Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons

Observing and characterizing dynamic cellular processes can yield important information about cellular activity that cannot be gained from static images.  ...

Erratum: Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons.

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Simon Fraser University

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The etiology of motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) remains to be better understood. Based on the studies from ALS patients and transgenic animal models, it is believed that ALS is likely to be a multifactorial and multisystem disease. Many mechanisms have been postulated to be involved in the pathology of ALS, such as oxidative stress, glutamate excitotoxicity, mitochondrial damage, defective axonal transport, glia cell pathology and aberrant RNA metabolism. Mitochondria, which play crucial roles in excitotoxicity, apoptosis and cell survival, have shown to be an early target in ALS pathogenesis and contribute to the disease progression. Morphological and functional defects in mitochondria were found in both human patients and ALS mice overexpressing mutant SOD1. Mutant SOD1 was found to be preferentially associated with mitochondria and subsequently impair mitochondrial function. Recent studies suggest that axonal transport of mitochondria along microtubules and mitochondrial dynamics may also be disrupted in ALS. These results also illustrate the critical importance of maintaining proper mitochondrial function in axons and neuromuscular junctions, supporting the emerging "dying-back" axonopathy model of ALS. In this review, we will discuss how mitochondrial dysfunction has been linked to the ALS variants of SOD1 and the mechanisms by which mitochondrial damage contributes to the disease etiology.

Mitochondrial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis.

L&#39;&eacute;tiologie de la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence des motoneurones dans la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique (SLA) reste &agrave; &ecirc;tre mieux compris. D&#39;apr&egrave;s les &eacute;tudes de patients de l&#39;ALS et des mod&egrave;les animaux transg&eacute;niques, on croit que l&#39;ALS est susceptible d&#39;&ecirc;tre une maladie multifactorielle et multisyst&eacute;mique. Plusieurs m&eacute;canismes ont postul&eacute; pour &ecirc;tre impliqu&eacute;s dans la pathologie de la SLA, tels que le stress oxydatif, glutamate excitotoxicit&eacute;, mitochondrial dommages, transport axonal d&eacute;fectueux, pathologie des cellules gliales et m&eacute;tabolisme de RNA aberrant. Les mitochondries, qui jouent un r&ocirc;le crucial dans l&#39;excitotoxicit&eacute;, apoptose et cellule de survie, ont montr&eacute; pour &ecirc;tre une cible pr&eacute;cocement dans la pathogen&egrave;se de l&#39;ALS et de contribuer &agrave; la progression de la maladie. D&eacute;fauts morphologiques et fonctionnelles dans les mitochondries ont &eacute;t&eacute; d&eacute;couverts chez des patients humains et la ALS souris surexprimant mutant SOD1. SOD1 mutant s&#39;est av&eacute;r&eacute; &ecirc;tre pr&eacute;f&eacute;rentiellement associ&eacute; de mitochondries et de compromettre par la suite la fonction mitochondriale. Des &eacute;tudes r&eacute;centes sugg&egrave;rent que le transport axonal des mitochondries le long des microtubules et la dynamique mitochondriale aussi peut-&ecirc;tre &ecirc;tre interrompu, en ALS. Ces r&eacute;sultats illustrent &eacute;galement l&#39;importance cruciale de maintenir le bon fonctionnement mitochondrial dans les axones et les jonctions neuromusculaires, soutenir l&#39;&eacute;mergence &laquo; mourant-back &raquo; axonopathie mod&egrave;le de SLA. Dans cette revue, nous allons &eacute;tudier comment le dysfonctionnement mitochondrial a &eacute;t&eacute; li&eacute; aux variantes ALS SOD1 et les m&eacute;canismes par lesquels dommages mitochondrial contribuent &agrave; l&#39;&eacute;tiologie de la maladie.

Dysfonctionnement mitochondrial dans la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique.

Die &Auml;tiologie der Motorneuron Degeneration Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) noch besser zu verstehen. Basierend auf den Studien von ALS-Patienten und transgene Tiermodelle, wird angenommen, dass ALS eine multifaktorielle und multisystem-Erkrankung sein d&uuml;rfte. Viele Mechanismen haben postuliert worden, in der Pathologie des ALS, wie oxidativer Stress, Glutamat Exzitotoxit&auml;t, mitochondriale Sch&auml;den, defekte axonale Transport, Glia Zellularpathologie und aberrante RNA-Stoffwechsel einbezogen werden. Mitochondrien, die entscheidende Rolle in Exzitotoxit&auml;t, Apoptosis und Zelle &uuml;berleben spielen, haben gezeigt, um ein fr&uuml;hes Ziel ALS Pathogenese und dazu beitragen, das Fortschreiten der Krankheit. Morphologische und funktionelle M&auml;ngel in den Mitochondrien wurden sowohl die menschlichen Patienten als auch die ALS M&auml;use &uuml;berexprimierenden Mutante SOD1 gefunden. Mutierte SOD1 wurde festgestellt, dass Mitochondrien bevorzugt zugeordnet werden und anschlie&szlig;end beeintr&auml;chtigen die mitochondriale Funktion. Neuere Studien legen nahe, dass axonale Transport von Mitochondrien entlang der Mikrotubuli und mitochondriale Dynamik auch in ALS unterbrochen werden kann. Diese Ergebnisse zeigen auch die entscheidende Bedeutung der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Funktion in Axonen und neuromuskul&auml;re Kreuzungen, Unterst&uuml;tzung der aufstrebenden &quot;sterben-Back&quot; ALS Axonopathy Modell. Wir diskutieren in diesem Bericht, wie mitochondriale Dysfunktion, die ALS Varianten des SOD1 und die Mechanismen verbunden wurde, durch die mitochondriale Sch&auml;den, die &Auml;tiologie der Krankheit tr&auml;gt.

Mitochondriale Dysfunktion bei Amyotrophe Lateralsklerose.

L&#39;eziologia della degenerazione del motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) rimane di essere meglio capito. Basato sugli studi da pazienti di ALS e modelli animali transgenici, si crede che ALS &egrave; probabile che sia una malattia multifattoriale e multisistemica. Molti meccanismi sono state postulate per essere coinvolti nella patologia della SLA, come lo stress ossidativo, eccitotossicit&agrave; del glutammato, danni mitocondriali, difettoso trasporto assonale, patologia delle cellule glia e aberrante metabolismo del RNA. I mitocondri, che svolgono un ruolo cruciale nel eccitotossicit&agrave;, l&#39;apoptosi e la cellula di sopravvivenza, hanno dimostrato di essere un bersaglio precoce nella patogenesi di ALS e contribuire per la progressione della malattia. In entrambi i pazienti umani e topi ALS con sovraesprimono relativa mutante SOD1 sono stati trovati difetti morfologici e funzionali nei mitocondri. SOD1 mutante &egrave; stato trovato per essere preferenzialmente associati con i mitocondri e successivamente compromettere la funzione mitocondriale. Studi recenti suggeriscono che trasporto assonale dei mitocondri lungo microtubuli e dinamiche mitocondriali pu&ograve; essere interrotto anche in ALS. Questi risultati illustrano anche l&#39;importanza di mantenere la corretta funzione mitocondriale in assoni e giunzioni neuromuscolari, sostenendo l&#39;emergente &quot;dying-back&quot; assonopatia modello di SLA. In questa recensione, si discuter&agrave; come disfunzione mitocondriale &egrave; stata collegata alle varianti ALS di SOD1 e i meccanismi che danno mitocondriale contribuisce alla eziologia della malattia.

Disfunzione mitocondriale nella sclerosi laterale amiotrofica.

&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5909;&#x6027;&#x3067;&#x512A;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; (ALS) &#x907A;&#x8DE1;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;ALS &#x60A3;&#x8005;&#x3084;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;ALS &#x304C;&#x591A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x591A;&#x81D3;&#x5668;&#x75BE;&#x60A3;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x4FE1;&#x3058;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;ALS &#x306F;&#x3001;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x5FDC;&#x9700;&#x578B;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;, &#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7570;&#x5E38;&#x306A; RNA &#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5FDC;&#x9700;&#x578B;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306F;&#x521D;&#x671F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; ALS &#x75C5;&#x614B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3084;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x904E;&#x5270;&#x5909;&#x7570; SOD1 ALS &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x578B; SOD1 &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3092;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; ALS &#x304C;&#x4E2D;&#x65AD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3082;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x65B0;&#x8208;&#x652F;&#x63F4;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x300C;&#x6B7B;&#x3093;&#x3067;&#x7D22;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; ALS &#x306E;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x300D;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x304C;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3059;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3; SOD1 &#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x640D;&#x50B7;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x75C5;&#x56E0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E; ALS &#x306E;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3002;

Als &#x3067;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;

&#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS) &#xC720;&#xC801;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCC0;&#xC131;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xBC14;&#xD0D5;&#xC73C;&#xB85C;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; ALS multifactorial multisystem &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xB420; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBBFF;&#xACE0;. ALS, &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; excitotoxicity, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC190;&#xC0C1;, &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; axonal &#xC804;&#xC1A1;, &#xBA85;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xBC0F; &#xD0C8; &#xC120; RNA &#xB300;&#xC0AC; &#xB4F1; &#xBCD1; &#xB9AC; &#xD604;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; postulated &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. Excitotoxicity, apoptosis &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; ALS pathogenesis&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB300;&#xC0C1; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xACB0;&#xD568; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD658;&#xC790;&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 overexpressing &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xBA70;, &#xADF8; &#xD6C4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC545;&#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC81C;&#xC548; axonal &#xC804;&#xC1A1; microtubules &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC5ED;&#xD559;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC5D0; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC720;&#xC9C0;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xD765; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC811;&#xD569; &quot;&#xC8FD;&#xC5B4;&#xAC00; &#xACE0;-&#xB2E4;&#xC2DC;&quot; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1;&#xC758; axonopathy &#xBAA8;&#xB378;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD1A0;&#xB860;&#xD560; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; sod1&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC190;&#xC0C1; &#xC9C8;&#xD658; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; ALS &#xBCC0;&#xC885;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;.

La etiolog&iacute;a de la degeneraci&oacute;n de la motoneurona en restos de esclerosis lateral amiotr&oacute;fica (ELA) para ser mejor entendido. Basado en los estudios de pacientes de ALS y modelos de animales transg&eacute;nicos, se cree que es probable que sea una enfermedad multifactorial y multisist&eacute;mica. Muchos mecanismos se han postulado para ser involucrados en la patolog&iacute;a de la ELA, tales como estr&eacute;s oxidativo, glutamato excitotoxicidad, da&ntilde;o mitocondrial, transporte axonal defectuoso, patolog&iacute;a de la c&eacute;lula glia y metabolismo de RNA aberrante. Las mitocondrias, que juegan papeles cruciales en la supervivencia celular, la apoptosis y la excitotoxicidad, han demostrado ser un objetivo temprano en la patogenia de la ALS y contribuir a la progresi&oacute;n de la enfermedad. Defectos morfol&oacute;gicos y funcionales de las mitocondrias fueron encontrados en pacientes humanos y ratones ALS overexpressing mutante SOD1. Mutante SOD1 fue encontrado para ser preferentemente asociado con mitocondrias y posteriormente deteriorar la funci&oacute;n mitocondrial. Estudios recientes sugieren que el transporte axonal de mitocondrias a lo largo de los microt&uacute;bulos y din&aacute;mica mitocondrial tambi&eacute;n puede interrumpirse en ALS. Estos resultados tambi&eacute;n muestran la importancia de mantener el funcionamiento mitocondrial en axones y uniones neuromusculares, apoyando el emergente &quot;morir al usuario&quot; modelo axonopathy de ALS. En esta revisi&oacute;n, vamos a discutir c&oacute;mo la disfunci&oacute;n mitocondrial se ha ligado a las variantes de ALS de SOD1 y los mecanismos por los cuales da&ntilde;o mitocondrial contribuye a la etiolog&iacute;a de la enfermedad.

Disfunci&oacute;n mitocondrial en la esclerosis lateral amiotr&oacute;fica.

P62/sequestosome 1 &#x86CB;&#x767D;&#x88AB;&#x8BA4;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x75C5;&#x7406;&#x86CB;&#x767D;&#x5305;&#x88F9;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;P62 &#x4E5F;&#x5377;&#x5165;&#x4E86;&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x7684;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x9000;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x81EA;&#x566C;&#x662F;&#x6709;&#x8FB1;&#x4EBA;&#x683C;&#x7684;&#x7EA0;&#x7F20;&#x548C;/&#x6216;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x94DC;&#x950C;&#x8D85;&#x6C27;&#x5316;&#x7269;&#x6B67;&#x5316;&#x9176; (SOD1) &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6302;&#x94A9;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; ALS &#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x5148;&#x524D;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x9053;&#x8FD9; p62 &#x4EA4;&#x4E92; ALS &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; SOD1 p62 &#x7684;&#x6CDB;&#x7D20;&#x534F;&#x4F1A;&#x57DF;&#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86; p62 &#x7684;&#x5BF9;&#x5176;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x533A;&#x57DF;&#xFF1A; N &#x7EC8;&#x7AEF; Phox &#x548C; Bem1 &#xFF08;PB1&#xFF09; &#x57DF; &#xFF08;&#x6B8B;&#x7559; 1 104&#xFF09; &#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5185;&#x90E8;&#x533A;&#x57DF; &#xFF08;&#x6B8B;&#x7559; 178 224) &#x88AB;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x4F5C;&#x4E3A; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4E92;&#x52A8;&#x533A;&#x57DF; &#xFF08;SMIR)&#x3002;PB1 &#x57DF;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x4E3A; p62 &#x5408;&#x9002;&#x5BE1;&#x805A;&#x72B6;&#x6001;&#x5E76;&#x4E14; SMIR &#x662F;&#x4EA4;&#x4E92; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5B9E;&#x9645;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x5185; SMIR &#x5B88;&#x6052;&#x7684; W184&#x3001; H190&#x3001; &#x6B63;&#x7535;&#x8377;&#x7684; R183&#xFF0C;R186&#x3001; K187&#x3001; &#x548C; K189 &#x6B8B;&#x7559;&#x662F;&#x5173;&#x952E; p62 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; SOD1 &#x4E92;&#x52A8;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x66FF;&#x4EE3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x53D6;&#x6D88;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;SMIR &#x548C;&#x8D1F;&#x8D23;&#x4E0E;&#x4FBF; LC3&#xFF0C;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; p62 &#x5E8F;&#x5217;&#x662F;&#x76F8;&#x4E92;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3002;&#x5728;&#x7F3A;&#x4E4F; p62 &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#xFF0C;SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x9178;&#x6027; autolysosomes &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x964D;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; p62 &#x53EF;&#x4EE5;&#x5145;&#x5F53; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0E;&#x81EA;&#x566C;&#x673A;&#x5236;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9002;&#x914D;&#x63A5;&#x5934;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x65B0;&#x578B;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x627F;&#x8BA4;&#x6CDB;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x5728; p62 &#x7684;&#x548C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Sequestosome 1/p62 &#x94FE;&#x63A5; SOD1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; ALS &#x5BB6;&#x65CF;&#x4FBF; LC3 &#x901A;&#x8FC7;&#x6CDB;&#x7D20;&#x65E0;&#x5173;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

The p62/sequestosome 1 protein has been identified as a component of pathological protein inclusions in neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). P62 has also been implicated in autophagy, a process of mass degradation of intracellular proteins and organelles. Autophagy is a critical pathway for degrading misfolded and/or damaged proteins, including the copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) mutants linked to familial ALS. We previously reported that p62 interacted with ALS mutants of SOD1 and that the ubiquitin-association domain of p62 was dispensable for the interaction. In this study, we identified two distinct regions of p62 that were essential to its binding to mutant SOD1: the N-terminal Phox and Bem1 (PB1) domain (residues 1-104) and a separate internal region (residues 178-224) termed here as SOD1 mutant interaction region (SMIR). The PB1 domain is required for appropriate oligomeric status of p62 and the SMIR is the actual region interacting with mutant SOD1. Within the SMIR, the conserved W184, H190 and positively charged R183, R186, K187, and K189 residues are critical to the p62-mutant SOD1 interaction as substitution of these residues with alanine resulted in significantly abolished binding. In addition, SMIR and the p62 sequence responsible for the interaction with LC3, a protein essential for autophagy activation, are independent of each other. In cells lacking p62, the existence of mutant SOD1 in acidic autolysosomes decreased, suggesting that p62 can function as an adaptor between mutant SOD1 and the autophagy machinery. This study provides a novel molecular mechanism by which mutant SOD1 can be recognized by p62 in an ubiquitin-independent fashion and targeted for the autophagy-lysosome degradation pathway.

Sequestosome 1/p62 links familial ALS mutant SOD1 to LC3 via an ubiquitin-independent mechanism.

La 1 prot&eacute;ine p62/sequestosome a &eacute;t&eacute; identifi&eacute;e comme un composant des inclusions prot&eacute;iques pathologiques dans les maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives comme la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique (SLA). P62 a &eacute;galement &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans l&#39;autophagie, un processus de d&eacute;gradation massive de prot&eacute;ines intracellulaires et d&#39;organites. Autophagie est une voie critique pour d&eacute;grader les prot&eacute;ines mal repli&eacute;es et/ou endommag&eacute;s, y compris le cuivre-zinc superoxyde dismutase (SOD1) mutants li&eacute;s &agrave; familial ALS. Nous avons d&eacute;j&agrave; indiqu&eacute; que p62 interagi avec les mutants ALS de SOD1 et que le domaine de l&#39;ubiquitine-association de p62 est dispensable pour l&#39;interaction. Dans cette &eacute;tude, nous avons identifi&eacute; deux r&eacute;gions distinctes de p62 qui &eacute;taient essentielles &agrave; sa liaison au mutant SOD1 : le N-terminal Phox et Bem1 (PB1) domaine (r&eacute;sidus 1-104) et une r&eacute;gion distincte interne (r&eacute;sidus 178-224) appel&eacute; ici comme r&eacute;gion de SOD1 mutant interaction (SMIR). Le domaine PB1 est requis pour le statut oligom&eacute;rique appropri&eacute; de p62 et le stockage SMIR est la r&eacute;gion r&eacute;elle interaction avec mutant SOD1. Dans le stockage SMIR, le W184 conserv&eacute;s, H190 et R183 charg&eacute;s positivement, r&eacute;sidus R186, K187 et K189 sont essentiels &agrave; l&#39;interaction de SOD1 mutant-p62 conclu &agrave; la substitution de ces r&eacute;sidus avec alanine significativement aboli contraignant. En outre, SMIR et la s&eacute;quence p62, responsable de l&#39;interaction avec LC3, une prot&eacute;ine essentielle pour l&#39;activation de l&#39;autophagie, sont ind&eacute;pendants des uns des autres. Dans les cellules sans p62, l&#39;existence du mutant SOD1 dans autolysosomes acides a diminu&eacute;, ce qui sugg&egrave;re que p62 peut fonctionner comme un adaptateur entre le mutant SOD1 et le m&eacute;canisme de l&#39;autophagie. Cette &eacute;tude fournit un nouveau m&eacute;canisme mol&eacute;culaire par lequel mutant SOD1 peut &ecirc;tre reconnu par p62 de fa&ccedil;on ind&eacute;pendante ubiquitine et cibl&eacute;e pour la voie de d&eacute;gradation autophagie-lysosome.

Sequestosome 1/p62 liens familiaux ALS mutant SOD1 LC3 via un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant de l&#39;ubiquitine.

Das p62/Sequestosome-1-Protein wurde als Bestandteil des pathologischen Protein Einschl&uuml;sse in Neurodegenerative Erkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) identifiziert. P62 hat auch in Autophagy, ein Prozess der Masse Abbau der intrazellul&auml;ren Proteine und Organellen verwickelt. Autophagy ist ein kritischer Weg f&uuml;r misfolded und/oder besch&auml;digte Proteine, einschlie&szlig;lich des Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase (SOD1) Mutanten-verketteten, famili&auml;re-ALS erniedrigend. Wir bereits berichtet, dass p62 interagierte mit ALS Mutanten von SOD1 und dass die Ubiquitin-Verein-Dom&auml;ne des p62 entbehrlich f&uuml;r die Interaktion war. In dieser Studie identifizierten wir zwei unterschiedliche Regionen des p62, die seine Bindung an Mutant SOD1 waren: der N-terminalen Phox und Bem1 (PB1) Dom&auml;ne (R&uuml;ckst&auml;nde 1-104) und einer separaten internen Region (R&uuml;ckst&auml;nde 178-224) hier bezeichnet als SOD1 Mutanten Interaktion Region (SMIR). Die PB1-Dom&auml;ne ist erforderlich f&uuml;r geeignete Oligomere Status p62 und das SMIR ist die eigentliche Region, die Interaktion mit Mutant SOD1. Innerhalb der SMIR, konservierten W184, H190 und positiv geladene R183 sind R186, K187 und K189 R&uuml;ckst&auml;nde entscheidend f&uuml;r die p62-Mutant-SOD1-Interaktion als Ersetzung dieser R&uuml;ckst&auml;nde mit Alanin f&uuml;hrte deutlich abgeschafft binden. Dar&uuml;ber hinaus sind SMIR und verantwortlich f&uuml;r die Interaktion mit LC3, ein Protein, das f&uuml;r Autophagy Aktivierung, p62 Sequenz unabh&auml;ngig voneinander. In den Zellen fehlt p62 sanken die Existenz von Mutant SOD1 in sauren Autolysosomes, vorgeschlagen, dass p62 als Adapter zwischen Mutant SOD1 und Autophagy Maschinen verwendet werden k&ouml;nnen. Diese Studie liefert eine neuartige Molekulare Mechanismen der Mutant SOD1 von p62 Ubiquitin-unabh&auml;ngigen Weise erkannt und gezielt f&uuml;r die Autophagy-Lysosom-Erniedrigung-Pathway.

Sequestosome 1/p62 verbindet famili&auml;re ALS Mutant SOD1 LC3 &uuml;ber eine Ubiquitin-unabh&auml;ngigen Mechanismus.

La 1 proteina p62/sequestosome &egrave; stata identificata come componente delle inclusioni di proteina patologica nelle malattie neurodegenerative tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). P62 inoltre &egrave; stato implicato in autophagy, un processo di degradazione di massa delle proteine intracellulari e organelli. Autophagy &egrave; un percorso critico per degradare le proteine malpiegate e/o danneggiate, tra cui il rame-zinco superossido dismutasi (SOD1) mutanti collegato a familial ALS. Abbiamo precedentemente riportato che p62 ha interagito con i mutanti ALS di SOD1 e che il dominio di ubiquitin-associazione di p62 era superfluo per l&#39;interazione. In questo studio, abbiamo identificato due regioni distinte del p62 erano essenziali alla sua associazione mutante SOD1: il N-terminale Phox e Bem1 (PB1) dominio (residui 1-104) e una regione interna separata (residui 178-224) qui definito come area di interazione mutante SOD1 (SMIR). Il dominio PB1 &egrave; necessario per uno status appropriato oligomerica della p62 e la SMIR &egrave; la regione reale, interagendo con il mutante SOD1. La SMIR, W184 conservata, H190 e caricato positivamente R183, R186, K187 e K189 residui sono critici all&#39;interazione p62-mutante SOD1 come sostituzione di questi residui con alanina portato a significativamente abolita vincolante. Inoltre, SMIR e la sequenza p62 responsabile per l&#39;interazione con LC3, una proteina essenziale per l&#39;attivazione di autophagy, sono indipendenti uno da altro. Nelle cellule manca p62, l&#39;esistenza del mutante SOD1 in acidi autolysosomes diminuita, suggerendo che p62 pu&ograve; funzionare come un adattatore tra il mutante SOD1 e i macchinari autophagy. Questo studio fornisce un meccanismo molecolare romanzo da cui mutante SOD1 pu&ograve; essere riconosciuto da p62 in maniera indipendente dalla ubiquitina e mirati per la via di degradazione autophagy-lisosoma.

Sequestosome 1/p62 collega mutante ALS familiare SOD1 LC3 attraverso un meccanismo indipendente di ubiquitin.

P62/sequestosome 1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; (ALS) &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P62 &#x307E;&#x305F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;, &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x9285;&#x4E9C;&#x925B;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C9; &#x30B8;&#x30B9;&#x30E0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (SOD1) &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; ALS &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x5909;&#x6027;&#x30FB;&#x640D;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E; p62 SOD1 &#x306E; ALS &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x65E2;&#x5831; p62 &#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5354;&#x4F1A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x305D;&#x306E; SOD1 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3078;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x9818;&#x57DF; p62 &#x306E;&#x8B58;&#x5225;: N &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; Phox &#x3068; Bem1 (PB1) &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#xFF08;1 104 &#x6B8B;&#x57FA;&#xFF09; &#x3068;&#x5225;&#x306E;&#x5185;&#x90E8;&#x9818;&#x57DF; &#xFF08;178 224 &#x6B8B;&#x57FA;&#xFF09; &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3053; SOD1 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x9818;&#x57DF; (SMIR&#xFF09; &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;PB1 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; p62 &#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x72B6;&#x614B;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3057;&#x3001;SMIR SOD1 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5B9F;&#x969B;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;SMIR&#x3001;&#x7701; W184&#x3001;H190 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B63;&#x8377;&#x96FB; R183 &#x5185;&#x3001;R186&#x3001;K187&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; K189 &#x306E;&#x6B8B;&#x7559;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x5EC3;&#x6B62;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x7F6E;&#x63DB;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066; p62 &#x5909;&#x7570; SOD1 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;SMIR &#x3068; LC3 &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x62C5;&#x5F53; p62 &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306F;&#x4E92;&#x3044;&#x306B;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;P62 &#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9178;&#x6027; autolysosomes &#x3067; SOD1 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3001;&#x305D;&#x306E; p62 SOD1 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; SOD1 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; p62 &#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x72EC;&#x7ACB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x3001;&#x76EE;&#x6A19;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0; &#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC; &#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5206;&#x89E3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Sequestosome 1/p62 &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; ALS &#x5909;&#x7570; SOD1 LC3 &#x306B;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

P62/sequestosome 1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3EC;&#xD568; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. P62 autophagy, &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; organelles&#xC758; &#xB300;&#xB7C9; &#xC800;&#xD558;&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. Autophagy &#xAD6C;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5F0; superoxide dismutase (SOD1) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC871; &#xC5F0;&#xACB0;&#xB41C; ALS&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;, misfolded &#xB610;&#xB294; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; p62 sod1&#xC758; ALS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xBCF4;&#xACE0; p62 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xD611;&#xD68C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; sod1&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB41C; &#xBCC4;&#xAC1C;&#xC758; &#xB450; &#xC601;&#xC5ED; p62&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;: N &#xB9E8;&#xB05D; Phox &#xBC0F; Bem1 (PB1) &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (&#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 1-104)&#xC640; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC9C0;&#xC5ED; (&#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 178-224) &#xB418; &#xB098; &#xC5EC;&#xAE30; SOD1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC601;&#xC5ED; (SMIR)&#xC73C;&#xB85C;. PB1 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; p62&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; oligomeric &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xBA70; SMIR &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC2E4;&#xC81C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC774;&#xB2E4;. SMIR, &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; W184, H190 &#xBC0F; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCAD;&#xAD6C; R183, R186, K187, &#xBC0F; K189 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xB300;&#xCCB4; &#xACB0;&#xACFC; p62 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;. &#xB610;&#xD55C; SMIR&#xACFC; p62 &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; LC3, autophagy &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC740; &#xC11C;&#xB85C; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. P62 &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B0; &#xC131; autolysosomes&#xC5D0; SOD1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;, &#xC81C;&#xC548; &#xADF8; p62 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 autophagy &#xAE30;&#xACC4; &#xC0AC;&#xC774; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 &#xC218; p62 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB418; &#xACE0; &#xB300;&#xC0C1; autophagy &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880; &#xC800;&#xD558; &#xD1B5;&#xB85C;.

Sequestosome 1/p62 LC3 &#xAC00;&#xC871; ALS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; SOD1 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La 1 prote&iacute;na p62/sequestosome ha sido identificada como un componente de inclusiones de prote&iacute;na patol&oacute;gica en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotr&oacute;fica (ELA). P62 tambi&eacute;n se ha implicado en la autofagia, un proceso de degradaci&oacute;n masiva de prote&iacute;nas intracelulares y organelos. Autofagia es un camino cr&iacute;tico para degradar prote&iacute;nas mal plegadas o estropeadas, incluyendo el ALS vinculados a familiar de cobre-zinc super&oacute;xido dismutasa (SOD1) mutantes. Divulgamos previamente que p62 interactu&oacute; con mutantes de ALS de SOD1 y que el dominio de la ubiquitina-Asociaci&oacute;n de p62 se prescindibles para la interacci&oacute;n. En este estudio, se identificaron dos regiones distintas de p62 que eran esenciales para su uni&oacute;n a mutante SOD1: el N-terminal Phox y Bem1 (PB1) dominio (residuos 1-104) y una regi&oacute;n interna independiente (residuos 178-224) denominado aqu&iacute; como regi&oacute;n de interacci&oacute;n mutante SOD1 (SMIR). El dominio PB1 es necesario para la condici&oacute;n apropiada oligom&eacute;rica de p62 y el SMIR es la regi&oacute;n real interactuando con mutante SOD1. El SMIR, W184 conservados, H190 y R183 cargado positivamente, R186, K187 y K189 de residuos son esenciales para la interacci&oacute;n de SOD1 p62-mutante como sustituci&oacute;n de estos residuos con alanina resultaron en suprimi&oacute; significativamente vinculante. Adem&aacute;s, SMIR y la secuencia de p62 responsable de la interacci&oacute;n con LC3, una prote&iacute;na esencial para la activaci&oacute;n de la autofagia, son independientes entre s&iacute;. En las c&eacute;lulas que carec&iacute;an de p62, la existencia de mutante SOD1 en &aacute;cidos autolysosomes disminuido, sugiriendo que P62 puede funcionar como un adaptador entre mutante SOD1 y el mecanismo de autofagia. Este estudio proporciona un nuevo mecanismo molecular por el cual mutante SOD1 puede ser reconocido por p62 de manera independiente de la ubiquitina y dirigido por la v&iacute;a de degradaci&oacute;n de la autofagia-lisosoma.

Sequestosome 1/p62 enlaces familiar ALS mutante SOD1 para LC3 mediante un mecanismo independiente de la ubiquitina.

&#x5DF2;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#x7535;&#x7194;&#x8089;&#x7624; (FUS) &#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x4E2A;&#x6848;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; FUS &#x5927;&#x591A;&#x662F;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x539F;&#x5B50;&#x6838;&#xFF0C;&#x4F46; ALS &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6709;&#x90E8;&#x5206;&#x662F; mislocalized&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F62;&#x6210;&#x5939;&#x6742;&#x7269;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684; FUS C &#x7EC8;&#x7AEF; 32 &#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA;&#x6784;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5E8F;&#x5217; (NLS)&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x76EE;&#x6807;&#x5BF9;&#x51C6; beta-&#x4E73;&#x7CD6; (116 kDa&#xFF0C;LacZ) &#x5411;&#x6838;&#x3002;&#x5220;&#x9664;&#x6216;&#x5185; NLS ALS &#x7A81;&#x53D8;&#x9020;&#x6210; FUS &#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x63A5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x805A; A &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (PABP1)&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E94;&#x529B;&#x9897;&#x7C92;&#x6807;&#x8BB0;&#x4F5C;&#x4E3A; FUS &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x3002;&#x5927;&#x578B; PABP1 &#x9633;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x7076; &#xFF08;&#x5373;&#x5E94;&#x529B;&#x9897;&#x7C92;) colocalized &#x7A81;&#x53D8; FUS &#x5939;&#x6742;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5728;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; FUS &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x9897;&#x7C92;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x673A;&#x6784;&#x662F;&#x76F8;&#x90BB;&#x7684;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; colocalized &#x7A81;&#x53D8; FUS &#x5939;&#x6742;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; FUS NLS &#x7684; ALS &#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x635F;&#x5BB3; FUS &#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3001; &#x8BF1;&#x4F7F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x5305;&#x88F9;&#x4F53;&#x5E94;&#x529B;&#x548C;&#x9897;&#x7C92;&#xFF0C;&#x53CA;&#x53EF;&#x80FD;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x4EE3;&#x8C22;&#x3002;

FUS &#x53CA;&#x5E94;&#x529B;&#x9897;&#x7C92;&#x7684; ALS &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5E8F;&#x5217;&#x3002;

Mutations in fused in sarcoma (FUS) have been reported to cause a subset of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cases. Wild-type FUS is mostly localized in the nuclei of neurons, but the ALS mutants are partly mislocalized in the cytoplasm and can form inclusions. We demonstrate that the C-terminal 32 amino acid residues of FUS constitute an effective nuclear localization sequence (NLS) as it targeted beta-galactosidase (LacZ, 116 kDa) to the nucleus. Deletion of or the ALS mutations within the NLS caused cytoplasmic mislocalization of FUS. Moreover, we identified the poly-A binding protein (PABP1), a stress granule marker, as an interacting partner of FUS. Large PABP1-positive cytoplasmic foci (i.e. stress granules) colocalized with the mutant FUS inclusions but were absent in wild-type FUS-expressing cells. Processing bodies, which are functionally related to stress granules, were adjacent to but not colocalized with the mutant FUS inclusions. Our results suggest that the ALS mutations in FUS NLS can impair FUS nuclear localization, induce cytoplasmic inclusions and stress granules, and potentially perturb RNA metabolism.

Nuclear localization sequence of FUS and induction of stress granules by ALS mutants.

Mutations en fondu en sarcome (FUS) ont &eacute;t&eacute; rapport&eacute;es pour causer un sous-ensemble de la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique familiale des cas (ALS). FUS de type sauvage est principalement localis&eacute;e dans le noyau des neurones, mais les mutants de l&#39;ALS sont en partie mal dans le cytoplasme et peuvent former des inclusions. Nous d&eacute;montrons que les r&eacute;sidus de 32 acides amin&eacute;s C-terminaux de FUS constituent une s&eacute;quence de localisation nucl&eacute;aire efficace (NLS), car il cible b&ecirc;ta-galactosidase (LacZ, 116 kDa) vers le noyau. Suppression de l&#39;ou les mutations de l&#39;ALS au sein de la NLS caus&eacute; cytoplasmique localis&eacute;e du FUS. En outre, nous avons identifi&eacute; la prot&eacute;ine liant le poly-A (PABP1), un marqueur de granule de stress, en tant que partenaire d&#39;interaction du FUS. Grand PABP1-positive foci cytoplasmique (c.-&agrave;-d., granules stress) co-localis&eacute;s avec les inclusions FUS mutantes mais &eacute;taient absents dans les cellules de type sauvage exprimant le FUS. Traitement des organes, qui sont fonctionnellement li&eacute;s au stress des granules, &eacute;taient adjacents &agrave; mais pas colocalized avec les inclusions FUS mutantes. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les mutations de l&#39;ALS en FUS NLS peuvent alt&eacute;rer la localisation nucl&eacute;aire de FUS, induire des inclusions cytoplasmiques et souligner les granules et potentiellement perturber le m&eacute;tabolisme de RNA.

S&eacute;quence de localisation nucl&eacute;aire de FUS et induction de granules de contrainte par des mutants de l&#39;ALS.

Mutationen im geschmolzenen in Sarkom (FUS) sind berichtet worden, um eine Teilmenge der famili&auml;re Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) F&auml;llen verursachen. Wildtyp FUS ist vor allem in den Kernen der Neuronen lokalisiert, aber ALS Mutanten sind teilweise im Zytoplasma mislocalized und Einschl&uuml;sse bilden k&ouml;nnen. Wir zeigen, dass der C-terminalen 32 Aminos&auml;ure R&uuml;ckst&auml;nde FUS eine effektive nukleare Lokalisierung-Sequenz (NLS) dar, da es Beta-Galaktosidase (LacZ, 116 kDa) zum Kern gezielt. Gel&ouml;scht werden oder die ALS Mutationen innerhalb der NLS verursacht zellplasmatisches Mislocalization der FUS. Dar&uuml;ber hinaus haben wir das Poly-A-verbindliches Protein (PABP1), eine Stress-Granulat-Marker, als interagierenden Partner der FUS identifiziert. Gro&szlig;e PABP1-positiven zytoplasmatischen Herde (d.h. Spannung Granulate) colocalized mit der Mutanten FUS-Einschl&uuml;ssen aber waren abwesend in Wildtyp FUS-Ausdruck Zellen. Verarbeitung stellen, die funktional zusammenh&auml;ngen Granulat zu betonen, waren neben aber nicht colocalized mit der Mutanten FUS-Einschl&uuml;ssen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die ALS Mutationen im FUS NLS k&ouml;nnen FUS nukleare Lokalisierung beeintr&auml;chtigen, zytoplasmatische Einschl&uuml;ssen induzieren Granulat betonen und potenziell RNA-Stoffwechsel belasten.

Nukleare Lokalisierung Sequenz FUS und Induktion von Spannung Granulaten durch ALS Mutanten.

Sono state riportate mutazioni nel fuso nel sarcoma (FUS) a causa di un sottoinsieme di sclerosi laterale amiotrofica familiare (ALS) casi. Selvaggio-tipo FUS &egrave; localizzata principalmente nei nuclei di neuroni, ma i mutanti ALS sono in parte mislocalized nel citoplasma e possono formare inclusioni. Dimostriamo che i residui dell&#39;amminoacido 32 C-terminale del FUS costituiscono una sequenza effettiva localizzazione nucleare (NLS), come esso mirate beta-galattosidasi (LacZ, 116 kDa) nel nucleo. Cancellazione o le mutazioni ALS entro la NLS causato mislocalization citoplasmatica del FUS. Inoltre, abbiamo identificato il poly-A proteina (PABP1), un marker di granulo di stress, come un partner interagenti del FUS. Grandi fuochi citoplasmatiche PABP1-positivi (cio&egrave; lo stress granuli) colocalized con il mutante inclusioni FUS ma erano assenti nelle cellule che esprimono FUS wild-type. Elaborazione di corpi, che sono funzionalmente correlati allo stress granuli, erano adiacenti, ma non colocalized con le inclusioni FUS mutante. I nostri risultati suggeriscono che le mutazioni ALS FUS NLS possono compromettere la localizzazione nucleare FUS indurre inclusioni citoplasmatiche e stress granuli e potenzialmente perturbare metabolismo del RNA.

Sequenza di localizzazione nucleare del FUS e induzione di granuli di stress da mutanti ALS.

&#x878D;&#x5408;&#x3067;&#x8089;&#x816B; (FUS) &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; als &#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8; (ALS) &#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; FUS &#x4E3B;&#x6838;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x3067;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;ALS &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;, &#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x3068;&#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x6838;&#x3078;&#x306E; &beta;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;LacZ&#x3001;116 kDa) &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066; FUS &#x306E; C &#x672B;&#x7AEF; 32 &#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6838;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; (NLS) &#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x524A;&#x9664;&#x307E;&#x305F;&#x306F; NLS &#x5185;&#x306E; ALS &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x30C9; FUS &#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;FUS &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30DD;&#x30EA; A &#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (PABP1)&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x9846;&#x7C92;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5927; PABP1 &#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x75C5;&#x5DE3; (&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x5FDC;&#x529B;&#x9846;&#x7C92;) &#x5909;&#x7570; FUS &#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x3068;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x3001;&#x6B20;&#x5E2D;&#x3057;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7D30;&#x80DE; FUS &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x9846;&#x7C92;&#x3092;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x51E6;&#x7406;&#x4F53;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5909;&#x7570; FUS &#x4ECB;&#x5728;&#x7269;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x6559;&#x80B2;&#x8005;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;FUS NLS &#x306E; ALS &#x5909;&#x7570; FUS &#x6838;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5185;&#x5C01;&#x5165;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x9846;&#x7C92;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3084;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684; RNA &#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x3092;&#x304B;&#x304D;&#x4E71;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

FUS &#x3068; ALS &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x9846;&#x7C92;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x6838;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3002;

&#xD4E8;&#xC988;&#xC5D0; &#xC721; &#xC885; (FUS)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC77C;&#xBD80; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS)&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; FUS &#xC8FC;&#xB85C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;, &#xD575;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xB41C; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; ALS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0; mislocalized &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD760;&#xB3C4; &#xD615;&#xC131;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xC5F0; FUS&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; 32 &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; &#xBCA0;&#xD0C0;-galactosidase (LacZ, 116 kDa) &#xD575;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; (NLS)&#xB97C; &#xAD6C;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AD;&#xC81C; &#xB098;&#xB294; NLS &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; FUS&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; mislocalization&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, FUS &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;&#xB85C; &#xD3F4; &#xB9AC; A &#xC758;&#xBB34;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PABP1), &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xACFC; &#xB9BD; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xD615; PABP1 &#xC591;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; foci (&#xC989;, &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xACFC; &#xB9BD;) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FUS &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; colocalized &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACB0; &#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; FUS &#xD45C;&#xD604; &#xC140;&#xC5D0;. &#xACFC; &#xB9BD; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xAD00;&#xB828; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xCC98;&#xB9AC; &#xAE30;&#xAD00; &#xC606;&#xC5D0; &#xC788;&#xC5C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; FUS &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; colocalized. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; FUS NLS&#xC5D0; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; &#xC218; FUS &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0; &#xC545;&#xC601;&#xD5A5;, &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD3EC;&#xD568;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB9BD;, &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; RNA &#xBB3C;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC;&#xB97C; &#xAD50;&#xB780;.

&#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; FUS ALS &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC54C;&#xAC31;&#xC774;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;

Mutaciones en fundido en sarcoma (FUS) se han divulgado a causa un subconjunto de la esclerosis de lateral amiotr&oacute;fica (ALS) casos. Salvaje-tipo FUS se localiza principalmente en los n&uacute;cleos de las neuronas, pero los mutantes de la ALS en parte son mislocalized en el citoplasma y pueden formar inclusiones. Demostramos que los residuos de 32 amino&aacute;cidos del c-terminal de FUS constituyen una secuencia efectiva de localizaci&oacute;n nuclear (NLS) ya que dirigidas beta-galactosidasa (LacZ, 116 kDa) al n&uacute;cleo. Eliminaci&oacute;n de o las mutaciones de la ALS en el NLS causaron mislocalization citoplasm&aacute;tica de FUS. Adem&aacute;s, identificamos la prote&iacute;na de uni&oacute;n a poli-A (PABP1), un marcador de gr&aacute;nulo de estr&eacute;s, como un interacci&oacute;n socio de FUS. Grandes focos citopl&aacute;smicos de PABP1-positivo (es decir, gr&aacute;nulos de estr&eacute;s) colocalized con las inclusiones de FUS mutantes pero estuvieron ausentes en c&eacute;lulas de FUS-expresi&oacute;n de tipo salvaje. Procesamiento de cuerpos, que se relacionan funcionalmente con gr&aacute;nulos de estr&eacute;s, fueron junto a pero no colocalized con las inclusiones de FUS mutantes. Nuestros resultados sugieren que las mutaciones de la ALS en FUS NLS pueden deteriorar la localizaci&oacute;n nuclear de FUS, inducir inclusiones citopl&aacute;smicas y gr&aacute;nulos de estr&eacute;s y potencialmente perturbar el metabolismo de RNA.

David M. Kwinter

Department of Biological Sciences

Simon Fraser University

Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons

Erratum: Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons.

David M. Kwinter

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Biological Sciences

Simon Fraser University

Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons

Erratum: Live Imaging of Dense-core Vesicles in Primary Cultured Hippocampal Neurons.

Department of Biological Sciences