cells. However, little solid evidence supports this idea. To more accurately measure adult beta-cell turnover, we performed continuous long-term labeling of proliferating cells with the DNA precursor analog 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) in 1-year-old mice. We show that beta-cells of aged adult mice have extremely low rates of replication, with minimal evidence of turnover. Although some pancreatic components acquired BrdU label in a linear fashion, only 1 in approximately 1,400 adult beta-cells were found to undergo replication per day. We conclude that adult beta-cells are very long lived.

Very slow turnover of beta-cells in aged adult mice.

Bien que de nombreuses voies de signalisation ont &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9;s pour favoriser la croissance des cellules b&#xEA;ta, &#xE9;tonnamment peu est connu sur le cycle de vie normal des cellules b&#xEA;ta pr&#xE9;existantes ou les voies de signalisation n&#xE9;cessaires &#xE0; la survie des cellules b&#xEA;ta. Adultes des cellules b&#xEA;ta ont &#xE9;t&#xE9; sp&#xE9;cul&#xE9; d&#x26;#39;avoir une dur&#xE9;e de vie limit&#xE9;e, avec un adulte de r&#xE9;plication des cellules b&#xEA;ta en cours tout au long de la vie pour remplacer les cellules perdues. Cependant, peu de preuves solides soutient cette id&#xE9;e. Pour mesurer plus pr&#xE9;cis&#xE9;ment l&#x26;#39;adulte des cellules b&#xEA;ta chiffre d&#x26;#39;affaires, nous avons effectu&#xE9; en continu &#xE0; long terme &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tiquetage des cellules prolif&#xE9;rantes avec le pr&#xE9;curseur de l&#x26;#39;ADN analogue 5-bromo-2-d&#xE9;soxyuridine (BrdU) dans 1 ans chez la souris. Nous montrons que les cellules b&#xEA;ta des souris adultes &#xE2;g&#xE9;s ont des taux extr&#xEA;mement faibles de la r&#xE9;plication, un minimum de traces du chiffre d&#x26;#39;affaires. Bien que certains composants du pancr&#xE9;as a acquis l&#x26;#39;&#xE9;tiquette BrdU dans un mode lin&#xE9;aire, seulement 1 sur environ 1.400 adultes des cellules b&#xEA;ta ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s &#xE0; subir la r&#xE9;plication par jour. Nous concluons que les cellules b&#xEA;ta adultes vivent tr&#xE8;s longtemps.

Le chiffre d&#x26;#39;affaires tr&#xE8;s lente de la b&#xEA;ta-cellules chez les souris adultes &#xE2;g&#xE9;es

Sehr langsame Umsatz von Beta-Zellen im Alter von erwachsenen M&#xE4;usen.

Anche se molte vie di segnalazione hanno dimostrati di promuovere la crescita delle cellule beta, sorprendentemente poco si sa circa il ciclo di vita normale di beta-cellule preesistenti o il segnalazione percorsi necessari per la sopravvivenza delle cellule beta. Beta-cellule adulte hanno ipotizzate di avere una durata di vita finita, con la replica di beta-cellule adulte in corso per tutta la vita per sostituire le cellule perdute. Tuttavia, poco solide prove supportano questa idea. Pi&ugrave; precisamente fatturato di beta-cellula adulta misura, abbiamo eseguito etichettatura continuo a lungo termine delle cellule proliferanti con il DNA precursore analogico 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) in 1-anno-vecchio mouse. Mostriamo che beta-cellule di topi adulti anziani hanno tassi estremamente bassi di replica, con minima evidenza di fatturato. Anche se alcuni componenti del pancreas acquisito BrdU etichetta in maniera lineare, solo 1 in circa 1.400 beta-cellule adulte sono stati trovati a subire replica al giorno. Concludiamo che beta-cellule adulte sono visse molto a lungo.

Fatturato molto lenta delle beta-cellule nei topi adulti invecchiati.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x610F;&#x5916;&#x306B;&#x3082;&#x5C11;&#x3057;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x3001;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x751F;&#x6DAF;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x3001;&#x6709;&#x9650;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x78BA;&#x304B;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30A2;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3088;&#x308A;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x6210;&#x4EBA;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x56DE;&#x8EE2;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;1&#x6B73;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;DNA&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;5  - &#x30D6;&#x30ED;&#x30E2;-2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A6;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#xFF08;BrdU&#xFF09;&#x3067;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9AD8;&#x9F62;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x7387;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x7DDA;&#x5F62;&#x7684;&#x306B;BrdU&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x7D04;1,400&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;1&#x65E5;&#x3042;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9577;&#x304F;&#x4F4F;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

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&#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB290;&#xB9B0; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;.

Aunque muchas v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n se han demostrado para promover el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta, sorprendentemente se sabe poco sobre el ciclo de vida normal de las c&#xE9;lulas beta preexistentes o las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n necesarias para la supervivencia de las c&#xE9;lulas beta. Adultos de las c&#xE9;lulas beta se ha especulado que tienen una vida finita, con un adulto en curso la replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta durante toda la vida para reemplazar las c&#xE9;lulas perdidas. Sin embargo, poca evidencia s&#xF3;lida apoya esta idea. Para medir con mayor precisi&#xF3;n adulto de las c&#xE9;lulas beta rotaci&#xF3;n, hemos realizado continua a largo plazo de c&#xE9;lulas proliferantes etiquetado con el ADN precursor an&#xE1;logo 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU) en 1-a&#xF1;os de edad ratones. Se demuestra que las c&#xE9;lulas beta de los ratones adultos de edad tienen tasas muy bajas de replicaci&#xF3;n, con evidencia m&#xED;nima de la facturaci&#xF3;n. Aunque algunos componentes pancre&#xE1;ticas adquirido etiqueta BrdU en una forma lineal, s&#xF3;lo 1 en aproximadamente 1.400 adulto las c&#xE9;lulas beta se encontraron a someterse a la replicaci&#xF3;n por d&#xED;a. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que las c&#xE9;lulas beta adultas viven mucho tiempo.

El volumen de negocios muy lenta de las c&#xE9;lulas beta en ratones adultos de edad avanzada

&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; Irs2 &#x5206;&#x516C;&#x53F8;--&gt; Akt--&gt; Foxo1 &#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EA7;&#x8054;&#x3002;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x7684; 3&#39;-&#x8102;&#x8D28; pten &#x57FA;&#x56E0;&#x901A;&#x5E38;&#x6291;&#x5236;&#x6B64;&#x68AF;&#x7EA7; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x5BF9; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x6216;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x4E0B;&#x8DCC; Pten &#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6062;&#x590D; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x9632;&#x6B62; Irs2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x6211;&#x4EEC;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x6216;&#x751F;&#x6210;&#x4E86; pten &#x57FA;&#x56E0; (Irs2(-/-)::Pten (+ /-)) &#x7684; haploinsufficient &#x7684; Irs2 &#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;Irs2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x8FDB;&#x884C; 3 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x4F5C;&#x4E3A; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x79EF;&#x9010;&#x6B65;&#x4E0B;&#x964D;&#xFF0C;&#x76F4;&#x5230;&#x4E22;&#x5931;&#x4E86;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x60A3;&#x4E0A;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; Pten &#x4E0D;&#x8DB3;&#x589E;&#x52A0;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C; Irs2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5927;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; Akt &#x548C; Foxo1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x6539;&#x8FDB; Pten(+/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8FC7; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x548C;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;Irs2(-/-)::Pten(+/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; Irs2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x63A5;&#x8FD1;&#x6B63;&#x5E38;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x548C;&#x5E78;&#x5B58;&#x4E0B;&#x6765;&#x6CA1;&#x6709;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6B63;&#x5E38;&#x4F46;&#x5C0F;&#x80F0;&#x5C9B;&#x4EA7;&#x751F;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#xFF0C;&#x76F4;&#x5230;&#x5728; 12 &#x4E2A;&#x6708;&#x5E74;&#x9F84;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6B7B;&#x4E8E;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x91C7;&#x53D6;&#x6B65;&#x9AA4;&#xFF0C;&#x52A0;&#x5F3A;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x53EF;&#x4EE5;&#x65E0;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x7684; Irs2 &#x5206;&#x652F;&#x4FC3;&#x8FDB; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x3001; &#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x5F81;&#x8C61;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

The Irs2 branch of the insulin/insulin-like growth factor signaling cascade activates the phosphatidylinositol 3-kinase --> Akt --> Foxo1 cascade in many tissues, including hepatocytes and pancreatic beta-cells. The 3'-lipid phosphatase Pten ordinarily attenuates this cascade; however, its influence on beta-cell growth or function is unknown. To determine whether decreased Pten expression could restore beta-cell function and prevent diabetes in Irs2(-/-) mice, we generated wild type or Irs2 knock-out mice that were haploinsufficient for Pten (Irs2(-/-)::Pten(+/-)). Irs2(-/-) mice develop diabetes by 3 months of age as beta-cell mass declined progressively until insulin production was lost. Pten insufficiency increased peripheral insulin sensitivity in wild type and Irs2(-/-) mice and increased Akt and Foxo1 phosphorylation in the islets. Glucose tolerance improved in the Pten(+/-) mice, although beta-cell mass and circulating insulin levels decreased. Compared with Irs2(-/-) mice, the Irs2(-/-)::Pten(+/-) mice displayed nearly normal glucose tolerance and survived without diabetes, because normal but small islets produced sufficient insulin until the mice died of lymphoproliferative disease at 12 months age. Thus, steps to enhance phosphatidylinositol 3-kinase signaling can promote beta-cell growth, function, and survival without the Irs2 branch of the insulin/insulin-like growth factor signaling cascade.

Phosphatase and tensin homolog regulation of islet growth and glucose homeostasis.

La branche IRS2 de la cascade de l&#x26;#39;insuline / insuline-like growth factor de signalisation active la phosphatidylinositol 3-kinase -&#x26;gt; Akt - cascade FOXO1&#x26;gt; dans de nombreux tissus, y compris les h&#xE9;patocytes et les cellules b&#xEA;ta pancr&#xE9;atiques. La phosphatase 3&#x26;#39;-lipidique Pten att&#xE9;nue habituellement cette cascade, mais son influence sur la croissance des cellules b&#xEA;ta ou la fonction est inconnue. Pour d&#xE9;terminer si l&#x26;#39;expression Pten diminu&#xE9; pourrait restaurer la fonction des cellules b&#xEA;ta-et pr&#xE9;venir le diab&#xE8;te dans IRS2 (- / -) chez la souris, nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; de type sauvage ou IRS2 souris knock-out qui &#xE9;taient haploinsuffisant pour PTEN (IRS2 (- / -) :: PTEN ( + / -)). IRS2 (- / -) d&#xE9;veloppent le diab&#xE8;te chez la souris par &#xE2;ge de 3 mois en tant que masse des cellules b&#xEA;ta a diminu&#xE9; progressivement jusqu&#x26;#39;&#xE0; ce que la production d&#x26;#39;insuline a &#xE9;t&#xE9; perdue. Pten insuffisance augmentation de la sensibilit&#xE9; p&#xE9;riph&#xE9;rique &#xE0; l&#x26;#39;insuline de type sauvage et IRS2 (- / -) chez la souris et augmentation de la phosphorylation d&#x26;#39;Akt et FOXO1 dans les &#xEE;lots. La tol&#xE9;rance au glucose am&#xE9;lior&#xE9;e dans le Pten (+ / -) chez la souris, bien masse des cellules b&#xEA;ta et des taux circulants d&#x26;#39;insuline diminu&#xE9;. Par rapport &#xE0; IRS2 (- / -) chez la souris, le IRS2 (- / -) :: Pten (+ / -) chez la souris affich&#xE9; la tol&#xE9;rance au glucose presque normale et ont surv&#xE9;cu sans le diab&#xE8;te, parce &#xEE;lots normaux, mais petit produit suffisamment d&#x26;#39;insuline jusqu&#x26;#39;&#xE0; ce que les souris sont mortes de lymphoprolif&#xE9;rative la maladie &#xE0; 12 ans mois. Ainsi, des mesures pour am&#xE9;liorer la phosphatidylinositol 3-kinase de signalisation peuvent favoriser la croissance des cellules b&#xEA;ta, la fonction et la survie sans la branche IRS2 de la cascade de l&#x26;#39;insuline / insuline-like growth factor de signalisation.

Phosphatase et le r&#xE8;glement Homolog Tensin de la croissance Islet et l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du glucose

Der Irs2 Teil der Insulin/Insulin-Like Growth Factor Signalisierung, dass Kaskade das Phosphatidylinositol-3-Kinase aktiviert--&gt; Akt--&gt; Foxo1 Kaskade in vielen Geweben, einschlie&szlig;lich Hepatozyten und pankreatischen Betazellen. Die 3&#39;-Lipid-Phosphatase Pten d&auml;mpft normalerweise dieser Kaskade; seinen Einfluss auf Beta-Zellwachstum oder Funktion ist jedoch unbekannt. Um festzustellen, ob sank Pten Ausdruck wiederherstellen Beta-Zell-Funktion und verhindern Diabetes bei Irs2(-/-) M&auml;usen konnte, erzielten wir im Wildtyp oder Irs2 Knock-out-M&auml;use, die Haploinsufficient f&uuml;r Pten (Irs2(-/-)::Pten (+/-)) waren. Irs2(-/-) M&auml;use entwickeln Diabetes bis 3 Monaten des Alters als Beta-Zelle Masse wurde schrittweise bis Insulinproduktion verloren ging. PTEN Insuffizienz erh&ouml;hte periphere Insulinsensitivit&auml;t bei Wildtyp und Irs2(-/-) M&auml;usen und erh&ouml;hte Akt und Foxo1 Phosphorylierung in den kleinen Inseln. Glukosetoleranz verbessert in der Pten(+/-)-M&auml;use, obwohl Beta-Zell-Masse und zirkulierende Insulinspiegel zur&uuml;ckgegangen. Verglichen mit Irs2(-/-) M&auml;use, die Irs2(-/-)::Pten(+/-) M&auml;use angezeigt fast normale Glukosetoleranz und &uuml;berlebte ohne Diabetes, weil normale, aber kleine Inselchen gen&uuml;gend Insulin produziert, bis die M&auml;use Lymphoproliferative Krankheit im Alter von 12 Monaten starb. So k&ouml;nnen Ma&szlig;nahmen zur Verbesserung der Phosphatidylinositol 3-Kinase signalisieren Beta-Zelle Wachstum, Funktion und &Uuml;berleben ohne den Irs2 Zweig von der Insulin/Insulin-Like Growth Factor Signalisierung Kaskade f&ouml;rdern.

Phosphatase und tensin Homolog Verordnung der Inselchen Wachstum und Glukose Hom&ouml;ostase.

Il ramo Irs2 del fattore di crescita insulina/insulino-simile segnalazione cascata attiva il fosfatidilinositolo 3-chinasi--&gt; Akt--&gt; Foxo1 cascata in molti tessuti, tra cui gli epatociti e le cellule beta del pancreas. 3&#39;-Fosfatasi lipidica Pten ordinariamente attenua questa cascata; Tuttavia, la sua influenza sulla crescita delle cellule beta o funzione &egrave; sconosciuta. Per determinare se diminuita espressione di Pten potrebbe ripristinare la funzione beta-cellulare e prevenire il diabete nei topi Irs2(-/-), abbiamo generato wild type o topi knock-out Irs2 che erano haploinsufficient per Pten (Irs2(-/-)::Pten (+ /-)). Irs2(-/-) topi sviluppano diabete da 3 mesi di et&agrave;, come beta-cell mass declinato progressivamente fino alla produzione di insulina &egrave; stato perso. Insufficienza di PTEN aumentata sensibilit&agrave; all&#39;insulina periferica nel tipo selvatico e Irs2(-/-) topi e aumentata fosforilazione di Akt e Foxo1 in isolotti. Tolleranza al glucosio migliorata in topi Pten(+/-), anche se i livelli di insulina circolante e massa beta-cellulare &egrave; diminuito. Rispetto ai topi di Irs2(-/-), i topi Irs2(-/-)::Pten(+/-) visualizzata la tolleranza al glucosio quasi normale e sopravvissero senza diabete, perch&eacute; normale ma piccoli isolotti prodotto insulina sufficiente fino a quando i mouse &egrave; morto di malattia linfoproliferativa all&#39;et&agrave; di 12 mesi. Cos&igrave;, passi per migliorare la segnalazione di fosfatidilinositolo 3-chinasi possono promuovere crescita beta-cellulare, la funzione e la sopravvivenza senza il ramo Irs2 di insulina/insulin-like growth factor cascata di segnalazione.

Fosfatasi e Tensina regolamento omologo dell&#39;omeostasi crescita e glucosio isolotto.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;IRS2&#x5206;&#x5C90;&#x306F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; - &#x26;gt;&#x306E;Akt  - &#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x81B5;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x26;gt; FOXO1&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3002; 3&#x26;#39;-&#x8102;&#x8CEA;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;PTEN&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3084;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; IRS2&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;PTEN&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#xFF08; -  /  - &#xFF09; -  /  - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;PTEN&#xFF08;IRS2&#xFF08;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;haploinsufficient&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;IRS2&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#xFF09;:: PTEN&#x3092;&#xFF08; + /  - &#xFF09;&#xFF09;&#x3002; IRS2&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x3067;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x584A;&#x304C;&#x5F90;&#x3005;&#x306B;&#x4E0B;&#x843D;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x200B;&#x200B;&#x5F8C;3&#x30F6;&#x6708;&#x3067;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x767A;&#x75C7;&#x3059;&#x308B;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;PTEN&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;IRS2&#x306E;&#x672B;&#x68A2;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Akt&#x3068;FOXO1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; &#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x584A;&#x3068;&#x8840;&#x4E2D;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; - &#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;PTEN&#xFF08;+ /  - &#xFF09;&#x306B;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;IRS2&#xFF08; -  /  - &#xFF09;:: PTEN&#xFF08;+ /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x307B;&#x307C;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x3067;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3059;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5CF6;&#x304C;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;IRS2&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;12&#x30F6;&#x6708;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x3067;&#x75C5;&#x6C17;&#x3002;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x304C;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x69D8;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;IRS2&#x5206;&#x5C90;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x624B;&#x9806;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x898F;&#x5236;

&#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; phosphatidylinositol 3-kinase &#xC2E0;&#xD638; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;/&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; Irs2 &#xBD84;&#xAE30;&#xB294; Akt Foxo1 &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; hepatocytes &#xBC0F; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C;--&gt;--&gt;. 3&#39;-&#xC9C0;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; Pten &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57D;&#xD654;&#xC774; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xB610;&#xB294; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xB825;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. Pten &#xC2DD; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558; &#xACE0; Irs2(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC218; &#xAC10;&#xC18C; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778;, &#xC640;&#xC77C;&#xB4DC; &#xD615;&#xC2DD; &#xB610;&#xB294; Irs2 &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Pten (+) (Irs2(-/-)::Pten)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; haploinsufficient&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Irs2(-/-) &#xC950; 3 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300;&#xB7C9; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC190;&#xC2E4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC810;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pten &#xBD80;&#xC871; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; &#xBC0F; Irs2(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; Akt&#xC640; Foxo1 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC99D;&#xAC00;. &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131; &#xD5A5;&#xC0C1; Pten(+/-) &#xC950; &#xBE44;&#xB85D; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB300;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xC21C;&#xD658; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC218;&#xCE58; &#xAC10;&#xC18C;. Irs2(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, Irs2(-/-)::Pten(+/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC70;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC815;&#xC0C1; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC791;&#xC740; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xC950; lymphoproliferative &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; 12 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xC8FD;&#xC744; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;, &#xC5C6;&#xC774; &#xC0B4;&#xC544;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, phosphatidylinositol 3-kinase &#xC2E0;&#xD638; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;/&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC19;&#xC740; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC2E0;&#xD638; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; Irs2 &#xBD84;&#xAE30; &#xC5C6;&#xC774; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;, &#xAE30;&#xB2A5;, &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC12C; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC758; &#xCCB4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; tensin.

La rama IRS2 de la cascada de crecimiento tipo insulina / insulina-como factor de se&#xF1;alizaci&#xF3;n activa la fosfatidilinositol 3-quinasa -&#x26;gt; Akt -&#x26;gt; FoxO1 en cascada en muchos tejidos, incluyendo los hepatocitos y las c&#xE9;lulas beta pancre&#xE1;ticas. La fosfatasa PTEN 3&#x26;#39;-l&#xED;pidos normalmente aten&#xFA;a esta cascada, sin embargo, su influencia en el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta o de la funci&#xF3;n es desconocida. Para determinar si la disminuci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n PTEN podr&#xED;a restaurar la funci&#xF3;n de c&#xE9;lulas beta y prevenir la diabetes en Irs2 (- / -) ratones, hemos generado de tipo salvaje o Irs2 ratones knock-out que eran haploinsufficient de PTEN (Irs2 (- / -) T&#xED;tulo de PTEN ( + / -)). Irs2 (- / -) ratones desarrollan la diabetes a los 3 meses de edad, masa de c&#xE9;lulas beta se redujo progresivamente hasta que la producci&#xF3;n de insulina se hab&#xED;a perdido. PTEN insuficiencia aumento de la sensibilidad perif&#xE9;rica a la insulina de tipo salvaje y Irs2 (- / -) ratones y aumento de la fosforilaci&#xF3;n de Akt y FoxO1 en los islotes. Tolerancia a la glucosa en el PTEN (+ / -) ratones, aunque masa de c&#xE9;lulas beta y los niveles circulantes de insulina disminuy&#xF3;. En comparaci&#xF3;n con Irs2 (- / -) ratones, el Irs2 (- / -) :: PTEN (+ / -) ratones muestran tolerancia a la glucosa casi normales y sobrevivi&#xF3; sin diabetes, ya que los islotes normales, pero peque&#xF1;a produce suficiente insulina hasta que los ratones murieron de linfoproliferativa enfermedad a 12 meses de edad. Por lo tanto, medidas para mejorar la fosfatidilinositol 3-quinasa de se&#xF1;alizaci&#xF3;n pueden promover el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta, la funci&#xF3;n y la supervivencia sin la rama Irs2 de la cascada de crecimiento tipo insulina / insulina-como factor de se&#xF1;alizaci&#xF3;n.

Fosfatasa y el Reglamento Tensin hom&#xF3;logo de crecimiento y la homeostasis de la glucosa Islet

&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x5DEE;&#x8BB8;&#x591A;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E0D;&#x5E26;&#x504F;&#x89C1;&#x7684;&#x6280;&#x5DE7;&#xFF0C;&#x6765;&#x627E;&#x51FA;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9650;&#x5236;&#x4E3A;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6839;&#x672C;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x578B; DNA &#x57FA;&#x4E8E;&#x6A21;&#x62DF;&#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8DDF;&#x8E2A;&#x6280;&#x672F;&#x6765;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4F53;&#x5185;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x591A;&#x8F6E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5E94;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6280;&#x672F;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x6210;&#x4EBA;&#x6CBF;&#x88AD;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#xFF0C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x672A;&#x51B3;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x9884;&#x671F;&#x3001; &#x6D88;&#x5316;&#x9053;&#x548C;&#x76AE;&#x80A4;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x590D;&#x5206;&#x88C2;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684; postmitotic &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x751A;&#x81F3;&#x4E0D;&#x5728;&#x6025;&#x6027; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x7EDF;&#x4E00;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x7684;&#x4EA7;&#x54C1;&#x6309;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E95;&#x7530; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x590D;&#x5236;&#x96BE;&#x6CBB;&#x6027;&#x671F;&#x95F4;&#x653E;&#x7F13;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x505A;&#x6CD5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8FDB;&#x5165;&#x53D1;&#x5C55;&#x7075;&#x7070;&#x9F9B;&#x7684;&#x4E0D;&#x504F;&#x4E0D;&#x501A;&#x7684;&#x51B3;&#x8BAE;&#x548C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6F84;&#x6E05;&#x65E0;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x6807;&#x8BB0;&#x6CBF;&#x88AD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Cellular progenitors remain poorly characterized in many adult tissues, limited in part by the lack of unbiased techniques to identify progenitors and their progeny. To address this fundamental problem, we developed a novel DNA analog-based lineage-tracing technique to detect multiple rounds of cell division in vivo. Here, we apply this technique to determine the adult lineage mechanism of the insulin-secreting beta cells of pancreatic islets, an important unresolved question in diabetes research. As expected, gastrointestinal and skin epithelia involve specialized progenitors that repeatedly divide to give rise to postmitotic cells. In contrast, specialized progenitors do not contribute to adult beta cells, not even during acute beta cell regeneration. Instead, beta cells are the products of uniform self-renewal, slowed by a replication refractory period that prevents beta cells from immediately redividing. Our approach provides unbiased resolution of previously inaccessible developmental niches and can elucidate lineage mechanisms without candidate markers.

Growth and regeneration of adult beta cells does not involve specialized progenitors.

Prog&#xE9;niteurs cellulaires restent mal caract&#xE9;ris&#xE9;s en de nombreux tissus adultes, limit&#xE9;e en partie par le manque de techniques pour identifier les prog&#xE9;niteurs impartiales et de leur prog&#xE9;niture. Pour rem&#xE9;dier &#xE0; ce probl&#xE8;me fondamental, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un nouvel ADN analogique bas&#xE9;e sur la lign&#xE9;e de tra&#xE7;age technique pour d&#xE9;tecter de multiples s&#xE9;ries de la division cellulaire in vivo. Ici, nous appliquons cette technique pour d&#xE9;terminer le m&#xE9;canisme de la lign&#xE9;e des adultes des cellules b&#xEA;ta qui s&#xE9;cr&#xE8;tent l&#x26;#39;insuline d&#x26;#39;&#xEE;lots pancr&#xE9;atiques, une question importante non r&#xE9;solue dans les recherche sur le diab&#xE8;te. Comme pr&#xE9;vu, gastro-intestinal et la peau &#xE9;pith&#xE9;liums impliquent prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;es qui divisent &#xE0; plusieurs reprises pour donner naissance &#xE0; des cellules post-mitotiques. En revanche, les prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;s ne contribuent pas &#xE0; des cellules b&#xEA;ta adultes, m&#xEA;me pas lors de la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules b&#xEA;ta aigu&#xEB;. Au lieu de cela, les cellules b&#xEA;ta sont les produits de l&#x26;#39;uniforme d&#x26;#39;auto-renouvellement, ralentie par une p&#xE9;riode r&#xE9;fractaire qui emp&#xEA;che la r&#xE9;plication des cellules b&#xEA;ta &#xE0; partir imm&#xE9;diatement redivision. Notre approche fournit une r&#xE9;solution biais&#xE9;e de niches de d&#xE9;veloppement jusque-l&#xE0; inaccessibles et peuvent &#xE9;lucider les m&#xE9;canismes lign&#xE9;e sans marqueurs candidats.

La croissance et r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules b&#xEA;ta adultes ne comporte pas prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;es

Zellul&auml;re Vorl&auml;uferzellen bleiben schlecht gekennzeichnet in vielen Erwachsenen Geweben, teilweise durch das Fehlen von unvoreingenommene Verfahren zum Identifizieren von Vorfahren und Nachkommen beschr&auml;nkt. Um dieses Grundproblem zu l&ouml;sen, entwickelten wir eine neue DNA-Analog-basierte Herkunfts-Ablaufverfolgung Technik um mehrere Runden der Zellteilung in-vivo zu erkennen. Hier wenden wir diese Technik, um zu bestimmen, den Erwachsenen-Linie-Mechanismus der die Insulin-sezernierende Beta-Zellen des Pankreas Inseln, eine wichtige ungel&ouml;ste Frage in der Diabetesforschung. Wie erwartet, umfassen gastrointestinale und Haut Epithelien spezialisierte Vorl&auml;uferzellen, die immer wieder trennen, um postmitotischen Zellen hervorrufen. Im Gegensatz dazu tragen spezialisierte Vorfahre nicht zu Erwachsenen Beta-Zellen, auch nicht w&auml;hrend akuter Beta Zellregeneration. Stattdessen Betazellen sind die Produkte der einheitlichen Selbsterneuerung, durch eine Replikation refrakt&auml;re Phase, die verhindert, dass die Beta-Zellen sofort Bereiche verlangsamt. Unser Ansatz bietet unvoreingenommene Aufl&ouml;sung von zuvor unzug&auml;nglichen Entwicklungsst&ouml;rungen Nischen und Linie Mechanismen ohne Kandidat Marker erhellen kann.

Wachstum und Regeneration von Erwachsenen Beta-Zellen nicht mit spezialisierte Vorl&auml;uferzellen.

Progenitori cellulari rimangono scarsamente caratterizzati in molti tessuti adulti, limitati in parte dalla mancanza di tecniche imparziale per identificare i progenitori e loro progenie. Per risolvere questo problema fondamentale, abbiamo sviluppato una romanzo DNA analogiche lineage-analisi tecnica per rilevare pi&ugrave; cicli di divisione cellulare in vivo. Qui, noi applichiamo questa tecnica per determinare il meccanismo di adulti lineage delle cellule beta delle isole pancreatiche, che secernono insulina un&#39;importante questione irrisolta nella ricerca sul diabete. Come previsto, epitelio gastrointestinale e della pelle comporta progenitori specializzati che ripetutamente si dividono per dare origine a cellule postmitotic. Al contrario, progenitori specializzati non contribuiscono all&#39;adulte le cellule beta, nemmeno durante la rigenerazione delle cellule beta acuta. Invece, le cellule beta sono i prodotti di auto-rinnovamento uniforme, rallentato da un periodo refrattario replica che impedisce alle cellule beta di redividing immediatamente. Il nostro approccio offre risoluzione imparziale di nicchie developmental precedentemente inaccessibili e pu&ograve; delucidare i meccanismi di lignaggio senza marcatori candidati.

Crescita e la rigenerazione delle cellule beta adulte non comporta progenitori specializzati.

&#x643A;&#x5E2F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30E9;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;DNA&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x7CFB;&#x8B5C;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B9;&#x6280;&#x8853;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x672A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x9069;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x60F3;&#x901A;&#x308A;&#x3001;&#x6D88;&#x5316;&#x7BA1;&#x3001;&#x76AE;&#x819A;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x304C;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x5206;&#x88C2;&#x7D42;&#x4E86;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x3058;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5206;&#x5272;&#x3059;&#x308B;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x5C02;&#x9580;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3066;&#x3082;&#x6025;&#x6027;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x5236;&#x670D;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x76F4;&#x3061;&#x306B;redividing&#x304B;&#x3089;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x8907;&#x88FD;&#x4E0D;&#x5FDC;&#x671F;&#x3067;&#x920D;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x5019;&#x88DC;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306A;&#x3057;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x306F;&#x5C02;&#x7528;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x307E;&#x306A;&#x3044;

&#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; progenitors progenitors &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC190;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xD3B8;&#xACAC; &#xAE30;&#xC220;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xC124; DNA &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; &#xAE30;&#xBC18; &#xD608;&#xD1B5; &#xCD94;&#xC801; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; in vivo &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC;&#xB97C; &#xAC10;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC131;&#xC778; &#xD608;&#xD1B5; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xC0C1; &#xB300;&#xB85C;, &#xC704;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xD53C;&#xBD80; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4; &#xB2E4; postmitotic &#xC140;&#xC744; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xD560; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; progenitors &#xD3EC;&#xD568;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; progenitors &#xAE09;&#xC131; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC911;&#xC5D0; &#xC5C6;&#xB294; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xADE0;&#xC77C; &#xD55C; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC758; &#xC81C;&#xD488; &#xBCF5;&#xC81C; &#xB0B4; &#xD654;&#xBB3C; &#xAE30;&#xAC04; &#xC989;&#xC2DC; redividing&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB454;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC811;&#xADFC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xD2C8;&#xC0C8;&#xC758; &#xD3B8;&#xACAC;&#xB41C; &#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC5C6;&#xC774; &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; progenitors&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Progenitores celulares siendo mal caracterizado en muchos tejidos adultos, limitada en parte por la falta de t&#xE9;cnicas de opiniones para identificar progenitores y su progenie. Para hacer frente a este problema fundamental, hemos desarrollado un nuevo ADN anal&#xF3;gico basado en el linaje de trazado de la t&#xE9;cnica para la detecci&#xF3;n de m&#xFA;ltiples rondas de divisi&#xF3;n celular in vivo. En este caso, se aplica esta t&#xE9;cnica para determinar el mecanismo de linaje de los adultos de las c&#xE9;lulas beta secretoras de insulina de los islotes pancre&#xE1;ticos, una pregunta importante sin resolver en la investigaci&#xF3;n de la diabetes. Como era de esperar, el epitelio gastrointestinal y la piel implican progenitores especializados que en repetidas ocasiones se dividen para dar lugar a c&#xE9;lulas postnatales. En contraste, los progenitores especializados no contribuyen a las c&#xE9;lulas beta adultas, ni siquiera durante la regeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta aguda. En cambio, las c&#xE9;lulas beta son los productos de uniforme de auto-renovaci&#xF3;n, frenado por un per&#xED;odo refractario que impide la replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta a partir de inmediato redividing. Nuestro enfoque ofrece una resoluci&#xF3;n imparcial de los nichos de desarrollo que antes eran inaccesibles y pueden dilucidar los mecanismos de linaje sin marcadores candidatos.

El crecimiento y la regeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta adultas no Involucrar Progenitores especializados

&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#x662F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53D7;&#x76CA; 1 &#x578B;&#x6216; 2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7531;&#x5404;&#x79CD;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x5E74;&#x8F7B;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x523A;&#x6FC0; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x662F;&#x5426;&#x8FDB;&#x5165;&#x8001;&#x5E74;&#x4FDD;&#x7559;&#x8FD9;&#x79CD;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x751F;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x53D7;&#x5230;&#x4E25;&#x683C;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x4E0E;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684;&#x65F6;&#x4EE3;&#x3002;

Regeneration of the insulin-secreting beta-cells is a fundamental research goal that could benefit patients with either type 1 or type 2 diabetes. beta-Cell proliferation can be acutely stimulated by a variety of stimuli in young rodents. However, it is unknown whether this adaptive beta-cell regeneration capacity is retained into old age.

Adaptive beta-cell proliferation is severely restricted with advanced age.

R&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des insulino-s&#xE9;cr&#xE9;trices de b&#xEA;ta-cellules est un objectif de recherche fondamentale qui pourrait b&#xE9;n&#xE9;ficier les patients atteints de type 1 ou diab&#xE8;te de type 2. des cellules b&#xEA;ta prolif&#xE9;ration peut &#xEA;tre aigu&#xEB; stimul&#xE9;e par une vari&#xE9;t&#xE9; de stimuli chez les jeunes rongeurs. Cependant, on ne sait pas si cette capacit&#xE9; de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration adaptative des cellules b&#xEA;ta est conserv&#xE9; dans la vieillesse.

Adaptive cellules b&#xEA;ta prolif&#xE9;ration est s&#xE9;v&#xE8;rement restreinte avec l&#x26;#39;&#xE2;ge avanc&#xE9;

Regeneration der Insulin-sezernierende Beta-Zellen ist ein grundlegendes Forschungsziel, die Patienten mit Typ 1 oder Typ 2 Diabetes profitieren k&ouml;nnten. Beta-Zellproliferation kann akut durch eine Vielzahl von Reizen in junge Nagetiere stimuliert werden. Es ist jedoch unbekannt, ob diese adaptive Beta-Zell-Verj&uuml;ngungsf&auml;higkeit ins hohe Alter erhalten bleibt.

Adaptive Beta-Zellproliferation ist stark eingeschr&auml;nkt mit fortgeschrittenen Alters.

Rigenerazione delle beta-cellule che secernono insulina &egrave; un obiettivo di ricerca fondamentale che poteva beneficiare i pazienti con diabete di tipo 2 o tipo 1. proliferazione delle cellule beta pu&ograve; essere acutamente stimolata da una variet&agrave; di stimoli nei roditori giovani. Tuttavia, non si sa se questa capacit&agrave; di rigenerazione adattivo beta-cellula &egrave; conservata nella vecchiaia.

Proliferazione adattivo beta-cellulare &egrave; severamente limitata con l&#39;et&agrave; avanzata.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x306F;&#x3001;1&#x578B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;2&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3067;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5229;&#x76CA;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x57FA;&#x790E;&#x7684;&#x306A;&#x7814;&#x7A76;&#x76EE;&#x6A19;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; &#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x82E5;&#x3044;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x3067;&#x306F;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x80FD;&#x529B;&#x306F;&#x53E4;&#x3044;&#x6642;&#x4EE3;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x9069;&#x5FDC;&#x578B;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x5E74;&#x9F62;&#x3067;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;

&#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC740; &#xD0C0;&#xC785;-1 &#xB610;&#xB294; &#xD0C0;&#xC785;-2 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xD658;&#xC790; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAE30;&#xCD08; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBAA9;&#xD45C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC790;&#xADF9; &#xC80A;&#xC740; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xC790;&#xADF9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA74; &#xB098;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC774; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;.

&#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xACE0;&#xAE09; &#xB098;&#xC774;&#xB85C; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La regeneraci&#xF3;n de las secretoras de insulina de las c&#xE9;lulas beta es un objetivo de investigaci&#xF3;n fundamental que podr&#xED;a beneficiar a pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. beta-c&#xE9;lula proliferaci&#xF3;n puede ser aguda estimulada por una variedad de est&#xED;mulos en roedores j&#xF3;venes. Sin embargo, se desconoce si esta adaptaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta capacidad de regeneraci&#xF3;n se mantiene hasta la vejez.

Adaptive beta-proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas es muy limitado con la edad avanzada

&Beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684; D &#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x8868;&#x793A;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; D2 &#x80FD;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5141;&#x8BB8;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x523A;&#x6FC0; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;D2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x53C8;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x5730;&#x589E;&#x52A0;&#x540E;&#x80F0;&#x817A;&#x90E8;&#x5206;&#x5207;&#x9664;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 mRNA &#x662F;&#x7EF4;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x540E;&#x6C34;&#x5E73;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#x5F71;&#x54CD; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F; D2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x662F;&#x6709;&#x529B;&#x5730;&#x8C03;&#x8282;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6B8B;&#x4F59;&#x4F24;&#x52BF;&#x4E25;&#x91CD;&#x9650;&#x5236;&#x4E86; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D3E;&#x751F;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178; (T280A) &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x6C28;&#x9178; 280 (tg) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6216;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x3002;D2 T280A &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x86CB;&#x767D; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; tg mRNAs &#x7684;&#x7B49;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 T280A tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x51FA;&#x4E00;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x672C;&#x5730;&#x5316; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6D46;&#x6DB2;&#x3002;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x6291;&#x5236;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8001;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; &beta;-&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x53D7;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x80F0;&#x817A; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x540E;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x9650;&#x5236;&#x5728; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x548C;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5EF6;&#x957F; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x6269;&#x5145;&#x4E86; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;

&#x80F0;&#x817A; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x4F5C;&#x4E86;&#x89C4;&#x5B9A;&#x3002;

The molecular determinants of beta-cell mass expansion remain poorly understood. Cyclin D2 is the major D-type cyclin expressed in beta-cells, essential for adult beta-cell growth. We hypothesized that cyclin D2 could be actively regulated in beta-cells, which could allow mitogenic stimuli to influence beta-cell expansion. Cyclin D2 protein was sharply increased after partial pancreatectomy, but cyclin D2 mRNA was unchanged, suggesting posttranscriptional regulatory mechanisms influence cyclin D2 expression in beta-cells. Consistent with this hypothesis, cyclin D2 protein stability is powerfully regulated in fibroblasts. Threonine 280 of cyclin D2 is phosphorylated, and this residue critically limits D2 stability. We derived transgenic (tg) mice with threonine 280 of cyclin D2 mutated to alanine (T280A) or wild-type cyclin D2 under the control of the insulin promoter. Cyclin D2 T280A protein was expressed at much higher levels than wild-type cyclin D2 protein in beta-cells, despite equivalent expression of tg mRNAs. Cyclin D2 T280A tg mice exhibited a constitutively nuclear cyclin D2 localization in beta-cells, and increased cyclin D2 stability in islets. Interestingly, threonine 280-mutant cyclin D2 tg mice had greatly reduced beta-cell apoptosis, with suppressed expression of proapoptotic genes. Suppressed beta-cell apoptosis in threonine 280-mutant cyclin D2 tg mice resulted in greatly increased beta-cell area in aged mice. Taken together, these data indicate that cyclin D2 is regulated by protein stability in pancreatic beta-cells, that signals that act upon threonine 280 limit cyclin D2 stability in beta-cells, and that threonine 280-mutant cyclin D2 overexpression prolongs beta-cell survival and augments beta-cell mass expansion.

Cyclin D2 protein stability is regulated in pancreatic beta-cells.

Les d&#xE9;terminants mol&#xE9;culaires de l&#x26;#39;expansion de masse des cellules b&#xEA;ta sont encore mal connus. Cycline D2 est le principal type de cycline D-exprim&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta, essentielles pour les adultes des cellules b&#xEA;ta de croissance. Nous avons suppos&#xE9; que la cycline D2 pourrait &#xEA;tre activement r&#xE9;glement&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta, qui pourraient permettre stimuli mitog&#xE8;nes pour influencer l&#x26;#39;expansion des cellules b&#xEA;ta. Prot&#xE9;ine cycline D2 a &#xE9;t&#xE9; fortement augment&#xE9; apr&#xE8;s pancr&#xE9;atectomie partielle, mais l&#x26;#39;ARNm cycline D2 est rest&#xE9; inchang&#xE9;, ce qui sugg&#xE8;re des m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation post-transcriptionnels influencer l&#x26;#39;expression de cycline D2 dans les cellules b&#xEA;ta. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette hypoth&#xE8;se, la stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines cycline D2 est puissamment r&#xE9;glement&#xE9;e dans les fibroblastes. Thr&#xE9;onine 280 de la cycline D2 est phosphoryl&#xE9;e, et ce r&#xE9;sidu limite critique de la stabilit&#xE9; D2. On d&#xE9;riv&#xE9;e transg&#xE9;niques (tg) souris avec la thr&#xE9;onine 280 de la cycline D2 mut&#xE9;e en alanine (T280i) ou D2 cycline de type sauvage, sous le contr&#xF4;le du promoteur d&#x26;#39;insuline. Cycline D2 prot&#xE9;ines T280i a &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9; &#xE0; des niveaux beaucoup plus &#xE9;lev&#xE9;s que les prot&#xE9;ines cycline de type sauvage D2 dans les cellules b&#xEA;ta, en d&#xE9;pit de l&#x26;#39;expression des ARNm &#xE9;quivalent tg. Cycline D2 T280i souris Tg montr&#xE9; une localisation nucl&#xE9;aire de cycline D2 dans constitutive des cellules b&#xEA;ta, et une stabilit&#xE9; accrue cycline D2 dans les &#xEE;lots. Fait int&#xE9;ressant, la thr&#xE9;onine 280-mutantes cycline D2 souris Tg avait consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit l&#x26;#39;apoptose des cellules b&#xEA;ta-, avec l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes pro-apoptotiques supprim&#xE9;. Supprim&#xE9;e b&#xEA;ta-apoptose des cellules de la thr&#xE9;onine 280-mutantes cycline D2 souris Tg provoquait une hausse de cellules b&#xEA;ta chez des souris &#xE2;g&#xE9;es zone. Pris ensemble, ces donn&#xE9;es indiquent que la cycline D2 est r&#xE9;gie par la stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines dans les cellules b&#xEA;ta pancr&#xE9;atiques, qui signale que la loi sur la thr&#xE9;onine 280 de la stabilit&#xE9; cycline D2 dans la limite des cellules b&#xEA;ta, et que la surexpression de la cycline thr&#xE9;onine 280-mutant D2 prolonge la survie des cellules b&#xEA;ta et l&#x26;#39;expansion augmente la masse des cellules b&#xEA;ta.

Stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines cycline D2 est r&#xE9;glement&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta du pancr&#xE9;as

Die molekularen Determinanten der Beta-Zelle Masse Expansion bleiben weitgehend unverstanden. Cyclin D2 ist die D-Haupttyp cyclin ausgedr&uuml;ckt in Beta-Zellen, f&uuml;r Erwachsenen Beta-Zelle Wachstum unerl&auml;sslich. Wir die Hypothese, dass cyclin D2 aktiv konnte, in Beta-Zellen geregelt werden, die mitogenen Reize, Beta-Zell-Erweiterung zu beeinflussen zulassen k&ouml;nnte. Cyclin D2-Protein wurde stark zugenommen hat, nach teilweiser Pancreatectomy, aber cyclin D2-mRNA war unver&auml;ndert, was darauf hindeutet, dass Posttranscriptionale Regulierungsmechanismen cyclin D2-Ausdruck in Beta-Zellen beeinflussen. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Hypothese, cyclin D2 Protein Stabilit&auml;t kraftvoll in Fibroblasten reguliert. Threonin 280 von cyclin D2 ist phosphoryliert und diese R&uuml;ckst&auml;nde kritisch begrenzt D2 Stabilit&auml;t. Wir transgene (tg)-M&auml;use mit Threonin 280 von cyclin D2 mutiert zu Alanin (T280A) abgeleitet oder Wildtyp cyclin D2 von der Insulin-Promoter gesteuert. Cyclin D2 T280A Protein wurde auf viel h&ouml;heren Ebenen als Wildtyp cyclin D2 Protein in Beta-Zellen, trotz &auml;quivalenten Ausdruck tg mRNAs ausgedr&uuml;ckt. Cyclin D2 T280A tg M&auml;use stellte eine konstitutiv nukleare cyclin D2-Lokalisierung in Beta-Zellen und erh&ouml;hte cyclin D2-Stabilit&auml;t in Inselchen. Interessanterweise hatte Threonin 280-Mutant cyclin D2 tg M&auml;use Beta-Zelle Apoptosis, mit unterdr&uuml;ckten Expression von Proapoptotischen Genen stark reduziert. Unterdr&uuml;ckte Beta-Zelle Apoptosis Threonin 280-Mutant cyclin D2 tg M&auml;usen ergab stark erh&ouml;hte Beta-Zell-Bereich im Alter von M&auml;usen. Zusammen genommen, zufolge diese Daten cyclin D2 wird durch Protein Stabilit&auml;t in pankreatischen Betazellen, Signale, die nach Threonin 280 fungieren begrenzen cyclin D2-Stabilit&auml;t in Beta-Zellen, und die Threonin 280-Mutant cyclin D2 &Uuml;berexpression Beta-Zellen &uuml;berleben verl&auml;ngert und erweitert Beta-Zell-Masse-Erweiterung.

Cyclin D2 Protein Stabilit&auml;t wird im Pankreas-Beta-Zellen reguliert.

I determinanti molecolari di espansione massa beta-cellulare restano scarsamente comprensibili. Cyclin D2 &egrave; il D-tipo ciclina espresse in beta-cellule, essenziali per la crescita della beta-cellula adulta. Abbiamo ipotizzato che ciclina D2 potrebbe essere regolato attivamente nelle beta-cellule, che potrebbe consentire a stimoli mitogeni influenzare l&#39;espansione delle cellule beta. Cyclin D2 proteina &egrave; stata aumentata acutamente dopo Pancreatectomia parziale, ma cyclin D2 mRNA era invariato, suggerendo meccanismi regolatori posttranscriptional influenzano cyclin D2 espressione in cellule beta. Coerente con questa ipotesi, ciclina D2 della stabilit&agrave; proteica &egrave; fortemente regolata nei fibroblasti. Treonina 280 di cyclin D2 &egrave; fosforilata, e questo residuo limita criticamente D2 stabilit&agrave;. Abbiamo derivato topi transgenici (tg) con treonina 280 di cyclin D2 mutato di alanina (T280A) o il selvaggio-tipo D2 cyclin sotto il controllo del promotore della insulina. Cyclin D2 T280A proteina &egrave; stata espressa a livelli molto pi&ugrave; elevati rispetto a selvaggio-tipo cyclin D2 proteina nelle cellule beta, nonostante equivalente espressione dei mRNAs tg. Topi T280A D2 GS cyclin esposto una localizzazione di D2 cyclin costitutivamente nucleare nelle cellule beta e maggiore stabilit&agrave; cyclin D2 in isolotti. &Egrave; interessante notare, topi di treonina 280-mutante cyclin D2 GS avevano notevolmente ridotta apoptosi beta-cellule, con espressione repressa di Miselli geni. Soppresso beta-cell apoptosis in topi di treonina 280-mutante cyclin D2 GS ha portato nella zona notevolmente aumentata beta-cellule nei topi anziani. Presi insieme, questi dati indicano che cyclin D2 &egrave; regolato dalla stabilit&agrave; della proteina nelle cellule beta del pancreas, che segnali che agiscono su treonina 280 limitano cyclin D2 stabilit&agrave; nelle beta-cellule e quello sovraespressione di treonina 280-mutante cyclin D2 prolunga la sopravvivenza delle cellule beta e potenzia l&#39;espansione di massa beta-cellulare.

Stabilit&agrave; di proteina cyclin D2 &egrave; regolata nelle cellule beta del pancreas.

&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x91CF;&#x5C55;&#x958B;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;D&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x304C;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x5F8C;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 mRNA&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x3089;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x529B;&#x306B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x304C;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306F;&#x3001;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;D2&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#xFF08;T280A&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF08;Tg&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5C0E;&#x51FA;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 T280A&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;TG mRNA&#x306E;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 T280A Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x6838;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x5CF6;&#x306B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280-&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x9F62;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x9762;&#x7A4D;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306F;&#x81B5;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x3092;&#x901A;&#x77E5;&#x3059;&#x308B;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068;&#x88DC;&#x5F37;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x584A;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300;&#xB7C9; &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xACB0;&#xC815; &#xC694;&#xC778; &#xB0A8;&#xC544; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;. Cyclin d 2 &#xC8FC;&#xC694; D &#xD0C0;&#xC785; &#xF06C; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC140;, &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xF06C; d 2&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; mitogenic &#xC790;&#xADF9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xD6C4; &#xAE09;&#xACA9;&#xD788; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cyclin d 2 mRNA &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xC2DD; posttranscriptional &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;, D2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xF06C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0;. &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 cyclin d 2&#xC758; phosphorylated &#xACE0;&#xC774; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; D2 &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 cyclin d 2&#xC758; &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC; (T280A)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; (tg) &#xC950; &#xB610;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; cyclin d 2 &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130;&#xC758; &#xD1B5;&#xC81C;. Tg Mrnas&#xC758; &#xB4F1;&#xAC00; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 T280A &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. Cyclin d 2 T280A tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; constitutively &#xD575; cyclin d 2 &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; cyclin d 2 &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC804;&#xC2DC;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; proapoptotic &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xB97C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC140; &#xC601;&#xC5ED; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; cyclin d 2&#xB294; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 overexpression &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300;&#xB7C9; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC99D;&#xB300; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB41C;&#xB2E4;.

Los factores moleculares determinantes de la expansi&#xF3;n masiva de las c&#xE9;lulas beta siguen siendo poco conocidos. Ciclina D2 es el principal tipo D de la ciclina se expresa en las c&#xE9;lulas beta, esenciales para el adulto el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta. La hip&#xF3;tesis de que la ciclina D2 puede ser regulada en forma activa las c&#xE9;lulas beta, lo que podr&#xED;a permitir a los est&#xED;mulos mitog&#xE9;nicos para influir en la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta. Prote&#xED;na ciclina D2 se aument&#xF3; de forma pronunciada despu&#xE9;s de la pancreatectom&#xED;a parcial, pero ARNm de la ciclina D2 se mantuvo sin cambios, lo que sugiere mecanismos reguladores postranscripcionales influir en la expresi&#xF3;n de ciclina D2 en las c&#xE9;lulas beta. De acuerdo con esta hip&#xF3;tesis, la estabilidad de la prote&#xED;na ciclina D2 se encuentra fuertemente regulada en los fibroblastos. Treonina 280 de ciclina D2 es fosforilada, y este residuo cr&#xED;ticamente limita estabilidad D2. Se deriva transg&#xE9;nicos (tg) ratones con treonina 280 de ciclina D2 mutado a alanina (T280a) o de tipo salvaje ciclina D2 bajo el control del promotor de insulina. Prote&#xED;na ciclina D2 T280a se expres&#xF3; en niveles mucho m&#xE1;s altos que la prote&#xED;na de tipo salvaje ciclina D2 en las c&#xE9;lulas beta, a pesar de la expresi&#xF3;n equivalente de ARNm Tg. Ciclina D2 T280a ratones tg mostraron una localizaci&#xF3;n nuclear de ciclina D2 constitutivamente en las c&#xE9;lulas beta, y el aumento de la estabilidad de ciclina D2 en los islotes. Curiosamente, treonina 280-mutante ciclina D2 ratones tg hab&#xED;a reducido en gran medida la apoptosis de las c&#xE9;lulas beta, con la expresi&#xF3;n de genes pro-apopt&#xF3;ticos suprimida. Supresi&#xF3;n de la apoptosis de las c&#xE9;lulas beta en treonina 280-mutante ciclina D2 ratones tg resultado mucho mayor de las c&#xE9;lulas beta &#xE1;rea en ratones viejos. Tomados en conjunto, estos datos indican que la ciclina D2 est&#xE1; regulado por la estabilidad de prote&#xED;nas en las c&#xE9;lulas beta pancre&#xE1;ticas, que se&#xF1;ala que act&#xFA;an sobre treonina 280 estabilidad ciclina l&#xED;mite D2 en las c&#xE9;lulas beta, y que treonina 280-mutante sobreexpresi&#xF3;n de ciclina D2 prolonga la supervivencia de las c&#xE9;lulas beta y aumenta masa de c&#xE9;lulas beta de expansi&#xF3;n.

Estabilidad prote&#xED;na ciclina D2 se encuentra regulado en las c&#xE9;lulas beta pancre&#xE1;ticas

&#x9499;&#x8C03;&#x8282;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178;&#x4E0E;&#x9499;&#x548C; cAMP &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x80F0;&#x817A; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4EA4;&#x3002;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x8870;&#x7AED;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x9632;&#x6B62;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x5668;&#x5B98;&#x79FB;&#x690D;&#x7684;&#x6392;&#x65A5;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A;&#x5BF9; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x5728;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x79BB;&#x4F53;&#x80F0;&#x5C9B;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x5426; GLP-1 &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x548C;&#x8425;&#x5730;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;exendin-4 &#xFF08;&#x524D; 4&#xFF09;&#xFF0C;&#x80FD;&#x63F4;&#x6551; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x540E;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x4E0E;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4ED6;&#x514B;&#x83AB;&#x53F8;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E4B;&#x540E;, &#x4EBA;&#x7C7B; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EBA;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x514B;&#x83AB;&#x53F8;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x524D; 4 &#x8FD1;&#x89C4;&#x8303;&#x5316; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x65F6;&#x4E0E;&#x4ED6;&#x514B;&#x83AB;&#x53F8; co-administered&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4ED6;&#x514B;&#x83AB;&#x53F8;&#x4E0B;&#x8DCC; Akt &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8BE5;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x53EF;&#x8C03;&#x8282;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#x901A;&#x8FC7;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x5E95;&#x7269;-2 (Irs2)&#x3001; &#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x8425;&#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x4EF6;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x76EE;&#x6807;&#x548C;&#x4E0A;&#x6E38;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;Irs2 mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x88AB;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x5728;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x5BF9; Irs2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT) &#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x81F3;&#x5C11;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5982; NFAT &#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x5360;&#x9886; Irs2 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;&#x524D; 4 &#x8FD1;&#x5230;&#x57FA;&#x7EBF;&#x6062;&#x590D; Irs2 &#x5728;&#x4ED6;&#x514B;&#x83AB;&#x53F8;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x556E;&#x9F7F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x7C7B; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x7406;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x5668;&#x5B98;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684; Irs2&#xFF0C;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;

&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x63A7;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F0;&#x5C9B; {beta}-&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

The calcium-regulated phosphatase calcineurin intersects with both calcium and cAMP-mediated signaling pathways in the pancreatic Î²-cell. Pharmacologic calcineurin inhibition, necessary to prevent rejection in the setting of organ transplantation, is associated with post-transplant Î²-cell failure. We sought to determine the effect of calcineurin inhibition on Î²-cell replication and survival in rodents and in isolated human islets. Further, we assessed whether the GLP-1 receptor agonist and cAMP stimulus, exendin-4 (Ex-4), could rescue Î²-cell replication and survival following calcineurin inhibition. Following treatment with the calcineurin inhibitor tacrolimus, human Î²-cell apoptosis was significantly increased. Although we detected no human Î²-cell replication, tacrolimus significantly decreased rodent Î²-cell replication. Ex-4 nearly normalized both human Î²-cell survival and rodent Î²-cell replication when co-administered with tacrolimus. We found that tacrolimus decreased Akt phosphorylation, suggesting that calcineurin could regulate replication and survival via the PI3K/Akt pathway. We identify insulin receptor substrate-2 (Irs2), a known cAMP-responsive element-binding protein target and upstream regulator of the PI3K/Akt pathway, as a novel calcineurin target in Î²-cells. Irs2 mRNA and protein are decreased by calcineurin inhibition in both rodent and human islets. The effect of calcineurin on Irs2 expression is mediated at least in part through the nuclear factor of activated T-cells (NFAT), as NFAT occupied the Irs2 promoter in a calcineurin-sensitive manner. Ex-4 restored Irs2 expression in tacrolimus-treated rodent and human islets nearly to baseline. These findings reveal calcineurin as a regulator of human Î²-cell survival in part through regulation of Irs2, with implications for the pathogenesis and treatment of diabetes following organ transplantation.

Calcineurin signaling regulates human islet {beta}-cell survival.

Le calcium-phosphatase calcineurine r&#xE9;glement&#xE9; croise &#xE0; la fois du calcium et de l&#x26;#39;AMPc &#xE0; m&#xE9;diation voies de signalisation dans le pancr&#xE9;as &#x3B2;-cellulaire. Pharmacologique calcineurine inhibition, n&#xE9;cessaire pour pr&#xE9;venir le rejet de la fixation de la transplantation d&#x26;#39;organes, est associ&#xE9; &#xE0; post-transplantation &#x3B2;-cellule panne. Nous avons cherch&#xE9; &#xE0; d&#xE9;terminer l&#x26;#39;effet de l&#x26;#39;inhibition de la calcineurine sur &#x3B2;-r&#xE9;plication cellulaire et la survie chez les rongeurs et dans des &#xEE;lots humains isol&#xE9;s. En outre, nous avons &#xE9;valu&#xE9; si le GLP-1 agoniste du r&#xE9;cepteur et le stimulus de l&#x26;#39;AMPc, exendine-4 (Ex-4), pourrait sauver &#x3B2;-r&#xE9;plication cellulaire et la survie &#xE0; la suite inhibition de la calcineurine. Apr&#xE8;s le traitement avec le tacrolimus inhibiteur de la calcineurine, humaine &#x3B2;-apoptose des cellules a &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9; de fa&#xE7;on significative. Bien que nous avons d&#xE9;tect&#xE9; aucun &#xEA;tre humain &#x3B2;-cellulaire de r&#xE9;plication, le tacrolimus a diminu&#xE9; significativement les rongeurs &#x3B2;-r&#xE9;plication cellulaire. Ex-4 pr&#xE8;s normalis&#xE9;e &#xE0; la fois humaine &#x3B2;-cellule de survie et de rongeurs &#x3B2;-cellulaire de r&#xE9;plication en cas de co-administr&#xE9; avec le tacrolimus. Nous avons trouv&#xE9; que le tacrolimus ont diminu&#xE9; phosphorylation de l&#x26;#39;Akt, sugg&#xE9;rant que la calcineurine pourrait r&#xE9;glementer la r&#xE9;plication et la survie par la voie PI3K/Akt. Nous identifions r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;insuline substrat-2 (IRS2), une prot&#xE9;ine cible connue d&#x26;#39;AMPc &#xE9;l&#xE9;ment sensible de liaison et de r&#xE9;gulateur en amont de la voie PI3K/Akt, en tant que cible la calcineurine roman dans les cellules &#xDF;. IRS2 ARNm et la prot&#xE9;ine sont diminu&#xE9;es par l&#x26;#39;inhibition de la calcineurine dans les deux rongeurs et des &#xEE;lots humains. L&#x26;#39;effet de la calcineurine sur IRS2 expression est m&#xE9;di&#xE9;e au moins en partie par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire du facteur nucl&#xE9;aire des cellules T activ&#xE9;es (NFAT), que le promoteur NFAT occup&#xE9; IRS2 de mani&#xE8;re sensible &#xE0; la calcineurine. Ex-4 restaur&#xE9; IRS2 expression dans le tacrolimus-trait&#xE9; contre les rongeurs et les &#xEE;lots de l&#x26;#39;homme pr&#xE8;s de la ligne de base. Ces r&#xE9;sultats r&#xE9;v&#xE8;lent la calcineurine comme un r&#xE9;gulateur de l&#x26;#39;homme &#x3B2;-cellule de survie en partie gr&#xE2;ce &#xE0; la r&#xE9;glementation des IRS2, avec des implications pour la pathog&#xE9;nie et le traitement du diab&#xE8;te apr&#xE8;s la transplantation d&#x26;#39;organes.

Calcineurine signalisation R&#xE9;gule des &#xEE;lots humains {beta}-cellule de survie

Die Kalzium-reguliert-Phosphatase Calcineurin &uuml;berschneidet sich mit Kalzium und Lager-vermittelten Signalwege in der Pankreas &beta;-Zelle. Pharmakologische Calcineurin Hemmung, zu verhindern, dass die Ablehnung in der Einstellung der Organtransplantation, ist nach der Transplantation &beta;-Zelle Fehler zugeordnet. Wir versucht, die Auswirkungen der Calcineurin-Hemmung auf &beta;-Zell Replication und &Uuml;berleben bei Nagern und in isolierten menschlichen Inselchen zu bestimmen. Dar&uuml;ber hinaus wir gepr&uuml;ft, ob die GLP-1-Rezeptor-Agonisten und cAMP Stimulus, Exendin-4 (Ex-4), &beta;-Zellen Replikation und &Uuml;berleben nach Hemmung von Calcineurin retten konnte. Nach der Behandlung mit Calcineurin-Inhibitor-Tacrolimus wurde menschliche &beta;-Zelle Apoptosis stark erh&ouml;ht. Obwohl wir keine menschliche &beta;-Zelle-Replikation erkannt, sank Tacrolimus deutlich Nagetier &beta;-Zelle-Replikation. Ex-4 fast normalisiert, menschliche &beta;-Zellen &uuml;berleben und Nagetier &beta;-Zelle-Replikation beim co-administered mit Tacrolimus. Wir fanden, dass Tacrolimus sank Akt Phosphorylierung, was darauf hindeutet, dass die Calcineurin-Replikation und &Uuml;berleben &uuml;ber die PI3K/Akt-Signalweg regulieren k&ouml;nnte. Wir identifizieren die Insulin-Rezeptor-Substrat-2 (Irs2), einem bekannten Lager-responsive Element-Protein Bindungsziel und upstream Regler des PI3K/Akt-Signalweges als neuartige Calcineurin-Ziel in den &beta;-Zellen. Irs2 mRNA und Protein sind durch Hemmung von Calcineurin in sowohl menschlich als auch Nagetier Inselchen verringert. Die Wirkung von Calcineurin auf Irs2 Ausdruck ist zumindest teilweise durch die nukleare Faktor der aktivierten T-Zellen (NFAT), vermittelt, wie NFAT Irs2 Projekttr&auml;ger Calcineurin-Sensitive Weise besetzt. Ex-4 wiederhergestellt Irs2 Ausdruck in Tacrolimus-behandelten Nagetier und menschlichen Inselchen fast bis zur Grundlinie. Diese Ergebnisse zeigen Calcineurin als Regulator des menschlichen &beta;-Zelle &Uuml;berlebens Teil durch Regulierung der Irs2, mit Folgen f&uuml;r die Pathogenese und Behandlung des Diabetes nach Organtransplantation.

Signalisierung von Calcineurin regelt menschliche Inselchen {Beta}-Zelle &uuml;berleben.

Il calcio-regolato fosfatasi calcineurina si interseca con calcio e di accampamento-mediata signaling pathways in &beta;-cellula pancreatica. Inibizione farmacologica della calcineurina, necessaria per prevenire il rigetto nell&#39;impostazione dei trapianti d&#39;organo, &egrave; associato con guasto di &beta;-cellula post-trapianto. Abbiamo cercato di determinare l&#39;effetto di inibizione della calcineurina sulla &beta;-cellula replica e sopravvivenza nei roditori e nelle isolette umane isolate. Inoltre, abbiamo valutato se l&#39;agonista del recettore GLP-1 e stimolo cAMP, exendin-4 (Ex-4), potrebbe salvare la &beta;-cellula replica e possibilit&agrave; di sopravvivenza dopo l&#39;inibizione della calcineurina. A seguito di trattamento con tacrolimus di inibitore della calcineurina, &beta;-cellule umane apoptosi &egrave; stata aumentata significativamente. Anche se abbiamo non rilevato alcuna replica della &beta;-cellula umana, tacrolimus diminuito significativamente replica roditore &beta;-cellula. Ex-4 quasi normalizzata sia &beta;-cellula umana sopravvivenza e replica roditore &beta;-cellula quando co-administered con tacrolimus. Abbiamo trovato che tacrolimus diminuiva la fosforilazione di Akt, suggerendo che calcineurina potrebbe regolare la replica e la sopravvivenza attraverso il pathway PI3K/Akt. Identifichiamo insulina recettore substrato-2 (Irs2), un noto cAMP-reattiva element-binding proteina bersaglio e regolatore a monte della via PI3K/Akt, come bersaglio della calcineurina romanzo nelle &beta;-cellule. Irs2 mRNA e proteina sono diminuiti da inibizione della calcineurina in isolotti roditore e umani. L&#39;effetto della calcineurina sull&#39;espressione Irs2 &egrave; mediata almeno in parte attraverso il fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT), come NFAT occupato il promotore Irs2 in maniera sensibile della calcineurina. Ex-4 restaurato Irs2 espressione nei roditori trattati con tacrolimus e isolotti umani quasi alla linea di base. Questi risultati rivelano calcineurina come regolatore di sopravvivenza &beta;-cellula umana in parte attraverso il regolamento di Irs2, con implicazioni per la patogenesi e il trattamento del diabete dopo trapianto d&#39;organo.

Segnalazione della calcineurina regola umana isolotto {beta}-cellula di sopravvivenza.

&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x3068;&#x81B5;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;cAMP&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81D3;&#x5668;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x62D2;&#x7D76;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x3068;&#x5358;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;GLP-1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;cAMP&#x523A;&#x6FC0;&#x3001;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;-4&#xFF08;EX-4&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30BF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5168;&#x304F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x30BF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x306E;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x6642;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;EX-4&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x306E;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x306F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x304C;PI3K/Akt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;Akt&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x57FA;&#x8CEA;-2&#xFF08;IRS2&#xFF09;&#x3001;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;cAMP&#x5FDC;&#x7B54;&#x8981;&#x7D20;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;PI3K/Akt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; IRS2 mRNA&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x3052;&#x3063;&#x6B6F;&#x985E;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NFAT&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;IRS2&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x5360;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;IRS2&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002; EX-4&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3078;&#x306E;&#x30BF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x6295;&#x4E0E;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;IRS2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x81D3;&#x5668;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C;&#x306E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3064;IRS2&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x81B5;&#x5CF6;{&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;}  - &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xCE7C;&#xC298;&#xC744; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin &#xCE7C;&#xC298;&#xACFC; &#xCDCC; &#xC7A5; &beta; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xCEA0;&#xD504; &#xC911;&#xC7AC;&#xC640; &#xAD50;&#xCC28;. &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;, &#xC7A5;&#xAE30; &#xC774;&#xC2DD;&#xC758; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xAC70;&#xBD80;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; post-transplant &beta;-&#xC140; &#xC2E4;&#xD328;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC640; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB3C5;&#xB3C4; calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xACE0;&#xC790; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; GLP-1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xBC0F; &#xCEA0;&#xD504; &#xC790;&#xADF9;, exendin-4 (&#xC804;-4), &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874; calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00;. Calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; tacrolimus&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xC778;&#xAC04; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; apoptosis &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5C6;&#xB294; &#xC778;&#xAC04; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C; &#xAC10;&#xC9C0;, &#xBE44;&#xB85D; tacrolimus &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC904;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC804; 4&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C; &#xC815;&#xADDC;&#xD654; &#xB54C; tacrolimus&#xB85C; co-administered. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xADF8; calcineurin &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; PI3K/Akt &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; tacrolimus Akt &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &beta;-&#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC124; calcineurin &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xD310;-2 (Irs2), &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xCEA0;&#xD504; &#xBC18;&#xC751; &#xC694;&#xC18C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0C1; &#xBC0F; PI3K/Akt &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Irs2 Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; calcineurin &#xC800;&#xD574; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Irs2 &#xC2DD; calcineurin &#xC601;&#xD5A5;&#xB3C4; NFAT calcineurin &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; Irs2 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xC810;&#xB839;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT)&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; &#xC911;&#xC7AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804; 4 tacrolimus &#xCDE8;&#xAE09; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0; Irs2 &#xC2DD; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC70;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6D0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC77C;&#xBD80; pathogenesis &#xBC0F; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC774;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; Irs2&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; calcineurin &#xACF5;&#xAC1C;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC12C; {&#xBCA0;&#xD0C0;} &#xC870;&#xC808; Calcineurin &#xC2E0;&#xD638;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;.

El calcio regulado por la fosfatasa calcineurina se cruza con calcio y mediadas por cAMP v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en el p&#xE1;ncreas &#x3B2;-c&#xE9;lulas. Farmacol&#xF3;gica inhibici&#xF3;n de la calcineurina, es necesario para prevenir el rechazo en el contexto de trasplante de &#xF3;rganos, est&#xE1; asociado con &#x3B2;-c&#xE9;lulas despu&#xE9;s del trasplante fracaso. Se busc&#xF3; determinar el efecto de la inhibici&#xF3;n de la calcineurina en la &#x3B2;-replicaci&#xF3;n celular y la supervivencia en los roedores y en islotes aislados humanos. Adem&#xE1;s, se evalu&#xF3; si el GLP-1 agonista de los receptores y el est&#xED;mulo de cAMP, la exendina-4 (Ex-4), podr&#xED;a rescatar replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas &#x3B2; y la supervivencia tras la inhibici&#xF3;n de la calcineurina. Despu&#xE9;s del tratamiento con el inhibidor de la calcineurina tacrolimus, humana &#x3B2;-apoptosis de las c&#xE9;lulas se increment&#xF3; de manera significativa. A pesar de que hemos detectado ning&#xFA;n ser humano replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas &#x3B2;, tacrolimus redujo significativamente los roedores replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas &#x3B2;. Ex-4 casi normalizado tanto humanos como &#x3B2;-c&#xE9;lulas supervivencia y la reproducci&#xF3;n de roedores &#x3B2;-c&#xE9;lulas cuando se administra conjuntamente con tacrolimus. Hemos encontrado que tacrolimus disminuye la fosforilaci&#xF3;n de Akt, lo que sugiere que la calcineurina podr&#xED;a regular la reproducci&#xF3;n y la supervivencia a trav&#xE9;s de la v&#xED;a PI3K/Akt. Se identifican receptor de insulina sustrato-2 (Irs2), un conocido AMPc sensible elemento de uni&#xF3;n a la prote&#xED;na diana y el regulador de corriente arriba de la v&#xED;a PI3K/Akt, como un objetivo calcineurina novedoso en las c&#xE9;lulas beta. Irs2 ARNm y prote&#xED;nas se redujo por la inhibici&#xF3;n de la calcineurina, tanto en los roedores y los islotes humanos. El efecto de la calcineurina en Irs2 expresi&#xF3;n est&#xE1; mediada, al menos en parte a trav&#xE9;s del factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT), como NFAT ocupado el promotor Irs2 en una forma calcineurina-sensible. Ex-4 restaurada Irs2 expresi&#xF3;n en los roedores tratados con tacrolimus y los islotes humanos casi a la l&#xED;nea de base. Estos hallazgos revelan la calcineurina como regulador de los derechos humanos &#x3B2;-c&#xE9;lula de supervivencia, en parte, mediante la regulaci&#xF3;n de Irs2, con implicaciones para la patog&#xE9;nesis y el tratamiento de la diabetes despu&#xE9;s del trasplante de &#xF3;rganos.

Regula la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la calcineurina Humanos Islet {beta} supervivencia de las c&#xE9;lulas

&#x8001;&#x5316;&#x7684; 2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5747;&#x5047;&#x5B9A;&#x63A5;&#x53D7;&#x9891;&#x7E41;&#x66F4;&#x66FF;&#x7684;&#x8FC7;&#x53BB;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x4E0B;&#x964D;&#x5230;&#x975E;&#x5E38;&#x4F4E;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x5E74;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x8001;&#x5E74;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5E74;&#x8F7B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5BF9;&#x57FA;&#x5E95;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x8001;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x80F0;&#x5C9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8001;&#x5316;&#x662F;&#x80F0;&#x5C9B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x91CD;&#x5851;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x3001; RNA &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x80F0;&#x817A;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E2D;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x770B;&#x5230;&#x7684;&#x4E2D;&#x5E74;&#xFF0C;&#x4E25;&#x683C;&#x9650;&#x7528;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x5165;&#xFF0C;&#x662F;&#x5176;&#x4E0E;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x84C4;&#x70ED;&#x5F0F;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x5982; 50%&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x6765;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5E74;&#x9F84;&#x5728;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4E86;&#x80F0;&#x817A;&#x5207;&#x9664;&#x540E;&#x4ECE;&#x5E7C;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4E0D;&#x51FA;&#x6240;&#x6599;&#xFF0C;&#x80F0;&#x817A;&#x90E8;&#x5206;&#x5207;&#x9664;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8BB8;&#x591A;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7F16;&#x7801; Reg (&#x518D;&#x751F;) &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x51FA;&#x4EBA;&#x610F;&#x6599;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A;&#x5207;&#x9664;&#x8FD8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80F0;&#x5C9B;&#x8001;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x4ECE; Reg &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x6709;&#x5C0F;&#x91CD;&#x53E0; &#xFF08;&#x9664;&#x4E86; Reg &#x57FA;&#x56E0;) &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A;&#x80F0;&#x5C9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5BF9;&#x5E7C;&#x9F20;&#x4E0E;&#x5E74;&#x8001;&#x7684;&#x8001;&#x9F20;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A;&#x5207;&#x9664;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5E7C;&#x9F20; vs &#x8001;&#x5C0F;&#x9F20;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x540C;&#x4E00;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5C81;&#x80F0;&#x5C9B;&#x5C55;&#x89C8;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6210;&#x719F;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#x80FD;&#x529B;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7B7E;&#x540D;&#x3002;

&#x8001;&#x5316;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;

The role of aging in the pathogenesis of type 2 diabetes remains poorly understood. In the past adult Î²-cells were assumed to undergo frequent turnover. However, we find that Î²-cell turnover declines to very low levels in middle-aged mice. We therefore hypothesized that aged islets could exhibit a distinct gene expression program. We compared gene expression in islets from young mice to islets from aged mice under basal conditions. Aging was associated with differential expression of many genes in islets, including mRNAs encoding for chromatin remodeling components, RNA binding proteins, and pancreatic endocrine transcription factors. We previously observed that cell cycle entry of Î²-cells is severely restricted by middle age, with minimal of Î²-cell proliferation in response to regenerative stimuli such as 50% partial pancreatectomy. To characterize the effect of age in adaptive Î²-cell proliferation, we measured gene expression in islets from young mice after pancreatectomy. As expected, partial pancreatectomy induced differential expression of many genes, including those encoding Reg (regenerating) proteins. Surprisingly, partial pancreatectomy also induced expression of Reg genes in islets from aged mice, which have greatly reduced capacity for adaptive Î²-cell proliferation. However, there was little overlap (besides the Reg genes) in between the partial pancreatectomy induced islet genes in young mice versus old mice. Thus, partial pancreatectomy does not induce the same gene expression program in young mice vs old mice. Taken together, our results reveal that aged islets exhibit a unique gene expression signature that could contribute to the limited regenerative capacity of mature Î²-cells.

Aging induces a distinct gene expression program in mouse islets.

Le r&#xF4;le du vieillissement dans la pathogen&#xE8;se de diab&#xE8;te de type 2 demeure mal comprise. Chez l&#x26;#39;adulte pass&#xE9; les cellules &#xDF; ont &#xE9;t&#xE9; pris de se soumettre &#xE0; renouvellement fr&#xE9;quent. Cependant, nous constatons que le chiffre d&#x26;#39;affaires &#x3B2;-cellulaire diminue &#xE0; des niveaux tr&#xE8;s faibles dans les souris d&#x26;#39;&#xE2;ge moyen. Nous avons donc &#xE9;mis l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que les &#xEE;lots d&#x26;#39;&#xE2;ge pourrait pr&#xE9;senter un programme de g&#xE8;ne d&#x26;#39;expression distinct. Nous avons compar&#xE9; l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes dans les &#xEE;lots de souris jeunes &#xE0; &#xEE;lots de souris &#xE2;g&#xE9;es dans des conditions basales. Le vieillissement a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;expression diff&#xE9;rentielle des g&#xE8;nes dans les &#xEE;lots de nombreux, y compris le codage ARNm pour les composants remodelage de la chromatine, prot&#xE9;ines liant l&#x26;#39;ARN, et les facteurs de transcription du pancr&#xE9;as endocrine. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment observ&#xE9; que l&#x26;#39;entr&#xE9;e du cycle cellulaire des cellules &#xDF; est s&#xE9;v&#xE8;rement restreinte par l&#x26;#39;&#xE2;ge m&#xFB;r, avec un minimum de &#x3B2;-prolif&#xE9;ration des cellules en r&#xE9;ponse &#xE0; des stimuli renouvelables comme le pancr&#xE9;atectomie partielle de 50%. Pour caract&#xE9;riser l&#x26;#39;effet de l&#x26;#39;&#xE2;ge dans adaptative &#x3B2;-prolif&#xE9;ration des cellules, nous avons mesur&#xE9; l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes dans les &#xEE;lots de souris jeunes apr&#xE8;s pancr&#xE9;atectomie. Comme pr&#xE9;vu, pancr&#xE9;atectomie partielle induit l&#x26;#39;expression diff&#xE9;rentielle des g&#xE8;nes de nombreux, y compris ceux d&#x26;#39;encodage Reg (r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration) des prot&#xE9;ines. &#xC9;tonnamment, pancr&#xE9;atectomie partielle a &#xE9;galement induit l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes dans les &#xEE;lots Cour de souris &#xE2;g&#xE9;es, qui ont consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la capacit&#xE9; d&#x26;#39;adaptation pour les &#x3B2;-prolif&#xE9;ration des cellules. Cependant, il y avait peu de chevauchement (en plus des g&#xE8;nes Reg) entre les g&#xE8;nes pancr&#xE9;atectomie partielle des &#xEE;lots de Langerhans induits chez des souris jeunes par rapport &#xE0; des souris &#xE2;g&#xE9;es. Ainsi, une pancr&#xE9;atectomie partielle n&#x26;#39;induit pas le programme m&#xEA;me g&#xE8;ne d&#x26;#39;expression chez les souris jeunes vs souris &#xE2;g&#xE9;es. Pris dans leur ensemble, nos r&#xE9;sultats r&#xE9;v&#xE8;lent que les &#xEE;lots d&#x26;#39;&#xE2;ge pr&#xE9;sentent une signature g&#xE9;n&#xE9;tique unique d&#x26;#39;expression qui pourrait contribuer &#xE0; la capacit&#xE9; limit&#xE9;e de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules &#xDF; matures.

Le vieillissement induit un programme de Gene expression distinct dans les &#xEE;lots de souris

Die Rolle des Alterns in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes bleibt weitgehend unverstanden. In der Vergangenheit die Erwachsene &beta;-Zellen &uuml;bernommen wurden, h&auml;ufige Umsatz zu unterziehen. Allerdings finden wir, dass &beta;-Zelle Umsatz auf sehr niedrigem Niveau in mittlerem Alter M&auml;use abf&auml;llt. Wir daher die Hypothese, dass im Alter von kleinen Inseln eine unterschiedliche Gen-Ausdruck-Programm zeigen konnte. Wir verglichen die Genexpression in Inselchen von jungen M&auml;usen zu Inselchen aus Alter M&auml;use unter basalen Bedingungen. Alterung war mit differentiellen Expression vieler Gene in Inselchen, einschlie&szlig;lich mRNAs Codierung f&uuml;r Chromatin Umbau Komponenten, RNA-bindende Proteine und pankreatischen endokrinen Transkriptionsfaktoren verkn&uuml;pft. Wir zuvor beobachtet, dass Zellzyklus-Eintrag von &beta;-Zellen durch mittleren Alters, stark eingeschr&auml;nkt ist, mit der &beta;-Zell-Proliferationen in Reaktion auf regenerative Reize wie 50 % partielle Pancreatectomy minimal. Um die Wirkung von Alter in adaptive &beta;-Zellproliferation charakterisieren, gemessen wir Genexpression in Inselchen von jungen M&auml;usen nach Pancreatectomy. Wie erwartet, induzierte partielle Pancreatectomy differentielle Ausdruck vieler Gene, einschlie&szlig;lich der Codierung Reg (regenerierend) Proteine. Partielle Pancreatectomy induzierte &uuml;berraschenderweise auch Ausdruck der Reg-Gene in Inselchen Alter M&auml;use, die Kapazit&auml;t f&uuml;r adaptive &beta;-Zellproliferation stark abgeschw&auml;cht. Allerdings gab es wenig &Uuml;berschneidungen (neben den Reg-Genen) zwischen der partiellen Pancreatectomy induzierte Inselchen Gene bei jungen M&auml;usen gegen&uuml;ber alten M&auml;use. Partielle Pancreatectomy also nicht das gleiche Gen-Ausdruck-Programm bei jungen M&auml;usen vs. alten M&auml;usen induzieren. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse, die im Alter von Inselchen Ausstellung eine einzigartige Gen-Ausdruck-Signatur, die zu den begrenzten Regenerationsf&auml;higkeit von Reifen &beta;-Zellen.

Alterung induziert eine unterschiedliche Gen-Ausdruck-Programm in Maus-Inselchen.

Il ruolo dell&#39;invecchiamento nella patogenesi del diabete di tipo 2 rimane scarsamente comprensibile. In passato le &beta;-cellule adulte vennero assunti a subire frequente fatturato. Tuttavia, troviamo che tale fatturato &beta;-cellula declina a livelli molto bassi nei topi di mezza et&agrave;. Abbiamo quindi ipotizzato che isolotti all&#39;et&agrave; potrebbero esporre un programma di espressione genica distinta. Abbiamo confrontato l&#39;espressione genica in isolotti da topi giovani di isolotti da topi invecchiati in condizioni basali. Invecchiamento &egrave; stato associato con espressione differenziale di molti geni in isolotti, tra cui mRNA codifica per chromatin che ritocca componenti, RNA binding proteine e fattori di trascrizione del pancreas endocrino. Abbiamo precedentemente osservato che voce ciclo cellulare delle cellule &beta; &egrave; severamente limitato di mezza et&agrave;, con minimo di proliferazione della &beta;-cellula in risposta a stimoli rigenerativi come pancreasectomia parziale 50%. Per caratterizzare l&#39;effetto dell&#39;et&agrave; in proliferazione adattivo &beta;-cellulare, abbiamo misurato l&#39;espressione genica in isolotti da giovani topi dopo pancreasectomia. Come previsto, Pancreatectomia parziale indotto espressione differenziale di molti geni, compresi quelli codificanti proteine (rigenerante) Reg. Sorprendentemente, Pancreatectomia parziale indotto anche espressione di geni Reg in isolotti dai topi anziani, che hanno notevolmente ridotto la capacit&agrave; di proliferazione adattivo &beta;-cellula. Tuttavia, c&#39;era poca sovrapposizione (oltre i geni Reg) tra i geni di isolotto Pancreatectomia parziale indotto nei topi giovani contro vecchi topi. Cos&igrave;, Pancreatectomia parziale non indurre lo stesso programma di espressione genica in topi vecchi topi giovani vs. Presi insieme, i nostri risultati rivelano che invecchiato isolotti Mostra una firma di espressione genica unico che potrebbe contribuire alla limitata capacit&agrave; rigenerativa delle &beta;-cellule mature.

Invecchiamento induce un programma di espressione genica distinta in isolotti del mouse.

2&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306B;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x904E;&#x53BB;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x60F3;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306F;&#x4E2D;&#x5E74;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x307E;&#x3067;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x3066;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x306E;&#x5CF6;&#x306F;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x82E5;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x8001;&#x9F62;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x81B5;&#x5CF6;&#x3078;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x200B;&#x200B;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;mRNA&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;RNA&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81B5;&#x81D3;&#x5185;&#x5206;&#x6CCC;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5CF6;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5DEE;&#x6B21;&#x7684;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x304C;&#x53B3;&#x3057;&#x304F;50&#xFF05;&#x306A;&#x3069;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x4E2D;&#x5E74;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9069;&#x5FDC;&#x578B;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x5F8C;&#x306E;&#x82E5;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E88;&#x60F3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;REG&#xFF08;&#x518D;&#x751F;&#xFF09;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5DEE;&#x6B21;&#x7684;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x3082;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8001;&#x9F62;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Reg&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x91CD;&#x8907;&#x306F;&#xFF08;REG&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#xFF09;&#x53E4;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5BFE;&#x82E5;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x90E8;&#x5206;&#x81B5;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x306F;&#x53E4;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5BFE;&#x82E5;&#x3044;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x306E;&#x5CF6;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306E;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x518D;&#x751F;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x200B;&#x200B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x3067;&#x306E;&#x7279;&#x6B8A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;

&#xC81C; 2 &#xD615; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xACFC;&#xAC70; &#xC131;&#xC778; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC790;&#xC8FC; &#xAD50;&#xCCB4;&#xB97C; &#xAC00;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xC911; &#xB144; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB77D;&#xC744; &#xCC3E;&#xC73C;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC138; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xACE0;&#xC720; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC804;&#xC2DC; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC80A;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC800; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50;. &#xB178;&#xD654;&#xB294; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2DD; mRNAs &#xCEF4;&#xD3EC;&#xB10C;&#xD2B8;&#xC640; RNA &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB0B4; &#xBD84; &#xBE44; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xB97C; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; chromatin &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &beta;-&#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xAC04; &#xB098;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; 50% &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xB4F1; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC758; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758;. &#xC801;&#xC751;&#xD615; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB098;&#xC774;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;, pancreatectomy &#xD6C4; &#xC80A;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xC0C1; &#xB300;&#xB85C;, &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy Reg (&#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131;) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xB610;&#xD55C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &beta;-&#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; Reg &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC70;&#xAE30;&#xB294; (&#xC678;&#xC5D0; Reg &#xC720;&#xC804;&#xC790;) &#xC57D;&#xAC04; &#xACB9;&#xCE58;&#xB294; &#xC720;&#xB3C4; &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xC12C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774; &#xB299;&#xC740; &#xC950;&#xC640; &#xC80A;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xC80A;&#xC740; &#xC950; vs &#xC624;&#xB798; &#xB41C; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xC804;&#xC2DC; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &beta;-&#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xC11C;&#xBA85;&#xC744; &#xC138; &#xACF5;&#xAC1C;.

&#xB178;&#xD654; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB3C5;&#xB3C4; &#xACE0;&#xC720; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El papel del envejecimiento en la patog&#xE9;nesis de la diabetes tipo 2 sigue siendo poco conocida. En el adulto el pasado de las c&#xE9;lulas &#xDF; se supone que someterse a cambios frecuentes. Sin embargo, nos encontramos con que el volumen de negocios de las c&#xE9;lulas &#x3B2; disminuye a niveles muy bajos en ratones de mediana edad. Por lo tanto, la hip&#xF3;tesis de que los islotes de edad podr&#xED;a exhibir un programa de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica distinta. Se compar&#xF3; la expresi&#xF3;n de genes en los islotes de los ratones j&#xF3;venes a los islotes de ratones de edad avanzada en condiciones basales. El envejecimiento se asocia con la expresi&#xF3;n diferencial de genes en muchos islotes, incluyendo codificaci&#xF3;n de ARNm para los componentes de remodelaci&#xF3;n de la cromatina, las prote&#xED;nas de uni&#xF3;n al ARN, y los factores de transcripci&#xF3;n endocrinos pancre&#xE1;ticos. Hemos observado anteriormente que la entrada del ciclo celular de las c&#xE9;lulas &#xDF; est&#xE1; severamente restringida por la edad media, con un m&#xED;nimo de &#x3B2;-proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas en respuesta a est&#xED;mulos tales como la regeneraci&#xF3;n del 50% pancreatectom&#xED;a parcial. Para caracterizar el efecto de la edad en la adaptaci&#xF3;n proliferaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas &#x3B2;, que mide la expresi&#xF3;n de genes en los islotes de los ratones j&#xF3;venes despu&#xE9;s de la pancreatectom&#xED;a. Como era de esperar, pancreatectom&#xED;a parcial inducida por la expresi&#xF3;n diferencial de genes, en particular aquellos que codifican Reg (regeneraci&#xF3;n) de las prote&#xED;nas. Sorprendentemente, la pancreatectom&#xED;a parcial tambi&#xE9;n indujo la expresi&#xF3;n de los genes en los islotes Reg. de ratones de edad, que han reducido considerablemente la capacidad de adaptaci&#xF3;n de la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas &#x3B2;. Sin embargo, hubo poca superposici&#xF3;n (adem&#xE1;s de los genes Reg) entre los genes pancreatectom&#xED;a parcial de los islotes inducidos en ratones j&#xF3;venes en comparaci&#xF3;n con los ratones viejos. Por lo tanto, pancreatectom&#xED;a parcial no induce el programa de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica misma en ratones j&#xF3;venes frente a los ratones viejos. En conjunto, nuestros resultados revelan que los islotes de edad presentan una firma &#xFA;nica de expresi&#xF3;n gen&#xE9;tica que podr&#xED;an contribuir a la limitada capacidad de regeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta maduras.

Matthew M. Rankin

University of Pennsylvania-School of Medicine

Immunofluorescent Detection of Two Thymidine Analogues (CldU and IdU) in Primary Tissue