Bu çalışma, UCSF Psikiyatri Bölümü (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK) aracılığıyla Ray ve Dagmar Dolby Aile Fonu tarafından Ulusal Sağlık Enstitüleri ödül numarası ile desteklenmiştir. K23NS110962 (KWS), Beyin ve Davranış Araştırma Vakfı'ndan (KWS) NARSAD Genç Araştırmacı bursu ve 1907 Trailblazer Ödülü (KWS).

Bu protokol, Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır.
1. Evde hasta kayıtları için cihaz kurulumu
<ol><li>Cihaz şirketinden bir temsilci ile birlikte çalışarak, implante edilen her müşteri adayından iki tane olmak üzere dört yapılandırılmış kanal ayarlayın. NOT: Her kanal bipolar bir kayıt kaydeder. Yapılandırılmış kanallar bitişik (örn. 1-2, 3-4) veya serpiştirilmiş (örn. 1-3, 2-4) elektrot kontakları kullanabilir. 10 mm aralıklı kablolar implante edildiğinde, tipik olarak bitişik kontaklar kullanılır. 3,5 mm aralıklı kablolar implante edildiğinde, bitişik veya aralıklı kontaklar kullanılır. Bu, elektrot implantı konumunun anatomik hedeflere göre rekonstrüksiyonu incelenerek ve sinyallerin genliği incelenerek belirlenir. Bitişik kontaklar düşük genlikli sinyaller üretiyorsa, serpiştirilmiş kontaklar tercih edilir. Her kontak montajda yalnızca bir kez kullanılabilir.</li>
	<li>Cihazın kortikal ve/veya derinlik uçları ile implantasyonunu takiben hastanın ameliyattan tamamen iyileştiğinden emin olun (implantasyon tekniği hakkında ek bilgi için bkz.24 ).</li>
	<li>Telemetri çubuğunu programlayıcıya (klinisyen tableti) bağlayın ve hastanın çubuğu INS'lerinin üzerinde tutmasını veya bir bağlama şapkasına takmasını sağlayın (ısmarlama, cihaz sisteminin bir parçası değil; bkz. Şekil 1).</li>
	<li>Programlayıcıyı kullanarak hasta veri yönetim sisteminde (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php) oturum açın, doğru hastaya gidin ve Programlama'yı ve ardından ECoG Yakalamayı Değiştir'i seçin. Açılır seçimi kullanarak yapılandırılan dört kanal için Yakalama Penceresini maksimum 240 s'ye ayarlayın. NOT: Cihaz örnekleme hızı 250 Hz'dir.</li>
	<li>Aynı ayarlar sayfasında, açılan seçimleri kullanarak mıknatıs rezervasyonları için Alan Ayır'ı iki ve diğer tüm tetikleyici türleri için sıfır olarak ayarlayın. Bu, mıknatıs kaydırmalarıyla tetiklenen iki kaydın öncelikli olarak kaydedilmesini sağlar. NOT: Günün belirli saatlerinde nöral kayıtların otomatik ve önceliksiz olarak kaydedilmesi için zamanlanmış depolama da etkinleştirilebilir. Bu kayıtlar bir biyobelirteç belirlemek için kullanılmayacaktır, ancak başka amaçlar için yararlı olabilir.</li>
	<li>Gözden Geçir ve Programla düğmesini seçerek, sunulan tabloda gösterilen değişiklikleri onaylayarak ve Programlamayı Onayla düğmesini seçerek yeni programlanan ayarları hastanın INS ile senkronize edin. NOT: Algılama ve Stimülasyon'un her ikisi de Devre Dışı olarak ayarlanmalıdır.</li>
</ol>2. Evde hasta kayıtları sırasında semptom toplama
<ol><li>VAS-D, VAS-A, VAS-E için kaydırıcılar ve HAMD-6'nın her sorusu için seçim yanıtları dahil olmak üzere hasta semptom raporu (örneğin REDCap25) için web tabanlı anketi hazırlayın. Anket başlangıç ve tamamlanma zamanının kaydedildiğinden emin olun.</li>
	<li>Semptom anketlerine kısa mesaj veya e-posta yoluyla erişmek için hastaya REDCap tarafından oluşturulan benzersiz URL'yi sağlayın</li>
</ol>3. Eşzamanlı evde semptom raporları ve sinirsel kayıtlar için prosedür
<ol><li>Hastaya, uzaktan monitör (hasta dizüstü bilgisayarı) ve asa, mıknatıs ve anketi tamamlamak için cihaz (örn. akıllı telefon, tablet veya bilgisayar) dahil olmak üzere ekipmanı kurmasını söyleyin (Şekil 1). 3.2-3.8 adımları hasta tarafından gerçekleştirilir. NOT: Çoğu hasta bu prosedürü hızlı bir şekilde öğrenir. Cihaz implantasyonunu takiben hasta hala hastanedeyken yüz yüze eğitim seansları, bileşenlere aşina olmak için yararlıdır. Hasta eve döndükten sonra, hasta evde kayıt yaparken yapılan bir video görüşmesi yararlı bir tazeleme görevi görebilir.</li>
	<li>Uzaktan monitörü açın ve son sorgulamadan bu yana meydana gelen elektrokortikografi (ECoG) kayıtlarını uzaktan monitöre indirerek çubuğu kullanarak cihazı sorgulayın.</li>
	<li>Bir mıknatıs kaydını tetiklemek için mıknatısı INS'nin üzerine kaydırın. NOT: Mıknatıs kaydırma, kaydırma oranından önce:sonra 2:1 olan bir kaydı tetikler. 240 sn'ye programlanmış bir ECoG yakalaması durumunda bu, kaydırmadan önce 160 sn ve kaydırmadan sonra 80 sn verinin depolanacağı anlamına gelir.</li>
	<li>Bir zamanlayıcı başlatın. Belirti anketini tamamlamak için benzersiz URL'yi kullanın.</li>
	<li>4 dakika geçtikten veya hasta anketi bitirdikten sonra (hangisi daha sonra olursa), başka bir kaydı tetiklemek için mıknatısı tekrar INS üzerinde kaydırın.</li>
	<li>En az 80 saniye sonra, cihazı tekrar sorgulamak için çubuğu kullanın ve verileri iki mıknatıs kaydırmasından uzak monitöre aktarın. NOT: INS'nin sınırlı yerleşik belleği nedeniyle (konfigürasyon 53'e bağlı olarak13 kanal-dakikaya kadar veri), bu ECoG kayıtlarının sonraki kayıtlar tarafından üzerine yazılmaması için hemen uzak monitöre aktarılması arzu edilir.</li>
	<li>3.1-3.6 adımlarını günde en az iki kez tamamlayın.</li>
	<li>Günde en az bir kez, uzak monitörü ethernet üzerinden internete bağlayın ve buluta veri göndermek için uzak monitörde Verileri Aktar ve Senkronize Et'i seçin.</li>
</ol><img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig01.jpg"> Şekil 1: Evde kayıtlar için hasta ekipmanı. REDCap anketli bir uzaktan monitör, şapkaya, mıknatısa ve akıllı telefona bağlı bir değnek. Kakma görüntüleri, preoperatif manyetik rezonans görüntülemeden (MRI) alınan beyaz cevher sıfırlanmış 1 mm izotropik T1 dizisi üzerine bindirilmiş sağ OFC (mavi) ve sağ SGC (turuncu) elektrot implant konumlarını göstermektedir. Gösterilen koronal dilim en derin temas düzlemindedir, bu nedenle diğer kontaklar bu kesin dilim üzerinde ortalanmayabilir (elektrot yörüngesinin koronal düzlemde olmaması nedeniyle). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig01large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
4. Kişiselleştirilmiş bir biyobelirteç belirleme
<ol><li>Kendi kendine bildirilen semptom anketi yanıtlarının bir veri çerçevesini oluşturun (ör. PR03_Symptoms.pkl).</li>
	<li>ECoG aktivitesini bir Morlet dalgacıkları ailesiyle (40 çekirdek, 12 döngü, 1-120 Hz arasında log aralıklı) birleştirerek, yeni bir veri çerçevesi (örneğin, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).</li>
	<li>NeuralPower veri çerçevesindeki trial_id alanını kullanarak, ECoG kayıtlarını, semptom raporunun başlatılmasından 5 dakika önce ila 5 dakika sonra oluşan bir zaman aralığında meydana gelen semptom raporlarıyla ilişkilendirin.</li>
	<li>Semptom durumlarını tanımlayın (Şekil 2)<ol><li>Python 3.10'u kullanarak, requirements.txt dosyasında (Ek Klasör 1) listelenen gereksinimleri yeni bir ortama yükleyin. Bu, pip install -r requirements.txt kullanılarak yapılabilir.</li>
		<li>Jupyter Notebook'u kullanarak JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb'yi (Ek Klasör 1) açın.</li>
		<li>Çekirdeğin , gereksinimlerin.txt yüklendiği ortama ayarlandığını doğrulayın ve JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb komutunu çalıştırın. NOT: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb , 0 (benzerlik yok) ile 1 (özdeş) arasında değişen kosinüs benzerlik metriğini kullanarak hasta anketlerindeki puanlar arasındaki istatistiksel benzerliği hesaplar ve evde hasta semptom raporlarının tüm olası çiftleri arasındaki benzerlik değerlerini toplayarak bir semptom durumu grafiği oluşturur. Her semptom durumu için spektral güç özellikleri, çıkarılan her semptom durumuyla ilişkili spektral güç profillerinin toplanmasıyla hesaplanır; bu prosedür, her semptom durumuna bağlı spektral güç profillerinin bir dağılımını verir (Şekil 3).</li>
	</ol></li>
	<li>İkiden fazla semptom durumunun tanımlandığı senaryolarda, en şiddetli semptom durumuna ve en az şiddetli semptom durumuna karşılık gelen spektral güç dağılımları istatistiksel olarak karşılaştırılır.</li>
	<li>Şiddetli semptom durumunun spektral gücünün, en az şiddetli semptom durumunun spektral gücünden önemli ölçüde daha büyük olduğu spektral frekansları belirlemek için küme tabanlı bir permütasyon t-testi kullanın. Semptom durumlarını farklılaştıran bitişik spektral frekanslar aralığı, tek bir aday biyobelirteç olarak kabul edilir.</li>
</ol><img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig02.jpg"> Şekil 2: Semptom durumlarını ölçmek için metodolojik yaklaşımın şeması, temsili bir örnekten elde edilen sonuçları göstermektedir. Hastanın kendi bildirdiği anketler elde edilir ve ayrıntılı semptom skorları 0 ile 1 arasında bir aralığa normalleştirilir (daha koyu renkler daha düşük semptom şiddetini yansıtır ve daha parlak renkler daha yüksek semptom şiddetini yansıtır). (1) Tamamlanan her anket, hastanın semptomlarının zamanındaki bir anlık görüntüyü temsil eder ve yüksek boyutlu uzayda bir nokta (siyah) olarak temsil edilir. (2) Zaman noktaları, anket raporları (noktalar arasındaki çizgiler) arasındaki kosinüs benzerliğini ilişkilendiren bir semptom anket grafiğinde birbirine bağlanır. (3) Grafik topluluğu algılaması, grafik bağlantılarının modeline dayalı olarak her zaman noktasını bir topluluğa veya semptom durumuna (renkli noktalar ve çizgiler) atar. (4) Semptom şiddeti puanlarının eyalet atamasına göre ortalaması alınır ve her eyalet için genel bir semptom fenotipi sağlar. (5) Her durumun oluşumu zaman içinde bir raster grafiği olarak izlenebilir (dikey çizgiler bir duruma atanan bir semptom raporunu yansıtır). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig02large.jpg" target="_blank">Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.</a>
5. Cihaz dedektörü ayarlarının programlanması
<ol><li>Programlayıcıyı kullanarak PDMS'de oturum açın ve doğru hastayı, Programlamayı ve Değişiklik Algılamayı seçin.</li>
	<li>Seçilen kişiselleştirilmiş biyobelirteçlere bağlı olarak, aktiviteyi tespit etmek için doğru kanalı seçin.<ol><li>İlk kez bir Desen oluştururken, önce aşağıda gösterilenlerden birine, o ECoG'den seçilen bir kanala ve vurgulanan bir zaman dilimine tıklayarak bir ECoG seçin.</li>
		<li>Önceden var olan bir desenden bir desen oluştururken, Desen'e tıklayarak ve Kanalı Değiştir düğmesini seçerek kanalı değiştirin.</li>
	</ol></li>
	<li>Algıla için, bir bant geçiren algılayıcıyı ifade eden Ritmik Etkinlik'i seçin.</li>
	<li>Diğer Kontroller ve Adv Ayarları'nı tıklayın. İstediğiniz minimum frekansı ve maksimum frekansı seçin. Ayarların aşağıdaki gibi olduğundan emin olun: Bant Geçişi: Açık; Hat Uzunluğu: Kapalı; Alan: Kapalı; Ters Çevirme Mantığı: Ters Çevrilmez.</li>
	<li>Dedektör için Minimum Genlik ve Minimum Süreyi programlayın. Minimum %0,8 genlik ve minimum 0,64 s süre ile başlayın (beş Bant Geçişi Eşiğine ve 1280 ms'lik Analiz Penceresi Boyutunu Algılamaya eşdeğerdir). NOT: Min Genlik , algılanan aktivitenin aşması gereken toplam sinyal genliğinin bir yüzdesidir. Tespit için yalnızca bu eşiğin üzerindeki genlikler kullanılabilir. Minimum Süre , yüksek genlikli sinyalin ne kadar süreyle sürdürülmesi gerektiğidir. Bu, sabit süreli zaman bölmelerinin sayısı olarak izlenir. Özellikle, y 128 ms'lik zaman bölmelerinin x'i, Teknik Parametreler'de gösterildiği gibi, x'in Bant Geçirme Eşiği ve y'nin [Analiz Penceresi Boyutunu Algıla/128] olduğu bu kriterleri karşılamalıdır. Sonraki bir tetikleme meydana gelmeden önce bir bölümden (yani dedektörün tetiklenmesinden) çıkılmalıdır. Bazı ayarlar çok hassas olabilir ve süresiz olarak bir bölümde kalmaya neden olabilir, böylece sonraki tetikleyicileri önleyebilir.</li>
	<li>Tüm dedektör ayarları seçildikten sonra, tüm programlama pencerelerini kapatmak için Bitti'ye tıklayın. NOT: Birden fazla dedektör programlanabilir; algılama, bu dedektörler arasındaki VE/VEYA mantığına bağlı olarak tetiklenebilir. İkinci bir dedektör eklemeden önce davranışı anlamak için bir dedektörle başlayın.</li>
	<li>Çubuk hastanın INS'sinin üzerine yerleştirildiğinde, Gözden Geçir ve Programla'yı seçin ve bu algılayıcı ayarını başlatmak için onay mesajlarına tıklayın.</li>
</ol>6. Titrasyon cihazı dedektör ayarları
<ol><li>Cihaz dedektörü programlandıktan ve cihazda başlatıldıktan sonra, istenen tetikleme frekansını elde etmek için dedektörün hassasiyetinin ayarlanması gerekip gerekmediğini değerlendirmek için test kayıtları yapın. Bu, Canlı ECoG'ler veya sorgulama raporu kullanılarak gerçekleştirilebilir. Dedektörün hassasiyetindeki ayarlamalar, hasta semptom raporlarına, yan etkilere ve sonuçlara dayalı olarak ampirik olarak belirlenir. Bu ayarlamalar tedavi süresince gerekli olabilir. Günde 30 dakikalık stimülasyon, pil ömrünü korurken klinik etkinliği değerlendirmek için konservatif bir başlangıç noktası olarak kullanılabilir.</li>
	<li>Canlı ECoG'ler<ol><li>Değnek hastanın INS'sinin üzerine yerleştirildiğinde, programlayıcıda Canlı ECOG'ları seçin.</li>
		<li>Canlı kayıt sırasında, kayıt süresince gerçekleşen algılamaların sayısını sayın. Bu, dedektörün ne sıklıkta tetikleneceğine dair bir gösterge sağlar. NOT: Bazı dedektörler duruma bağlı olabilir, özellikle dedektörler düşük frekanslara ayarlanmış olabilir (örneğin, uyku veya uyuşukluk dönemlerinde daha aktif). Bu nedenle, canlı kayıtların, bir dedektörün ne sıklıkta tetiklenebileceğini tahmin etmek için sınırlamaları vardır. Canlı kayıtlar ayrıca elektromanyetik parazitten (örn. hat gürültüsü) veya zayıf çubuk konumlandırmasından muzdarip olabilir.</li>
	</ol></li>
	<li>Sorgulama tutanağı<ol><li>Dedektörü ayarladıktan dakikalar ila saatler sonra, cihazı sorgulamak için çubuğu hastanın INS'sinin üzerine yerleştirin.</li>
		<li>PDMS'de Etkinlik'e gidin, Olay Listesi'ni seçin ve kayıt anından itibaren İlk Sorgulama'ya tıklayın. En alttaki tablo, tüm algılama olaylarının zamanlarıyla birlikte bir liste sağlar. Bu belge pdf formatında dışa aktarılabilir ve niceleme için ayrıştırılabilir.</li>
	</ol></li>
	<li>İstenen stimülasyon yoğunluğuna karşı kaydedilen birim zaman başına algılama sayısına bağlı olarak, gerekirse dedektör süresini ve genlik parametrelerini ayarlayın. Bunları hastanın INS'sinde başlatmak için her değişiklik setinden sonra Gözden Geçir ve Programla'ya tıkladığınızdan emin olun.</li>
</ol>7. Cihaz stimülasyon ayarlarının programlanması
<ol><li>Programlayıcıyı kullanarak PDMS'de oturum açın ve doğru hastayı, Programlamayı ve Stimülasyonu Değiştir'i seçin.</li>
	<li>Anot(lar) ve katot(lar) olarak istenen kurşun kontaklarını veya Can'ı (INS) seçin. İstediğiniz stimülasyon akımını, darbe genişliğini, süresini ve frekansını seçin. NOT: Beş adede kadar stimülasyon terapisi programlanabilir; Her terapi, aynı veya farklı olacak şekilde programlanabilen iki stimülasyon patlaması içerir. Belirli bir dedektör tetikleyicisi, epizodun sürekli süresine bağlı olarak değişken sayıda stimülasyon tedavisine yol açabilir. Her iki patlama da aynı parametrelere sahip olacak şekilde yalnızca Terapi 1'i programlayın, bu da dedektör her tetiklendiğinde tutarlı bir stimülasyon süresinin iletilmesine yol açacaktır. Bu konfigürasyonda, dedektör tetiklendiğinde verilen toplam stimülasyon süresi, Stim 1 Burst 1 ve Stim 1 Burst 2'nin toplamı olacaktır. Birden fazla terapi programlanır ve verilirse, belirli bir bölüm sırasında en fazla beş terapi verilebilir. Sonraki stimülasyonun verilebilmesi için bölümden çıkılmalı ve yeni bir bölüm tetiklenmelidir.</li>
	<li>Günlük verilen toplam stimülasyon miktarını sınırlamak istenirse, Günlük Terapi Limiti ve Terapi Limiti Sıfırlama Süresi için bir değer seçin. NOT: Tedavi Limiti Sıfırlama Saati saat dilimi, hastanın birincil merkezine ayarlanmıştır. Hastalar yer değiştirdiyse, bu hastanın ev saat diliminden farklı olabilir.</li>
	<li>Spesifik olarak, gece boyunca stimülasyon istenmiyorsa, Günlük Terapi Limiti ve Terapi Limiti Sıfırlama Süresini, dedektör sıfırlama süresi ile hastanın yatma zamanı arasındaki tedavi sınırına ulaşacak şekilde ayarlayın. </li>
	<li>Değnek hastanın INS'sinin üzerine yerleştirildiğinde, Gözden Geçir ve Programla'yı seçin ve stimülasyon ayarlarını başlatmak için onay mesajlarına tıklayın.</li>
</ol>

Majör Depresyon Tedavisi için Derin Beyin Stimülasyonu

<ol>
	<li>Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Large-scale+network+dysfunction+in+major+depressive+disorder:+A+meta-analysis+of+resting-state+functional+connectivity.">Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity.</a> JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).</li><li>Goldstein-Piekarski, A. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mapping+neural+circuit+biotypes+to+symptoms+and+behavioral+dimensions+of+depression+and+anxiety.">Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety.</a> Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).</li><li>Williams, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Precision+psychiatry:+a+neural+circuit+taxonomy+for+depression+and+anxiety.">Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety.</a> The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).</li><li>Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacological+approaches+to+the+challenge+of+treatment-resistant+depression.">Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression.</a> Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).</li><li>Mayberg, H. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression.</a> Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).</li><li>Kennedy, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+follow-up+after+3+to+6+years.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years.</a> The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).</li><li>Holtzheimer, P. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Subcallosal+cingulate+deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+a+multisite,+randomised,+sham-controlled+trial.">Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial.</a> The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).</li><li>Dougherty, D. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+randomized+sham-controlled+trial+of+deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule/ventral+striatum+for+chronic+treatment-resistant+depression.">A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).</li><li>Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+systematic+review+of+clinical+outcomes.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes.</a> Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).</li><li>Lo, M. -. C., Widge, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neuromodulation+systems:+next-generation+treatments+for+psychiatric+illness.">Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness.</a> International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).</li><li>Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Biomarkers+and+stimulation+algorithms+for+adaptive+brain+stimulation.">Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation.</a> Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).</li><li>Little, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adaptive+deep+brain+stimulation+in+advanced+Parkinson+disease.">Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease.</a> Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).</li><li>Jarosiewicz, B., Morrell, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+RNS+system:+brain-responsive+neurostimulation+for+the+treatment+of+epilepsy.">The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy.</a> Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).</li><li>Scangos, K. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neuromodulation+in+an+individual+with+treatment-resistant+depression.">Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression.</a> Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).</li><li>Cagle, J. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Embedded+human+closed-loop+deep+brain+stimulation+for+Tourette+syndrome:+a+nonrandomized+controlled+trial.">Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial.</a> JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).</li><li>He, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+deep+brain+stimulation+for+essential+tremor+based+on+thalamic+local+field+potentials.">Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials.</a> Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).</li><li>Drysdale, A. T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Resting-state+connectivity+biomarkers+define+neurophysiological+subtypes+of+depression.">Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression.</a> Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).</li><li>Siddiqi, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+stimulation+and+brain+lesions+converge+on+common+causal+circuits+in+neuropsychiatric+disease.">Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease.</a> Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).</li><li>Ahearn, E. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+visual+analog+scales+in+mood+disorders:+A+critical+review.">The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review.</a> Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).</li><li>Bech, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Hamilton+depression+scale.+Evaluation+of+objectivity+using+logistic+models.">The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models.</a> Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).</li><li>Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modeling+and+interpreting+mesoscale+network+dynamics.">Modeling and interpreting mesoscale network dynamics.</a> NeuroImage. 180, 337-349 (2018).</li><li>Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Space-independent+community+and+hub+structure+of+functional+brain+networks.">Space-independent community and hub structure of functional brain networks.</a> NeuroImage. 211, 116612 (2020).</li><li>Kleen, J. K., Rao, V. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Managing+neurostimulation+for+epilepsy.">Managing neurostimulation for epilepsy.</a> Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).</li><li>Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Operative+technique+and+lessons+learned+from+surgical+implantation+of+the+NeuroPace+Responsive+Neurostimulation&#174;+system+in+57+consecutive+patients.">Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation&#174; system in 57 consecutive patients.</a> Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).</li><li>Harris, P. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+REDCap+consortium:+Building+an+international+community+of+software+platform+partners.">The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners.</a> Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).</li><li>Krauss, J. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Technology+of+deep+brain+stimulation:+current+status+and+future+directions.">Technology of deep brain stimulation: current status and future directions.</a> Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).</li><li>Dougherty, D. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation:+clinical+applications.">Deep brain stimulation: clinical applications.</a> The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).</li><li>Drobisz, D., Damborsk&#225;, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+targets+for+treating+depression.">Deep brain stimulation targets for treating depression.</a> Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).</li><li>Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Current+and+future+directions+of+deep+brain+stimulation+for+neurological+and+psychiatric+disorders.">Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders.</a> Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).</li><li>Sun, F. T., Morrell, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Closed-loop+neurostimulation:+the+clinical+experience.">Closed-loop neurostimulation: the clinical experience.</a> Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).</li><li>Malone, D. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule/ventral+striatum+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).</li><li>Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Harnessing+reliability+for+neuroscience+research.">Harnessing reliability for neuroscience research.</a> Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).</li></ol>

ADK, Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical ve Neurawell Therapeutics'e danışmanlık yapmaktadır. ADK, Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics'in desteğini kabul eder (no. AXS-05-301) ve biyosensörleri ortaya çıkarır. KWS, Nesos'un danışma kurulunda görev yapmaktadır. UCSF ve EFC, nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisi için beyin stimülasyonu ile ilgili patentlere sahiptir. Diğer yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmezler.

Derin beyin stimülasyonu, Parkinson hastalığı, esansiyel tremor, distoni ve epilepsi için yerleşik bir tedavi haline gelmiştir ve diğer birçok nöropsikiyatrik durumda aktif olarak araştırılmaktadır26,27,28,29. DBS'nin büyük çoğunluğu, stimülasyonun sürekli olarak iletildiği açık döngü modunda iletilir. Doğada paroksismal olan semptomlar için, sürekli stimülasyon is...

Majör depresif bozukluk (MDB), ağ düzeyinde anormal aktivite ve bağlantı ile karakterize nöropsikiyatrik bir hastalıktır1. Hastalık, bireyler arasında değişen, zamanla dalgalanan ve farklı nöral devrelerden kaynaklanabilen çeşitli semptomlar gösterir 2,3. MDB'li bireylerin yaklaşık% 30'u standart bakım tedavilerinedirençlidir 4 ve bu da yeni yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Derin beyin stimülasyonu (DBS), aktiviteyi modüle etmek amacıyla beynin hedeflenen bölgelerine elektrik akımının iletildiği bir nöromodülasyon şeklidir. MDB tedavisi için DBS bazı uygulamalarda çok başarılı olmuştur 5,6, ancak daha büyük çalışmalarda da tekrarlanamamıştır 7,8. Alıntı yapılan çalışmaların tümü, varsayılan terapötik stimülasyonun verilmesinin sabit parametrelerle sürekli olduğu açık döngü stimülasyonu9 kullanmıştır. Buna karşılık, kapalı döngü stimülasyonu, semptom durumu10 ile ilişkili programlanmış bir biyobelirteç veya nöral aktivite modeline dayalı stimülasyon sağlar. Kapalı döngü stimülasyonun iki ana uygulaması vardır: duyarlı stimülasyon ve adaptif stimülasyon11. Duyarlı stimülasyon, programlanan kriterler karşılandığında sabit parametrelerle (örn. frekans, genlik, darbe genişliği) stimülasyon patlamaları sağlar. Uyarlanabilir stimülasyonda, stimülasyon parametreleri, birden fazla sabit noktaya veya otomatik sürekli ayarlamaya sahip olabilen algoritmaya göre, ölçülen biyobelirtecin bir fonksiyonu olarak dinamik olarak değişir. Stimülasyon, adaptif stimülasyon ile sürekli veya aralıklı olabilir. Adaptif stimülasyon, Parkinson hastalığının semptomlarını kontrol etmede açık döngü stimülasyonuna üstün etkinlik göstermiştir12. Epilepsi 13 için duyarlı nörostimülasyon Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylıdır, MDB 14 için duyarlı stimülasyon ve Tourette sendromu15 ve esansiyel tremor16 için adaptif stimülasyonun erken araştırmaları da terapötik fayda göstermektedir.
Kapalı döngü stimülasyonu uygulamak için, stimülasyonun ne zaman verilmesi gerektiğini bildirmek için fizyolojik bir sinyal seçilmeli ve izlenmelidir. Bu geri bildirim, açık döngü ve kapalı döngü stimülasyonu arasındaki temel farktır ve bir biyobelirteç seçilerek gerçekleştirilir. Bu protokol, belirli bir bireyin yaşadığı semptomların takımyıldızına göre kişiselleştirilmiş bir biyobelirteç belirlemek için bir prosedür sağlar. Hastalar arasında gelecekteki meta-analizler, bireyler arasında ortak biyobelirteçler olup olmadığını veya MDB semptomlarının heterojen sunumunun ve altta yatan devrenin kişiselleştirilmiş bir yaklaşım gerektirip gerektirmediğini ortaya çıkaracaktır17,18. Hem nöral aktiviteyi algılayabilen hem de elektriksel stimülasyon sağlayabilen DBS cihazlarının kullanılması, hem bu biyobelirtecin keşfine hem de daha sonra kapalı döngü nöromodülasyonun uygulanmasına izin verir. Bu yaklaşım, nöral aktivite ile spesifik semptom durumları arasında yakın bir zamansal ilişki olduğunu varsayar ve tüm endikasyonlar veya semptomlar için geçerli olmayabilir.
Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor gibi endikasyonlar periferik sensörler kullanılarak ölçülebilen semptomlara sahipken (ör., titreme, sertlik), MDB semptomları tipik olarak hasta tarafından rapor edilir veya standart sorular ve gözlem kullanılarak bir klinisyen tarafından değerlendirilir. Kişiselleştirilmiş bir biyobelirteç hesaplamak için yeterli veri toplama bağlamında, klinisyen değerlendirmeleri pratik değildir ve bu nedenle derecelendirme ölçekleri aracılığıyla semptomların hasta raporları kullanılır. Bu tür ölçekler arasında depresyon (VAS-D), anksiyete (VAS-A) ve enerji (VAS-E)19 görsel analog ölçekleri ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği'nin (HAMD-6) altı soruluk formu bulunur20. Nöral aktivitenin eşzamanlı kayıtları ve bu öz bildirim semptom derecelendirmelerinin tamamlanması, yüksek semptom durumlarıyla ilgili veya bunların öngörücüsü olan nöral sinyalin spektral özellikleri arasındaki ilişkilere bakmak için kullanılabilecek eşleştirilmiş bir veri kümesi sağlar.
Durum uzayı modellemesi gibi hesaplamalı yaklaşımlar, semptom durumları ve sinirsel özellikler arasındaki ilişkileri ortaya çıkarmak için kullanılabilir. Grafik teorik yöntemleri, bir durum uzayını21 karakterize etmek için caziptir, çünkü ölçümler22 arasındaki zamansal yakınlığı açıkça modelleyerek farklı zaman ölçeklerinde durumların keşfedilmesini sağlarlar. Bir semptom durum-uzay modeli, hastanın semptomlarının ortak bir fenotipinin olduğu zaman dilimlerini tanımlar ve hastanın depresyonunun belirli boyutlarındaki derecelendirmelerin çevreye veya bağlama göre farklılık gösterdiği semptom alt durumlarını belirleyebilir. Kapalı döngü yaklaşımı, altta yatan beyin aktivitesine dayalı semptom durumlarının tespitine dayanır. Makine öğrenimi sınıflandırması, iki veya daha fazla semptom durumunu en iyi şekilde ayırt eden beyin aktivitesi sinyallerinden türetilen istatistiksel özelliklerin bir kombinasyonunu belirlemeye yardımcı olan son bir adımdır14. Bu iki aşamalı yaklaşım, bir hastanın semptomlarının zaman içindeki değişkenliğini açıklar ve sistematik semptom varyasyonu modellerini beyin aktivitesine bağlar.
Mevcut protokol, NeuroPace Duyarlı Nörostimülasyon Sistemini (RNS)13,23 kullanmaktadır. Optimal stimülasyon bölge(ler)ini ve parametrelerini belirleme prosedürleri bu protokolün kapsamı dışındadır. Bununla birlikte, belirli bir cihazın stimülasyon yetenekleri, kapalı döngü nörostimülasyon tasarlanırken dikkate alınması önemlidir. Bu protokolde kullanılan cihaz için stimülasyon akım kontrollüdür ve anot(lar) ile katot(lar) arasında iletilir. Bir veya daha fazla elektrot kontağı veya Can (implante edilebilir nörostimülatör [INS]) anot(lar) veya katot(lar) olarak seçilebilir. Stimülasyon frekansı (1-333.3 Hz), genlik (0-12 mA), darbe genişliği (faz başına 40-1000 μs) ve süre (stim başına 10-5000 ms) önceden programlanmıştır. Önceki parametreler beş adede kadar stimülasyon terapisi için bağımsız olarak ayarlanabilir; Bu tedaviler, tespit kriterleri karşılanmaya devam ederse sırayla verilir. Aynı anda birden fazla stimülasyon dalga formu iletmek mümkün değildir (örneğin, aynı anda iki farklı stimülasyon frekansı verilemez). Stimülasyon dalga formu simetrik iki fazlı dikdörtgen bir dalgadır ve değiştirilemez.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

Derin beyin stimülasyonu, terapötik fayda için hedeflenen beyin bölgelerine elektriksel stimülasyonun uygulanmasını içerir. Majör depresif bozukluk (MDB) bağlamında, bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu, umut verici ancak karışık sonuçlarla sürekli veya açık döngü stimülasyonu uygulamıştır. Bu karışık sonuçlara katkıda bulunan bir faktör, stimülasyonun ne zaman uygulandığından kaynaklanabilir. Yüksek semptom durumlarına özgü kişiselleştirilmiş ve duyarlı bir şekilde stimülasyon uygulaması, sürekli stimülasyona kıyasla semptomları azaltmada daha etkili olabilir ve alışkanlıkla ilgili azalan terapötik etkilerden kaçınabilir. Ek olarak, günlük daha düşük bir toplam stimülasyon süresi, cihazın enerji tüketimini azaltmak için avantajlıdır. Bu protokol, tedaviye dirençli MDB'li bireyler için kapalı döngü stimülasyon elde etmek için kronik olarak implante edilmiş bir nörostimülasyon cihazı kullanan deneysel bir iş akışını açıklar. Bu paradigma, yüksek semptom durumlarıyla ilgili hastaya özgü bir nöral biyobelirteç belirlemeye ve cihaz dedektörlerinin programlanmasına dayanır, böylece stimülasyon semptom durumunun bu şekilde okunmasıyla tetiklenir. Açıklanan prosedürler, hasta semptom raporlarıyla eşzamanlı olarak nöral kayıtların nasıl elde edileceğini, bu verilerin düşük ve yüksek semptom durumlarını ve karşılık gelen nöral özellikleri ayırt etmek için bir durum uzayı modeli yaklaşımında nasıl kullanılacağını ve daha sonra cihazın kapalı döngü stimülasyon tedavisi sunmak için nasıl programlanacağını ve ayarlanacağını içerir.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

Yazar Spotlight: Depresyon Tedavisinde Kapalı Döngü Derin Beyin Stimülasyonunun Terapötik Faydası 

Majör Depresif Bozukluğun Biyobelirteç Odaklı, Kişiselleştirilmiş Tedavisi için Kapalı Döngü Nörostimülasyon

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

Burada toplanan ve sunulan veriler, sağ orbitofrontal korteks (OFC) ve sağ subgenual singulat (SGC) implante edilen dört kanallı derivasyonları olan tek bir hastadan alınmıştır (Şekil 1). Hem medial hem de lateral yönleri hedeflemek için OFC için 10 mm merkezden merkeze aralıklı bir kurşun kullanılırken, daha uzamsal olarak konsantre kapsama alanına sahip olmak için SGC için 3.5 mm aralıklı bir kurşun kullanıldı. Dört bipolar kayıt kanalı, bitişik kontaklar kull...

Watch this Scientific Journal Video about Therapeutic Benefit of Closed-Loop Deep Brain Stimulation in Depression Treatment at JoVE.com

Yüksek semptomlu bir durumun hastaya özgü bir nöral biyobelirteci tarafından tetiklenen derin beyin stimülasyonu, sürekli, açık döngü stimülasyonuna kıyasla majör depresif bozukluğun semptomlarını daha iyi kontrol edebilir. Bu protokol, hastaya özgü bir nöral biyobelirteci tanımlamak ve tanımlanan biyobelirteç temelinde terapötik stimülasyonun verilmesini kontrol etmek için bir iş akışı sağlar.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

Majör depresif bozukluğun tedavisi için kapalı döngü kişiselleştirilmiş derin beyin stimülasyonunun terapötik faydasını değerlendiriyoruz. Bu protokol, semptom şiddeti ile ilişkili kişiselleştirilmiş bir nöral biyobelirtecin nasıl tanımlanacağını ve daha sonra bu biyobelirteç kullanılarak stimülasyonu uygulamak için implante edilmiş bir nörostimülatörün nasıl programlanacağını ana hatlarıyla belirtir. Depresyon için derin beyin stimülasyonunun önceki uygulamaları, semptom durumundan bağımsız olarak her zaman açık olan sürekli stimülasyon kullandı.Bu protokol, yalnızca yüksek semptom durumlarında stimülasyon sağladığımız kapalı döngü stimülasyonun kullanılmasını açıklar. Kapalı döngü stimülasyonun kontrolü için biyobelirteçleri tanımlamak için devam eden çalışmalar, farklı semptomların benzersiz zaman kurslarını hedefleyebileceğimiz bir yaklaşımı kolaylaştıracaktır.

closed-loop-neurostimulation-for-biomarker-driven-personalized

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

1.7K Görüntüleme.  University of California, San Francisco. Majör depresif bozukluğun tedavisi için kapalı döngü kişiselleştirilmiş derin beyin stimülasyonunun terapötik faydasını değerlendiriyoruz. Bu protokol, semptom şiddeti ile ilişkili kişiselleştirilmiş bir nöral biyobelirtecin nasıl tanımlanacağını ve daha sonra bu biyobelirteç kullanılarak stimülasyonu uygulamak için implante edilmiş bir nörostimülatörün nasıl programlanacağını ana hatlarıyla belirtir. Depresyon için derin beyin stimülasyonunun önceki ...

Video: Yazar Spotlight: Depresyon Tedavisinde Kapalı Döngü Derin Beyin Stimülasyonunun Terapötik Faydası 

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major depressive disorder (MDD), most studies to date have administered continuous or open-loop stimulation with promising but mixed results. One factor contributing to these mixed results may stem from when the stimulation is applied. Stimulation administration specific to high-symptom states in a personalized and responsive manner may be more effective at reducing symptoms compared to continuous stimulation and may avoid diminished therapeutic effects related to habituation. Additionally, a lower total duration of stimulation per day is advantageous for reducing device energy consumption. This protocol describes an experimental workflow using a chronically implanted neurostimulation device to achieve closed-loop stimulation for individuals with treatment-refractory MDD. This paradigm hinges on determining a patient-specific neural biomarker that is related to states of high symptoms and programming the device detectors, such that stimulation is triggered by this read-out of symptom state. The described procedures include how to obtain neural recordings concurrent with patient symptom reports, how to use these data in a state-space model approach to differentiate low- and high-symptom states and corresponding neural features, and how to subsequently program and tune the device to deliver closed-loop stimulation therapy.

Deep brain stimulation triggered by a patient-specific neural biomarker of a high-symptom state may better control symptoms of major depressive disorder compared to continuous, open-loop stimulation. This protocol provides a workflow for identifying a patient-specific neural biomarker and controlling the delivery of therapeutic stimulation based on the identified biomarker.

Nörobilim

Neurostimulation System Setup and Symptom Collection for Patient At-Home Recordings

To begin, ensure the patient has fully recovered from surgery following the implantation of the device with cortical in depth leads. Connect the telemetry wand to the programmer and instruct the patient to hold it over the implantable neurostimulator to attach it to a tethering hat. Using the programmer, log onto the patient data management system, navigate to the correct patient, select Programming, and then choose the Change ECOG Capture option.Proceed to set the capture window to a maximum of 240 seconds for the four configured channels using the dropdown selection. Using the dropdown selections, set the reserve space for magnet reservations to two and the value to zero for any other trigger types. Select the Review and Program button to synchronize the newly programmed settings with the patient's implantable neurostimulator.Verify any changes in the table and select the Confirm Programming button. To prepare for the Patient Symptom Report Survey, use a web-based survey tool such as REDCap, including sliders for VAS D, VAS A, VAS E, and selection responses for each question of the HAM-D 6. Ensure to log the time of survey start and completion.Provide the patient with the unique URL generated by REDCap for assessing the symptom surveys through either email or text message.

Evde hasta kayıtları için nörostimülasyon sistemi kurulumu ve semptom toplama

Procedure for Concurrent At-Home Symptom Reports and Neural Recordings

Instruct the patient to set up the equipment, including the remote monitor and wand, magnet, and device for completing the survey. Turn on the remote monitor and, using the wand, interrogate the device. Then download the electrocorticography recordings since the last interrogation to the remote monitor.Swipe the magnet over the implantable neurostimulator to trigger a magnet recording. Start a timer and use the previously generated, unique REDCap URL to complete the symptom survey. After four minutes have elapsed or the patient completes the survey, whichever is longer, the patient will swipe the magnet over the implantable neurostimulator again to trigger another recording After at least 80 seconds, use the wand to interrogate the device again and transfer the data from the two magnet swipes to the remote monitor At least once a day, connect the remote monitor to the internet using ethernet and select Transfer Data and Synchronize on the remote monitor to send the collected data to the cloud.

Eşzamanlı Evde Semptom Raporları ve Nöral Kayıtlar için Prosedür

Programming Device Detector Settings for Closed-Loop Neurostimulation

Begin by logging onto the patient Data Management System, using the programmer. Next, select the correct Patient, Programming, and Change Detection. Based on the selected personalized biomarker, select the correct channel for detecting the activity.For activity detection, select Rhythmic Activity, which connotes a band pass detector. Click More Controls in Advanced Settings. Select the desired minimum and maximum frequency.Ensure to turn on the band pass and turn off the line length in Area Settings. Additionally, set the inversion logic to Not Inverted. Program the detector by setting the minimum amplitude to 0.8%and the minimum duration to 0.64 seconds.After selecting all the detector settings, click the Done button to close all programming windows. Place the wand over the patient's implantable neurostimulator, and select Review All Changes in Program RNS. The biomarker discovery of symptoms was performed based on the neurospectral power between the low depression and the high depression states.It was found that the best choice for a frequency-specific biomarker in this example is 13 to 30 hertz of OFC, three to four.