Name: the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system
Uploaded: 2012-04-25T13:00:00
Duration: 11 min 27 s
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Este trabalho é financiado pela Organização Holandesa para Pesquisa Científica (NWO) (Veni não. 916.86.125), atribuído a L. Reneman. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, a decisão de publicar, ou a preparação do manuscrito. Não há conflitos de interesse.

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Não temos nada a divulgar.

5-HT phMRI é uma ferramenta promissora para avaliar a função neurotransmissora em animais in vivo. Ele visualiza a resposta do cérebro a um desafio de 5-HT com ressonância magnética funcional. A RM tem a grande vantagem de ter uma alta resolução espacial e não precisar de injeção de contraste agente ou moléculas de rádio-marcados, evitando assim a exposição repetitiva a radiações ionizantes. Esta técnica é aplicável tanto em indivíduos humanos e animais e, portanto, muito adequado para investigação de translação de sistemas de neurotransmissores e distúrbios psiquiátricos. A sua aplicação é, naturalmente, não se limitando a via da 5-HT e já foi utilizado extensivamente para avaliar os efeitos dos fármacos dopaminérgicos em ambos os animais e seres humanos 5,15 22. No entanto, phMRI em pequenos animais continua sendo um desafio, como já apontado em artigos de revisão por Martin e 11 Sibson e Steward 20. Um desses desafios é a manutenção of estáveis ​​parâmetros fisiológicos durante a aquisição de imagem. A maioria dos anestésicos podem alterar a função cardiovascular, e dado que phMRI é criticamente dependente de parâmetros cardiovasculares / hemodinâmica é essencial para assegurar que quaisquer alterações hemodinâmicas são exclusivamente atribuível ao desafio determinada droga. Por conseguinte, é extremamente importante que pCO 2 níveis permanecer constante durante a aquisição de linha de base. A ventilação mecânica pode ajudar a assegurar a estabilidade fisiológica, e é frequentemente utilizado neste tipo de experiências. Nós, entretanto, escolheu usar a respiração livre de animais para deixar em aberto a possibilidade de realizar estudos longitudinais no futuro. Em vez disso, extensivamente monitorizado (e alterado) taxa de respiração e os valores de gás do sangue para assegurar a estabilidade dentro das gamas fisiológicas normais antes do início da leitura funcional e, desta forma a preservar a reactividade vascular estável e, assim, T2 * / sinal T2. Literatura sobre os efeitos dos anestésicos gerais sobre a hemodinâmica cerebral e metabolism é abundante 20 e além do escopo desse manuscrito. Nós escolhemos a utilizar a anestesia de gás com ± 2% de isoflurano neste protocolo específico, porque com anestésicos de inalação, a profundidade da anestesia pode ser rápida e facilmente controlada. Isso é importante em nossa configuração para garantir normais alcance estável pCO 2 níveis antes do início da aquisição da imagem. Isoflurano é o mais vulgarmente utilizado inalante anestésico hoje e permite a indução rápida e de recuperação, o que é importante para estudos longitudinais. Também produz depressão cardiovascular e respiratória mínima e induz ao relaxamento dos músculos esqueléticos bom. Em segundo lugar, a administração intravenosa da droga desafiador é mais complicado em pequenos animais do que em seres humanos. A cirurgia que é necessário para a canulação da artéria femoral e da veia exige pessoal bem treinado e experiente. Devido a estes procedimentos invasivos é, no momento principalmente utilizados em procedimentos de terminais. No entanto, não-invasivo de monitorização da homeostase do sangue e injecção na veia da cauda poderiam ser usados ​​para estudos longitudinais 23. Além disso, há algumas limitações mais geral para a técnica, que não são específicos para animais phMRI. Além disso, como apontado por Martin e Sibson 11, a confundir potencial de todos os estudos de fMRI é que supõe-se que as mudanças na atividade cerebral evocados pelo desafio refletir as mudanças na atividade neuronal, em vez de periféricos de efeitos sistêmicos. Especialmente nas estruturas mais profundas do cérebro, um entendimento relativamente pobre de acoplamento neurovascular (relação entre as mudanças de atividade neuronal e alterações hemodinâmicas) permanece. Estudos do tipo realizado por Logothetis 10 para determinar acoplamento neurovascular no córtex ainda não foram realizados em outras partes do cérebro. Por isso, é desconhecido o que um aumento no sinal BOLD em estruturas importantes como o striatum ou amígdala é telling-nos sobre a atividade neuronal. O melhor que pode dizer, neste momento, é que a região do cérebro reage ao desafio dado e que, dependendo do tratamento e / ou condições, pode-se controlar as alterações significativas da reactividade do cérebro. Este pode ser largamente verificada por olhando para ambos os dados de ressonância magnética e as respostas fisiológicas. O padrão geral de activação cérebro deve ser região específica e restrita às áreas com, neste caso, uma inervação 5-HT elevada, e não tanto uma resposta geral vascular. Além disso, um perfil diferente temporal entre as alterações vasculares e hemodinâmicas é esperado. Considerando que as alterações da pressão arterial retornar para os seus valores de linha de base dentro de alguns minutos, o efeito da droga sobre a activação BOLD é no caso da fluoxetina visível até que o fim da aquisição da imagem e correspondem às propriedades farmacocinéticas conheça desta droga. Finalmente, as respostas fisiológicas de todos os animais devem ser semelhantes a fim de fazer inter-sujeito comparações. Nonetheless, sabe-se que uma regulação neurogénica do fluxo sanguíneo local por 5-HT existir 4. Portanto, não pode ser excluído que as alterações locais de sinal BOLD pode atribuir a alterações vasculares, devido à libertação de 5-HT na proximidade dos navios. Embora estes efeitos não estão associadas à activação neuronal local e pode assim ser considerado como falsos resultados positivos, é também um índice da função global específica do sistema de 5-HT (ver também 3). Passos críticos desta técnica são, por conseguinte, para monitorizar respostas fisiológicas extensivamente e para assegurar que as condições fisiológicas do animal são estáveis ​​antes e durante a aquisição de imagem. Também condições scanner deve ser tão estável quanto possível e exactamente o mesmo para cada animal. Estabilidade do sinal da sua seqüência deve ser verificada e confirmada antes do início da sua experiência. Além disso, certifique-se de ter sempre energia suficiente grande estatística, mesmo com pequeno grou temaps. Para uma revisão agradável sobre as considerações experimentais de animais phMRI em geral, consulte Steward 20 e para um exemplo adicional de um protocolo experimental para fMRI farmacológico em ratos e camundongos, ver Ferrari 5. Eventuais modificações da técnica aqui descritos são numerosos. Um pode: <ol><li> usando um medicamento diferente para 5-HT desafio, como um outro SSRIs ou receptor 5-HT (formiga) agonistas 16,13,18,7 ou mesmo um duplo desafio, a fim de revelar os mecanismos subjacentes de ação da droga 6,19; </li><li> usar uma configuração diferente experimental, tal como um regime diferente anestesia, ventilação mecânica, os agentes de sangue piscina de contraste em vez de negrito 15, estudos longitudinais (animal precisa ser mantido vivo, por isso não invasivo de sangue de medição de pressão de gás / sangue e / ou ventilação mecânica são possíveis), ou mesmo combinações com outros (invasiva) métodos tais como registro da atividade neuronal usando MR-compatível elementosctrodes 10 ou PET / SPECT estudos 4; </li><li> utilizar diferentes métodos de análise de dados de ressonância magnética como método o &quot;p-bloco &#39;de McKie 12 ou análise conectividade funcional 15. </li></ol> Que escolhas que você faz na configuração experimental é altamente dependente das possibilidades e / ou a experiência dentro de seu laboratório e do tipo de questão de pesquisa que você gostaria de responder.

<table border="1"><tbody><tr><td> Nome do reagente / equipamentos </td><td> Companhia </td><td> Número de catálogo </td><td> Comentários </td></tr><tr><td> Isoflurano </td><td> ABBOTT <a href="http://www.abbott.co.uk/" target="_blank">Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Reino Unido</a> </td><td> Não B506 </td><td> Misture com médicos ar </td></tr><tr><td> Médico do ar </td><td> <a href="http://www.bochealthcare.co.uk/" target="_blank">BOC Healthcare</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Almofada de aquecimento </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/" target="_blank">Harvard Apparatus</a> </td><td> 507223F <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/webapp/wcs/stores/servlet/haisku3_10001_11555_39108_-1_HAUK_ProductDetail_N_37610_37611_37613" target="_blank">Sistema completo Blanket homeotérmicos com sonda flexível, Médio, 230 VAC, 50 Hz</a> </td><td></td></tr><tr><td> Silk l<html> igature </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/" target="_blank">http://www.harvardapparatus.com/</a> </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/webapp/wcs/stores/servlet/product_11051_10001_43051_-1_HAI_ProductDetail" target="_blank">2-0 seda trançada preta não absorvível</a> Cat Num 51-7631 </td><td></td></tr><tr><td> PE-50 Cânula </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/" target="_blank">http://www.scientificlabs.co.uk/~~V</a> </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/product/TUB3662" target="_blank">Tubulação Portex PE 0.58x0.96mm</a> </td><td> ID 0,58 0,96 milímetros OD </td></tr><tr><td> Heparina sódica </td><td> <a href="http://www.leo-pharma.com/Home/Products/List-of-LEO-Pharma-products.aspx" target="_blank">Leo Laboratories Ltd, Bucks., UK</a> </td><td> 1000IU/ml heparina sódica </td><td> 15 U / ml </td></tr><tr><td> Adesivo de tecido Vetbond </td><td> <a href="http://solutions.3m.co.uk" target="_blank">3M</a> </td><td>ttp :/ / solutions.3m.co.uk/wps/portal/3M/en_GB/HealthCare/Home/ProdInfo/VetProducts / &quot;target =&quot; _blank &quot;&gt; M adesivo tecidual Vetbond </td><td></td></tr><tr><td> Sistema de monitoramento </td><td> <a href="http://www.i4sa.com/" target="_blank">SA Instruments</a> </td><td> <a href="http://www.i4sa.com" target="_blank">http://www.i4sa.com</a> <a href="http://69.20.42.253/web_app/main/defaultProduct.aspx?ID=16&amp;PT=3" target="_blank">Modelo de sistema de monitoramento de 1025L</a> </td><td> Monitores respiração e da temperatura </td></tr><tr><td> Transdutor de pressão </td><td> <a href="http://www.biopac.com/" target="_blank">Biopac Systems Corp</a> </td><td> <a href="http://www.biopac.com/blood-pressure-transducer" target="_blank">TRANSDUTOR DA PRESSÃO ARTERIAL - TSD104A</a> <a href="http://www.biopac.com/data-acquisition-analysis-system-mp150-system-windows" target="_blank">MP150 SISTEMA DE AQUISIÇÃO DE DADOS - WIN - MP150WSW</a> </td><td> Monitores de pressão arterial </td></tr><tr><td> Rapidlab analisador de gases no sangue </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/" target="_blank">Siemens Diagnostics</a> </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/ProductDisplay~q_catalogId~e_-111~a_catTree~e_100001,1023069,1016115~a_langId~e_-111~a_productId~e_172940~a_storeId~e_10001.htm" target="_blank">Rapidlab 248/348 Sistemas</a> </td><td></td></tr><tr><td> Scanner para animais 4.7T </td><td> Agilent Technologies (anteriormente Magnex) 4.7T freqüência 199,845 MHz </td><td></td><td></td></tr><tr><td> MR cama estereotáxica compatível </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> Cama Rat: PA elemento multi AHS 50-72-1003/100 </td><td></td></tr><tr><td> Bobina </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> TH Volume / Rx RQD1 72/112 200 </td><td></td></tr><tr><td> Cloridrato de Fluoxetina </td><td> Sigma-Aldrich </td><td> F-132 </td><td> 5mg/kg em solução salina </td></tr></tbody></table>

the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system

Farmacológica MRI (phMRI) é um método novo e promissor para estudar os efeitos das substâncias sobre a função cerebral que podem vir a ser utilizados para desvendar mecanismos neurobiológicos subjacentes por trás da ação de drogas e neurotransmissores relacionados com distúrbios, como depressão e TDAH. Como a maioria dos métodos de imagem (PET, SPECT, CT) representa um avanço na investigação de doenças do cérebro e da função das vias de neurotransmissores relacionados de uma forma não-invasiva com relação à conectividade global neuronal. Além disso, também fornece a ferramenta ideal para a tradução para investigações clínicas. Ressonância magnética, e ainda trás em estratégias de imagem molecular em relação ao PET e SPECT, tem a grande vantagem de ter uma alta resolução espacial e sem necessidade de injeção de um contraste agente ou moléculas de rádio-marcados, evitando assim a exposição repetitiva a radiações ionizantes . Ressonância magnética funcional (fMRI) é amplamente utilizado em contexto de investigação e clínica, onde é generally combinada com uma tarefa psico-motor. phMRI é uma adaptação do fMRI permitindo a investigação de um sistema neurotransmissor específico, tal como a serotonina (5-HT), sob condições fisiológicas ou patológico a seguir a activação através da administração de uma droga específica desafio. O objectivo do método aqui descrito é o de avaliar a função cerebral 5-HT na respiração livre de animais. Ao desafiar o sistema de 5-HT, enquanto, simultaneamente, a aquisição de imagens de RM funcionais ao longo do tempo, a resposta do cérebro para este desafio pode ser visualizada. Vários estudos em animais já demonstraram que induzidas por drogas aumento dos níveis extracelulares de por exemplo 5-HT (agentes de libertação, seletivos da recaptação de bloqueadores, etc) evocam específicas da região de alterações no nível de oxigenação do sangue dependentes (BOLD) sinais de ressonância magnética (sinal devido a uma alteração dos níveis de hemoglobina oxigenada / desoxigenada que ocorrem durante a activação do cérebro através de um aumento do fornecimento de sangue para fornecer o oxigénio e glucose para os neurónios exigentes) que fornece um índice da função neurotransmissora. Também tem sido mostrado que estes efeitos podem ser invertida por meio de tratamentos que diminuem a disponibilidade de 5-HT 16,13,18,7. Em ratos adultos, as alterações de sinal CORAJOSO após a administração aguda SSRI têm sido descritas em vários 5-HT regiões do cérebro relacionados, ou seja, as áreas corticais, hipocampo, no hipotálamo e tálamo 9,16,15. A estimulação do sistema de 5-HT e da sua resposta a este desafio pode ser assim utilizado como uma medida da sua função tanto em animais e seres humanos 2,11.

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The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

O objetivo desta técnica é avaliar a função da serotonina neurotransmissora (5-HT) no animal vivo e respirando sem a ressonância magnética farmacológica (phMRI) e um desafio intravenoso com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), a fluoxetina.

O Uso de desafio-Farmacológicas fMRI em pesquisa pré-clínica: aplicação ao sistema 5-HT

Pharmacological MRI (phMRI) is a new and promising method to study the effects of substances on brain function that can ultimately be used to unravel ...

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Cardiac transplantation demand is on the rise; nevertheless, organ availability is limited due to a paucity of suitable donors. Organ donation after ...

Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice

Avaliação Hemodinâmica Invasiva para o Sistema Ventricular Direito e hipertensão arterial pulmonar induzida por hipóxia em camundongos

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Um modelo pré-clínico do rato para o estudo da lesão da Isquemia-reperfusion na microcirurgia reconstrutiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...