Name: the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system
Uploaded: 2012-04-25T13:00:00
Duration: 11 min 27 s
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Questo lavoro è finanziato dall &#39;Organizzazione olandese per la ricerca scientifica (NWO) (no Veni. 916.86.125), assegnato a L. Reneman. Il finanziatore ha avuto alcun ruolo nel disegno dello studio, la raccolta e analisi dei dati, la decisione di pubblicare, o la preparazione del manoscritto. Non ci sono conflitti di interesse.

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	<li>Abramoff, M. D., Magelhaes, P. J., Ram, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Image+Processing+with+ImageJ.">Image Processing with ImageJ.</a> Biophotonics International. 11, 36-42 (2004).</li><li>Anderson, I. M., McKie, S., Elliott, R., Williams, S. R., Deakin, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessing+human+5-HT+function+in+vivo+with+pharmacoMRI.">Assessing human 5-HT function in vivo with pharmacoMRI.</a> Neuropharmacology. 55, 1029-1037 (2008).</li><li>Choi, J. K., Chen, Y. I., Hamel, E., Jenkins, B. 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W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bayesian+analysis+of+neuroimaging+data+in+FSL.">Bayesian analysis of neuroimaging data in FSL.</a> NeuroImage. 45, S173-S186 (2009).</li><li>Worsley, K. J., Jezzard, P., Matthews, P. M., Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Statistical+analysis+of+activation+images.">Statistical analysis of activation images.</a> Functional MRI: An Introduction to Methods. , (2001).</li></ol>

Non abbiamo nulla da rivelare.

5-HT phMRI è uno strumento promettente per valutare la funzione dei neurotrasmettitori in animali in vivo. Visualizza la risposta del cervello ad un 5-HT sfida con la RM funzionale. MRI ha il grande vantaggio di avere una elevata risoluzione spaziale e non è necessario che l&#39;iniezione di mezzo di contrasto o di molecole radio-marcate evitando così l&#39;esposizione ripetuta alle radiazioni ionizzanti. Questa tecnica è applicabile sia in soggetti umani e animali, e quindi molto adatto per la ricerca traslazionale dei sistemi neurotrasmettitoriali e disturbi psichiatrici. La sua applicazione non è ovviamente limitato al 5-HT percorso ed è già stata ampiamente utilizzata per valutare gli effetti di farmaci dopaminergici sia negli animali e nell&#39;uomo 5,15 22. Tuttavia, phMRI in piccoli animali rimane difficile, come già sottolineato in articoli di revisione da parte di Martin e Steward Sibson 11 e 20. Una di queste sfide è il mantenimento of stabili i parametri fisiologici durante l&#39;acquisizione dell&#39;immagine. La maggior parte degli anestetici può alterare la funzione cardiovascolare e dato che phMRI è criticamente dipendente sui parametri cardiovascolari / emodinamica è essenziale per garantire che i cambiamenti emodinamici sono esclusivamente attribuibili alla sfida dato farmaco. E &#39;quindi di vitale importanza che pCO 2 livelli rimangono costanti durante l&#39;acquisizione di base. Ventilazione meccanica può per garantire la stabilità fisiologica, ed è spesso usato in questo tipo di esperimenti. Abbiamo però scelto di usare free-respirazione animali lasciare aperta la possibilità di effettuare studi longitudinali in futuro. Invece, ampiamente monitorato (e alterata) frequenza respiratoria e valori dei gas ematici per garantire la stabilità fisiologica all&#39;interno dei normali intervalli prima di iniziare la scansione funzionale e in questo modo di mantenere stabile reattività vascolare e quindi T2 * / T2 segnale. La letteratura sugli effetti degli anestetici generali in materia di emodinamica cerebrale e metabolism è abbondante 20 e oltre la portata di questo manoscritto. Abbiamo scelto di usare l&#39;anestesia gassosa con isoflurano ± 2% in questo specifico protocollo, perché con anestetici inalatori, la profondità dell&#39;anestesia può essere rapidamente e facilmente controllabile. Questo è importante nella nostra configurazione per essere sicuri normali gamma stabili pCO 2 livelli prima dell&#39;inizio della acquisizione delle immagini. Isoflurano è il più comunemente usato inalante anestetico oggi e permette una rapida induzione e recupero, che è importante per gli studi longitudinali. Produce anche minima depressione cardiovascolare e respiratoria e induce buon rilassamento dei muscoli scheletrici. In secondo luogo, la somministrazione endovenosa del farmaco sfida è più complicata in piccoli animali che negli esseri umani. L&#39;intervento che è necessario per l&#39;incannulamento dell&#39;arteria femorale e la vena richiede personale ben addestrato ed esperto. A causa di queste procedure invasive è momentaneamente principalmente utilizzati nelle procedure terminali. Tuttavia, il monitoraggio non invasivo della omeostasi sangue e vena iniezione di coda potrebbero essere utilizzati per studi longitudinali 23. In aggiunta, ci sono alcune limitazioni di carattere più generale alla tecnica, che non sono specifici per animali phMRI. Inoltre, come sottolineato da Martin e Sibson 11, una confondere potenziale di tutti gli studi fMRI è che essa si assume che le variazioni dell&#39;attività cerebrale evocata dalla sfida riflettono i cambiamenti nell&#39;attività neuronale, piuttosto che periferici effetti sistemici. Soprattutto nelle strutture profonde del cervello, una comprensione relativamente povero di accoppiamento neurovascolare (rapporto tra i cambiamenti di attività neuronali e le variazioni emodinamiche) rimane. Studi di tipo eseguita da Logothetis 10 per determinare accoppiamento neurovascolare nella corteccia non sono ancora stati eseguiti in altre parti del cervello. È quindi noto che un aumento del segnale BOLD in strutture importanti come il corpo striato o amigdala è telling chi siamo l&#39;attività neuronale. Il meglio potremmo dire in questo momento è che la regione del cervello reagisce alla sfida dato e che a seconda del trattamento e / o le condizioni, siamo in grado di monitorare i cambiamenti significativi della reattività del cervello. Questo può essere verificato in gran parte, cercando in entrambi i dati MRI e le risposte fisiologiche. Lo schema generale di attivazione cervello dovrebbe essere regione specifica e con limitato alle superfici, in questo caso, un elevato 5-HT innervazione, e non tanto una risposta generale vascolare. Inoltre, un diverso profilo temporale tra cambiamenti vascolari ed emodinamici è previsto. Considerando che le variazioni della pressione del sangue ritorneranno ai valori basali pochi minuti, l&#39;effetto del farmaco sulla attivazione BOLD è nel caso di visibile fluoxetina fino alla fine della acquisizione dell&#39;immagine e corrispondono alle note proprietà farmacocinetiche di questo farmaco. Infine, le risposte fisiologiche di tutti gli animali dovrebbero essere simili al fine di rendere inter-soggetto confronti. Nonetheless, è noto che un regolamento neurogena del flusso ematico locale da 5-HT esistono 4. Pertanto non si può escludere che variazioni locali di segnale BOLD possono attribuire ai cambiamenti vascolari dovute al rilascio di 5-HT nella vicinanza di navi. Sebbene questi effetti non sono associati a locali attivazione neuronale e possono pertanto essere considerate come falsi risultati positivi, è anche un indice del funzionamento complessivo specifico di 5-HT sistema (vedi anche 3). Passi critici di questa tecnica sono quindi di monitorare risposte fisiologiche ampiamente e assicurarsi che le condizioni fisiologiche dell&#39;animale sono stabili prima e durante l&#39;acquisizione dell&#39;immagine. Anche le condizioni di scanner deve essere il più stabile possibile ed esattamente lo stesso per ogni animale. La stabilità del segnale della sequenza deve essere verificata e confermata prima dell&#39;inizio dell&#39;esperimento. Inoltre, assicurarsi di avere sempre grandi abbastanza potenza statistica, anche con Grou soggetto piccolops. Per una bella recensione sulle considerazioni sperimentali di animali phMRI in generale, vedere Steward 20 e per un ulteriore esempio di un protocollo sperimentale per fMRI farmacologica nel ratto e nel topo, vedere la Ferrari 5. Eventuali modifiche della tecnica qui descritti sono numerosi. Si potrebbe: <ol><li> utilizza un farmaco diverso per 5-HT sfida, come un altro SSRI o recettore 5-HT (ant) agonisti 16,13,18,7 o anche una doppia sfida, al fine di rivelare i meccanismi alla base di azione dei farmaci 6,19; </li><li> usare una diversa configurazione sperimentale, come ad esempio un diverso regime di anestesia, ventilazione meccanica, sangue piscina agenti di contrasto, invece di BOLD 15, studi longitudinali (animale ha bisogno di essere mantenuto in vita, quindi non invasiva della pressione sanguigna / sangue di misura gas e / o ventilazione meccanica sono possibili), o anche combinazioni con altri invasive) i metodi, quali la registrazione dell&#39;attività neuronale utilizzando MR-compatibile electrodes 10 o PET / SPECT studi 4; </li><li> utilizzare diversi metodi di analisi dei dati di risonanza magnetica come metodo &#39;p-block&#39; di McKie 12 o analisi di connettività funzionale 15. </li></ol> Quali scelte si fanno nel setup sperimentale è fortemente dipendente dalle possibilità di e / o l&#39;esperienza all&#39;interno del vostro laboratorio e il tipo di domanda di ricerca che si desidera rispondere.

<table border="1"><tbody><tr><td> Nome del reagente / apparecchiatura </td><td> Azienda </td><td> Numero di catalogo </td><td> Comments </td></tr><tr><td> Isoflurano </td><td> ABBOTT <a href="http://www.abbott.co.uk/" target="_blank">Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, UK</a> </td><td> No B506 </td><td> Mescolare con aria medicale </td></tr><tr><td> Aria medicale </td><td> <a href="http://www.bochealthcare.co.uk/" target="_blank">BOC Healthcare</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Riscaldamento pad </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/" target="_blank">Harvard Apparatus</a> </td><td> 507223F <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/webapp/wcs/stores/servlet/haisku3_10001_11555_39108_-1_HAUK_ProductDetail_N_37610_37611_37613" target="_blank">Sistema completo Blanket omeotermi con sonda flessibile, Medium, 230 VAC, 50 Hz</a> </td><td></td></tr><tr><td> Silk l<html> igature </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/" target="_blank">http://www.harvardapparatus.com/</a> </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/webapp/wcs/stores/servlet/product_11051_10001_43051_-1_HAI_ProductDetail" target="_blank">2-0 di seta nera intrecciata non assorbibile</a> Num Cat 51-7631 </td><td></td></tr><tr><td> PE-50 Cannula </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/" target="_blank">http://www.scientificlabs.co.uk/~~V</a> </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/product/TUB3662" target="_blank">Portex tubi PE 0.58x0.96mm</a> </td><td> 0,58 ID 0,96 millimetri OD </td></tr><tr><td> Eparina sodica </td><td> <a href="http://www.leo-pharma.com/Home/Products/List-of-LEO-Pharma-products.aspx" target="_blank">Leo Laboratories Ltd, Bucks., UK</a> </td><td> Eparina di sodio 1000IU/ml </td><td> 15 U / ml </td></tr><tr><td> Tessuto adesivo Vetbond </td><td> <a href="http://solutions.3m.co.uk" target="_blank">3M</a> </td><td>ttp :/ / solutions.3m.co.uk/wps/portal/3M/en_GB/HealthCare/Home/ProdInfo/VetProducts / &quot;target =&quot; _blank &quot;&gt; M tessuto adesivo Vetbond </td><td></td></tr><tr><td> Sistema di controllo </td><td> <a href="http://www.i4sa.com/" target="_blank">SA Instruments</a> </td><td> <a href="http://www.i4sa.com" target="_blank">http://www.i4sa.com</a> <a href="http://69.20.42.253/web_app/main/defaultProduct.aspx?ID=16&amp;PT=3" target="_blank">Modello sistema di monitoraggio 1025L</a> </td><td> Monitor respirazione e la temperatura </td></tr><tr><td> Trasduttore di pressione </td><td> <a href="http://www.biopac.com/" target="_blank">BIOPAC Systems Corp</a> </td><td> <a href="http://www.biopac.com/blood-pressure-transducer" target="_blank">BLOOD TRASDUTTORE DI PRESSIONE - TSD104A</a> <a href="http://www.biopac.com/data-acquisition-analysis-system-mp150-system-windows" target="_blank">MP150 SISTEMA DI ACQUISIZIONE DATI - WIN - MP150WSW</a> </td><td> Monitor pressione arteriosa </td></tr><tr><td> RapidLab sangue analizzatore di gas </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/" target="_blank">Siemens Diagnostics</a> </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/ProductDisplay~q_catalogId~e_-111~a_catTree~e_100001,1023069,1016115~a_langId~e_-111~a_productId~e_172940~a_storeId~e_10001.htm" target="_blank">RAPIDLab 248/348 Sistemi</a> </td><td></td></tr><tr><td> Animale scanner 4.7T </td><td> Agilent Technologies (precedentemente Magnex) 4.7T frequenza di 199,845 MHz </td><td></td><td></td></tr><tr><td> MR letto stereotassico compatibile </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> Rat letto: elemento PA Multi AHS 50-72-1003/100 </td><td></td></tr><tr><td> Bobina </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> Volume TH / Rx RQD1 72/112 200 </td><td></td></tr><tr><td> Fluoxetina cloridrato </td><td> Sigma-Aldrich </td><td> F-132 </td><td> 5mg/kg in soluzione salina </td></tr></tbody></table>

the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system

Farmacologico MRI (phMRI) è un metodo nuovo e promettente per studiare gli effetti delle sostanze sulla funzione del cervello che potrà poi essere usati per svelare sottostanti meccanismi neurobiologici alla base dell&#39;azione dei farmaci e neurotrasmettitori disturbi, quali depressione e ADHD. Come la maggior parte dei metodi di imaging (PET, SPECT, CT) rappresenta un progresso nello studio delle patologie cerebrali e la relativa funzione di percorsi neurotrasmettitori in modo non invasivo nel rispetto della connettività complessiva neuronale. Inoltre fornisce anche lo strumento ideale per la traduzione alle indagini cliniche. MRI, mentre ancora dietro in strategie di imaging molecolare rispetto al PET e SPECT, ha il grande vantaggio di avere una elevata risoluzione spaziale e senza necessità per l&#39;iniezione di un mezzo di contrasto o molecole radio-marcate, evitando l&#39;esposizione a radiazioni ionizzanti ripetitiva . Risonanza magnetica funzionale (fMRI) è ampiamente utilizzato in ambiente di ricerca e clinica, dove è generally combinato con un compito psico-motoria. phMRI è un adattamento del fMRI che consente lo studio di un sistema neurotrasmettitore specifico, come la serotonina (5-HT), in condizioni fisiologiche o patologiche dopo l&#39;attivazione tramite somministrazione di un farmaco specifico impegnativo. L&#39;obiettivo del metodo qui descritto è di valutare cervello 5-HT funzione in free-respirazione animali. Sfidando il 5-HT sistema, mentre allo stesso tempo l&#39;acquisizione di immagini di risonanza magnetica funzionale nel corso del tempo, la risposta del cervello a questa sfida può essere visualizzato. Diversi studi su animali hanno già dimostrato che il farmaco-indotto un aumento dei livelli extracellulari di esempio 5-HT (distaccanti, selettivi del re-uptake bloccanti, ecc) evocano regionali specifici cambiamenti nel livello di ossigenazione del sangue segnali MRI dipendenti (BOLD) (segnale dovuto ad una variazione dei livelli emoglobina ossigenata / deossigenata si verificano durante l&#39;attivazione del cervello attraverso un aumento dell&#39;apporto ematico per fornire l&#39;ossigeno e glucose ai neuroni esigenti) fornendo un indice di funzione neurotrasmettitore. È stato inoltre dimostrato che questi effetti possono essere invertito trattamenti che diminuzione 5-HT disponibilità 16,13,18,7. In ratti adulti, i cambiamenti segnale BOLD acuta dopo somministrazione degli SSRI sono stati descritti in diversi 5-HT regioni del cervello collegate, vale a dire le aree corticali, ippocampo, ipotalamo ed il talamo 9,16,15. La stimolazione del sistema 5-HT e la sua risposta a questo problema può essere quindi usato come una misura della sua funzione sia negli animali e nell&#39;uomo 2,11.

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The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

L&#39;obiettivo di questa tecnica è quello di valutare serotonina (5-HT) in funzione di neurotrasmettitore l&#39;animale vivo e respiro libero con farmacologica risonanza magnetica (phMRI) e una sfida per via endovenosa con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), fluoxetina.

L&#39;uso di Farmacologiche-sfida fMRI in ricerca pre-clinica: Applicazione del sistema 5-HT

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The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The ...

Ultrahigh Resolution Mouse Optical Coherence Tomography to Aid Intraocular Injection in Retinal Gene Therapy Research

Tomografia ottica di coerenza di risoluzione ultraelevata Mouse per aiutare l'iniezione intraoculare nella ricerca retinica terapia genica

HR-SD-OCT is utilized to monitor the progression of photoreceptor degeneration in live mouse models, assess the delivery of therapeutic agents into the ...

A Pre-Clinical Porcine Model of Orthotopic Heart Transplantation

Un modello pre-clinico di trapianto di cuore ortotopico

Fifty-years following the first successful report, cardiac transplantation remains the gold-standard treatment for eligible patients with advanced heart ...

Pre-clinical Model of Cardiac Donation after Circulatory Death

Modello preclinico di donazione cardiaca dopo la morte circolatoria

Cardiac transplantation demand is on the rise; nevertheless, organ availability is limited due to a paucity of suitable donors. Organ donation after ...

Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice

Valutazione emodinamica invasiva per il sistema ventricolare destro e l'ipertensione arteriosa polmonare indotta dall'ipossia nei topi

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Un modello di ratto preclinico per lo studio delle lesioni ischemia-reperfusione in microchirurgia ricostruttiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...