Name: a strategy to identify de novo mutations in common disorders such as autism and schizophrenia
Uploaded: 2011-06-15T12:00:00
Duration: 5 min 51 s
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Wir danken unseren Finanzierungsquellen Genome Canada und Genome Québec, und der Université de Montréal sowie Mittel aus dem Canadian Foundation for Innovation für die Finanzierung unserer &quot;Synapse zu Disease &#39;(S2D) Projekt.

1. Auswahl der Krankheit, die durch de novo-Mutationen verursacht werden Eine Krankheit, die den folgenden Kriterien entspricht, kann mit der De-novo-Mutation Hypothese passen: <ol><li> Die reproduktive Fitness reduziert. </li><li> Die Häufigkeit der Erkrankung ist relativ hoch und konstant trotz unterschiedlichster Umgebungen. </li><li> Die Krankheit ist mit einem höheren Alter des Vaters verbunden. </li><li> Die klassische Verknüpfung und Assoziationsstudien konnte ein signifikanter Anteil der Krankheit Erblichkeit zu erklären. </li><li> Die beiden Konkordanz Daten unterstützen eine de novo-Modell. </li></ol> Die Analyse der Wahrscheinlichkeit, dass eine häufige Erkrankung, wo de novo Mutationen zum Teil erklären, kann die genetische Basis ein entscheidender erster Schritt ist. 2. Die Auswahl der Fälle und DNA-Proben Auswahl geeigneter Proben ist entscheidend für den Erfolg der Identifizierung von de novo-Mutationen. Zur Maximierung der Wahrscheinlichkeit des Findens de novo Mutationen, empfehlen wir folgendes: <ol><li> Wählen Fällen mit frühem Erkrankungsalter, schweren Phänotyp, mit gesunden Eltern, ältere Väter und ohne Großfamilie Geschichte der Krankheit. </li><li> Wählen Sie Patienten, deren verfügbar DNAs sind ausreichend, um die Durchführung der Studie. Besonders kritisch ist die Verfügbarkeit von DNA aus einer Primär-Zelle Quelle, die nicht zur Kultivierung unterzogen wurde (z. B. Blut oder Speichel DNA DNA), </li><li> Die Verfügbarkeit beider Eltern DNA ist von entscheidender Bedeutung, um die Mutation Übertragungsstatus (geerbt vs de novo) zu bestimmen. Die Verfügbarkeit von zusätzlichen betroffenen Kohorten und normalen Kontrollen notwendig ist für die genetische Validierungsstudien einmal Kandidatengene identifiziert werden. </li><li> Schätzen Sie die Stichprobengröße auf die Mutationen Rate, die Höhe von Genen untersucht werden und die Schätzung der Anteil der Fälle, die von einer De-novo-Mutation führen kann basieren. </li></ol> 3. Gene Resequenzierung; zwei wichtige Ansätze <ol><li> Hohe Qualität mit geringem Durchsatz-Sequenzierung Dieser Ansatz basiert auf der Kandidatengene Ansätzen. <ol><li> Auswahl der Kandidaten-Gen (e) Wählen Sie den besten Kandidaten-Gene auf einem Scoring-System, das auf 6 wichtigsten Kriterien gebaut beruht. Dann berechnen Sie die Summe, die der Summe aller Punkte zugeschrieben Mit den sechs Kriterien, die in Tabelle 1 aufgeführten entsprach. Siehe Beispiel aus unserem Projekt in Abbildung 1 gewählten und nicht gewählten Gene Verteilung. <img src="/files/ftp_upload/2534/2534table1.jpg" alt="Tabelle 1"/> Tabelle 1. Kriterien für die Kandidaten-Gen Auswahl verwendet <img src="/files/ftp_upload/2534/2534fig1.jpg" alt="Abbildung 1"/> Abbildung 1. Graph zeigt die Verteilung der gewählten und nicht gewählten Gene für die Sequenzierung in unserem Projekt. Wir erhalten eine Verteilung von Genen durch Kandidaten Eigenschaften von Sortier-Gene rangiert nach ihrem Score-Wert. Zum Beispiel hatte SHANK3 und NRXN1 Gene, zwei Gene, die wir gefunden de novo-Mutation, ein Score 7 bzw. 6 (Maximum ist 12). </li><li> Design-Primer mit Primers3 Software durch Exonprimer. Nur kodierende Region und Spleiß-Kreuzung sollte auch eine zusätzliche 50 Basenpaare auf jeder Seite des Exon abgedeckt werden. </li><li> Optimieren PCR-Bedingungen für die Wahl des Taq, Reaktionsvolumen, etc. </li><li> Optimieren Sie alle PCR-Fragmente </li><li> Amplify 5 ng genomischer DNA aus Blutproben nach Standardverfahren extrahiert </li><li> Vor dem Senden für die Sequenzierung, tun Qualitätskontrolle Ihrer PCR-Produkte durch das Laden einer 2% igen Agarosegel. Nach dem Zufallsprinzip ausgewählt Proben. </li><li> Sequence der PCR-Produkte auf einem DNA-Analyzer auf einem Strang. Ein Fragment wird als erfolgreich sequenziert, wenn die Analyse von über 90% der Spuren ist möglich. Dies gilt für eine große angelegte Screening. </li><li> Varianten-Erkennung <ol><li> Verwenden Sie die Werkzeuge für die Detektion und Genotypisierung der genomischen Variationen wie PolyPhred, PolyScan und Mutation Surveyor. Eine Kombination von mehr als 2-Erkennungs-Tools ist ideal. Zum Beispiel, PolyPhred v.5 und PolyPhred v.6 mit den Standardeinstellungen nicht erkennen die gleichen Variationen. PolyScan v.3 hat eine höhere falsch-positive Mutationsrate für SNPs (96%) und weniger für die Indels (93%). PolyPhred v.6 nicht die Mehrheit der wahre Indels erkannt, sondern haben eine falsche positive Mutationsrate (für Indels) niedriger als PolyScan v.3 insgesamt (90%). Wir sollten uns entfernen Sie die Möglichkeit, SNPs Erkennung für PolyScan v.3 und halten beide PolyPhred v.5 und PolyPhred v.6 für Variante Erkennung. Mutation Surveyor und PolyScan sind besser zum Nachweis von indels. Hinweis: Die Option der SNP-Nachweis sollte nicht angewendet werden, wenn mit PolyScan werden. Nur die &quot;indel&quot; Option sollte eingeschaltet sein. PolyScan zu viele falsch positive für SNP-Detektion erzeugt. </li><li> Für jeden eindeutigen Roman exonische Varianten erkannt, bestätigen Sie es manuell durch Reamplifikation des Fragments und resequGeoreferenzierung Probanden und beide Eltern mit Reverse-und Forward-Primer, um technische Artefakte zu eliminieren. </li></ol></li></ol></li><li> Whole Exom Sequenzierung Dieser Ansatz ist ein Hochdurchsatz-Sequenzierung Targeting die Mehrheit der kodierenden Regionen des menschlichen Genoms. Wir sind jetzt gerade mit diesem neuen Ansatz in unserem Labor, die Beschleunigung der Erkennung von potenziellen Kandidaten-Gene. <ol><li> Bestelle das &quot;SureSelect Menschliches Exon&quot; targeting den kodierenden Bereich von über 16.000 Genen (50 MB des Genoms) von Agilent oder andere ähnliche Produkte von anderen wie Roche entwickelt. Vor der Aufnahme-Kit bestellen, sollten die Sequenzier-Plattformen zu bestimmen (Illumina vs SOLiD). </li><li> Haben die Aufnahme nach dem Agilent-Protokoll </li><li> Sequence das Produkt auf dem jeweils verfügbaren Plattform der nächsten Generation </li><li> Variant-Detektion aus der ganzen Exom Sequenzierung: Mehrere Werkzeuge der Bioinformatik für die Detektion und Genotypisierung von genomischer Abweichungen von der nächsten Generation Sequencing-Plattform zur Verfügung, wie BWA, Bfast, Bioscope, die die Ausrichtung durchführen wird. Nach der zusätzliche frei verfügbare Downstream-Tools (z. B. SAM-Tools, Varscan, Annovar) wäre nötig es zu nennen und kommentieren Sie die Varianten werden. Kommerzielle Software, die Sequenz-Alignment und die Variante aufrufen und Annotation integriert sind ebenfalls erhältlich wie NextGEN (Softgenetics), CLC Bio, und andere </li></ol></li></ol> 4. Genomic Varianten Priorisierung Identifizierte Varianten werden dann für eine Nachuntersuchung nach ihrer Wahrscheinlichkeit in sein de novo und schädlich für die Protein-oder mRNA-Funktion und / oder Struktur priorisiert. Die Variante folgen Prioritäten für den Nachweis von de novo-Variante sein sollte wie folgt: <ol><li> Einzigartige Varianten (einmal in einem einzigen Fall beobachtet) </li><li> Variationen nicht bei den Eltern </li><li> Protein-Abschneiden Variationen: Unsinn, indels was zu Frameshift und Spleißen Mutationen. </li><li> Missense und stille Variation vorausgesagt werden funktionell störende (zB Auswirkungen auf mRNA-Spleißen). Verwenden Sie PolyPhen, SIFT und PANTHER für die funktionelle Prognose Wirkung auf das Protein. </li></ol> Wenn Sie ganze Exom Sequenzierung kann die Auswahl von Kandidatengenen als eine Strategie für die Priorisierung von Varianten zur weiteren Untersuchung verwendet werden. 5. Genetische Validierung <ol><li> Resequence das gesamte Gen in weitere Patientenfälle (zu anderen ursächlichen Mutationen zu identifizieren) und bei den Kontrollen. Die Kontrollproben werden verwendet, um Allelfrequenzen von priorisierten Varianten zu bewerten. Jedes Gen enthält mindestens zwei verschiedene de novo schädlichen Mutationen (Unsinn, Spleißen, Rasterverschiebungen und vorhergesagt beschädigen Missense) in verschiedenen Patienten (aber nicht in Kontrollproben oder öffentlichen Datenbanken) gefunden werden sollte hoch für weitere Validierungsstudien priorisiert werden. Dazu gehören: 1) Prüfung für einen möglichen Defekt in Spleißen lymphoblastoiden Zelllinien vom Patienten abgeleitet. Nach unserer Erfahrung ergeben die meisten Gene RT-PCR-Produkte von lymphoblastoiden Zelllinien, 2) zu untersuchen verändertes Protein Expression durch quantitative Western-Blot-Analyse von Protein-Extrakten aus der lymphoblastoiden Zelllinien und 3) weitere Prüfung der Mutation / Gen auf funktionaler Ebene in Tier (c elegans, Zebrafisch) und Zell-Linie Modelle wie zuvor von unserer Gruppe (ex: 5,6) durchgeführt. </li></ol> 6. Repräsentative Ergebnisse: Nach diesem Protokoll konnten wir neue Gene für Schizophrenie und Autismus zu identifizieren. Ein Beispiel ist unser kürzlich SHANK3 Entdeckung von Genen (Abbildung 2). Zwei verschiedene de novo Mutationen im Gen SHANK3, eine Nonsense-Mutation in drei betroffenen Bruder und eine Missense-Mutation in einem betroffenen Weibchen gefunden. <img src="/files/ftp_upload/2534/2534fig2.jpg" alt="Abbildung 2"/> Abbildung 2. (A) Segregation der R1117X Nonsense-Mutation in drei betroffenen Brüdern der Familie PED 419. Der Proband wird durch den Pfeil angedeutet. (B) Segregation der R536W Missense-Mutation in der Proband aber nicht ihre nicht betroffenen Bruder in PED 56.

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	<li>Bassett, A. S., Bury, A., Hodgkinson, K. A., Honer, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reproductive+fitness+in+familial+schizophrenia.">Reproductive fitness in familial schizophrenia.</a> Schizophr Res. 21, 151-160 (1996).</li><li>Jablensky, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Schizophrenia:+manifestations,+incidence+and+course+in+different+cultures.+A+World+Health+Organization+ten-country+study.">Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study.</a> Psychol Med Monogr. , 1-97 (1992).</li><li>Malaspina, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Schizophrenia+risk+and+paternal+age:+a+potential+role+for+de+novo+mutations+in+schizophrenia+vulnerability+genes.">Schizophrenia risk and paternal age: a potential role for de novo mutations in schizophrenia vulnerability genes.</a> CNS Spectr. 7, 26-29 (2002).</li><li>DeLisi, L. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+genome-wide+scan+for+linkage+to+chromosomal+regions+in+382+sibling+pairs+with+schizophrenia+or+schizoaffective+disorder.">A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder.</a> Am J Psychiatry. 159, 803-812 (2002).</li><li>Gauthier, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=De+Novo+SHANK3+Mutations+in+Patients+Ascertained+for+Schizophrenia.">De Novo SHANK3 Mutations in Patients Ascertained for Schizophrenia.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. , (2010).</li><li>Piton, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mutations+in+the+calcium-related+gene+IL1RAPL1+are+associated+with+autism.">Mutations in the calcium-related gene IL1RAPL1 are associated with autism.</a> Hum Mol Genet. 17, 3965-3974 (2008).</li><li>Krawczak, M., Ball, E. V., Cooper, D. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neighboring-nucleotide+effects+on+the+rates+of+germ-line+single-base-pair+substitution+in+human+genes.">Neighboring-nucleotide effects on the rates of germ-line single-base-pair substitution in human genes.</a> Am J Hum Genet. 63, 474-488 (1998).</li></ol>

Das hier beschriebene Verfahren zielt darauf ab, spezifische häufigsten Krankheiten, die wahrscheinliche Ergebnis, zum Teil aus de novo Mutationen, und um diese Hypothese zu beweisen, zu identifizieren. De-novo-Mutationen sind ein gut etabliertes Verfahren für die Entwicklung einer Reihe von Krankheiten, zum Beispiel der erblichen Krebserkrankungen, wurde aber schlecht in Volkskrankheiten untersucht. Dieser Teil ergibt sich aus der technischen Herausforderungen bei der Identifizierung von de novo-Mutationen, die die Sequenzierung von großen Mengen an DNA, die nur erfordert beteiligt sehr kurzem kostengünstig mit dem Aufkommen von Next Generation Sequencing. Darüber hinaus wurde die de novo Mutationsrate beim Menschen, bis vor kurzem nur eine Schätzung. Erst in jüngster Zeit gab es Berichte über die direkte Bestimmung der Mutationsrate beim Menschen. Vor diesen Messungen war es schwierig, die Stichprobengröße für diese Art von Studie erforderlich vorherzusagen und zu bestimmen, ob die beobachteten de novo Mutationsrate höher ist als der Ausgangswert Rate. Sequencing Kandidatengene gegenüber gesamte Genom? Da die Mehrheit der gemeldeten Erkrankungen Mutationen sind Missense / Nonsense-Mutationen und Spleißstelle Mutationen (nach HGMD Website) unserer Screening-Strategie über 68% der bekannten Mutationen zu identifizieren wäre. Es gibt auch eine klare Beziehung zwischen der Schwere der Aminosäureaustausch und die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Phänotyp. Wie bei einem konservativen Aminosäureaustausch gegenüber, ist ein Unsinn ändern 9,0 mal häufiger an klinisch derzeit 7. So, in dieser Zeit Sequenzierung Kandidatengene ist die kostengünstigste Strategie. Der Erfolg der beschriebenen Vorgehensweise hängt von mehreren wichtigen Schritte, die im Detail beschrieben werden, und illustriert anhand von zwei Beispielen, Autismus und Schizophrenie. Es gibt viele Fallstricke, die vermieden werden müssen, wie die Krankheit zu wählen, welche Patienten auf dem Bildschirm, Quelle der DNA, und erfahren, wie Sie effizient identifizieren die de novo-Mutationen. Wir stellen eine Methode für die meisten effizient bestimmen den Anteil der Fälle einer Krankheit, die aus solchen spontanen Mutationen Ergebnisse.

a strategy to identify de novo mutations in common disorders such as autism and schizophrenia

Es gibt mehrere Linien der Nachweise für die Rolle von de novo-Mutationen als Mechanismus für die häufigsten Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie. Erstens, die de novo Mutationsrate beim Menschen relativ hoch ist, so neue Mutationen mit hoher Frequenz in der Bevölkerung erzeugt werden. Allerdings haben de novo Mutationen nicht in häufigsten Erkrankungen gemeldet worden. Mutationen in Genen, die zu schweren Erkrankungen, bei denen es eine starke negative Selektion gegen den Phänotyp, wie Letalität in embryonalen Stadien oder reduzierte reproduktive Fitness, nicht auf mehrere Familienmitglieder übertragen werden, und wird daher nicht durch Verknüpfung Genkartierung oder Vereinigung nachgewiesen werden Studien. Die Beobachtung von sehr hohen Konkordanz bei eineiigen Zwillingen und eine sehr geringe Übereinstimmung in zweieiige Zwillinge auch stark unterstützt die Hypothese, dass ein erheblicher Anteil der Fälle können von neuen genetischen Mutationen führen. Dies ist der Fall für Krankheiten wie Autismus und Schizophrenie. Zweitens: Trotz der reduzierten reproduktive Fitness 1 und äußerst variable Umweltfaktoren, ist die Inzidenz einiger Krankheiten weltweit aufrecht erhalten auf einem relativ hohen und konstanten Rate. Dies ist der Fall für Autismus und Schizophrenie, die mit einer Häufigkeit von ca. 1% weltweit. Mutational Belastung kann als ein Gleichgewicht zwischen Auswahl für oder gegen eine schädliche Mutation und seine Produktion von de novo Mutation gedacht werden. Niedrigere Reproduktion stellen eine negative Selektion Faktor, der die Anzahl der mutierten Allele in der Bevölkerung sollte zu reduzieren, was letztlich zu einer verminderten Prävalenz der Krankheit. Diese selektiven Druck neigen dazu, von unterschiedlicher Intensität in verschiedenen Umgebungen werden. Dennoch haben diese schweren psychischen Störungen bei einer konstanten relativ hohe Prävalenz in der Bevölkerung weltweit in einem breiten Spektrum von Kulturen und Ländern trotz einer starken negativen Selektion gegen sie 2 beibehalten. Dies ist nicht das, was man bei Krankheiten mit verminderter Fortpflanzungsfähigkeit vorherzusagen, es sei denn, es gab eine hohe neuen Mutationsrate. Schließlich die Auswirkungen der väterlichen Alter: Gibt es ein signifikant erhöhtes Risiko der Erkrankung mit zunehmendem Alter des Vaters, die aus der altersbedingte Anstieg der väterlichen de novo-Mutationen führen kann. Dies ist der Fall für Autismus und Schizophrenie 3. Die Mann-zu-Frau-Verhältnis von Mutationsrate bei etwa 4-6:1 geschätzt, was vermutlich auf eine höhere Anzahl von Keimzellen Divisionen mit zunehmendem Alter bei Männern. Daher würde man erwarten, dass de novo Mutationen würden häufiger von Männern, insbesondere älteren Männchen 4 kommen. Eine hohe Rate neuer Mutationen können zum Teil erklären, warum genetische Studien bisher nicht gelungen, viele Gene prädisponieren Komplexe Krankheiten Gene, wie Autismus und Schizophrenie zu identifizieren, und warum Krankheiten haben nur 3% der Gene im menschlichen Genom identifiziert . Kennzeichnung für de novo-Mutationen als Ursache einer Krankheit erfordert eine gezielte molekulare Ansatz, der studierenden Eltern und betroffenen Personen umfasst. Das Verfahren zur Bestimmung, ob die genetische Grundlage von Krankheiten zum Teil aus de novo-Mutationen und der molekularen Ansatz für diese Beziehung herzustellen dargestellt wird, werden mit Autismus und Schizophrenie als Beispiele führen kann.

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A Strategy to Identify de Novo Mutations in Common Disorders such as Autism and Schizophrenia

Molekulargenetische Strategie für die Suche nach de novo Mutationen häufigsten Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie.

Eine Strategie, um de novo Mutationen in Common Störungen wie Autismus und Schizophrenie Identifizieren

There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, ...

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